82_PREL_BIOFARM_1_

Views:
 
Category: Entertainment
     
 

Presentation Description

jhjh

Comments

Presentation Transcript

slide 1:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie şi farmacocinetică Prelegerea nr. 1 1. Dezvoltarea unui medicament. 2. Preformularea şi formularea medicamentelor. 3. Etapele conceptuale. 4. Generaţiile de medicamente. Clasificare. 5. Biofarmacie. 6. Definiţii. 7. Factorii farmaceutici. 8. Clasificare. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 2:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Cercetarea unui medicament este un lucru la fel cum ai căuta un ac într-un stog de fân Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 3:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Etapele vieţii unui medicament – de la cercetare la efectul terapeutic: I-II- Cercetare şi dezvoltare III- Faza pilot IV- Producţia industrială- Condiţionare V – Comercializare VI- Administrarea la bolnav VII – efectul terapeutic CERCETAREA ŞI FABRICAREA SUBSTANŢELOR ACTIVE DEZVOLTAREA UNUI MEDICAMENT DEZVOLTAREA CLINICĂ -faza I -faza II -faza III -faza IV DEZVOLTAREA PRECLINICĂ PREFORMULARE FORMULARE AVIZ DE FABRICARE PROTOTIP FAZA PILOT PRODUCŢIA INDUSTRIALĂ CONDIŢIONARE AUTORIZAŢIE DE PUNERE ÎN VÂNZARE COMERCIALIZARE Pacient PRESCRIPŢIE MEDICALĂ ELIBERARE MEDICAMENT ADMINISTRARE EFECT TERAPEUTIC I II III IV V VI VII Medicament Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 4:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Receptor Ligand Complex Schema interacţiunii moleculei de substanţă medicamentoasă ligand cu receptorul proteina alt biopolimer Molecula SM Receptor Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 5:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 6:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Descoperirea de noi medicamente Parameter Fragment Library Fragment Library Extension Set Masa moleculară 150 … 300 150 … 350 ClogP -2 … 3 -2 … 3.5 Acceptori de hidrogen 0 … 3 0 … 4 Donori de hidrogen 0 … 3 0 … 4 Legături de rotație 0 … 3 0 … 4 Aria suprafeței polare Å2 0 … 60 0 … 90 Biblioteca de date referitor la fragmentele moleculare posibile să interacționeze cu farmacoreceptorii Enamine Library a fost proiectată prin aplicarea "Regulii de trei “ filtre elaborată de Astex Therapeutics și filtre structural-moleculare. Colecția de screening enamină conține 1.500.000 de compuși. Criteriile utilizate în selectarea ADME absorbție distribuție metabolizare eliminare sunt cuprinse în tabel. Au fost identificați 19 765 compuși care îndeplinesc cerințele de filtrare. Acest set de compuși a fost supus procesului de sortare rezultând 1190 de compuși incluși în ”biblioteca de aur” restul 18 575 compusi au fost depozitați în bibliotecă. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 7:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Descoperirea de noi medicamente Industria farmaceutică și-a exprimat interesul în conceptul de elaborare a noilor medicamente cu ajutorul cercetărilor efectuate în spațiul cosmic. Acest sistem permite experiențe biologice care implică animale mici de laborator de la lansarea în spațiu și până la recuperarea lor folosind datele biologice obținute într-un mediu de microgravitație. Descoperirea de noi compuși prin observarea schimbări în gene proteine și metabolism precum și prin elaborarea unei baze de date prezintă interes pentru cercetătorii de medicamente. Influența microgravitatiei pe animale vii ar putea include efecte asupra reacții biologice care implică sistemul : osos muscular cardiovascular imunitar nervos central cât și efectele accelerate de imbătrânire. Mitsubishi Heavy Industries Ltd. Technical Review Vol. 45 No. 4 Dec. 2008 HIROAKI MATSUMOTO TOSHIMASA OCHIAI HIROCHIKA MURASE ATSUKO HOMMA Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 8:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Descoperirea de noi medicamente într-un mediu de microgravitație transportul intracelular al insulinei pare să scadă rapid în insulele Langerhans din pancreas informația ar putea fi utilă pentru clarificarea mecanismului de dezvoltare a diabetului zaharat. Amiotrofia care apare la astronauți în microgravitație duce la schimbări musculare rapide semnificative iar starea clinică se dezvoltă repede. Prin urmare studiile efectuate în spațiu ar putea fi o utilă abordare pentru clarificarea mecanismul de atenuare a funcției mușchilor sarcopenia. Spațiu pentru șoareci Capsula Prototip model Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 9:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Proprietăţile favorabile pentru un medicament: Afinitate şi selectivitate înaltă pentru receptor Accesibil pentru a fi sintetizat Lipsa grupărilor reactive chimic stabilitatea Biodisponibilitate orală: Lipinski Pfizer „Rule of Five“: MM 500 D log P 5 H donors 5 H acceptors 10 Farmacocinetică favorabilă Metabolism neânsemnat efectul primului pasaj hepatic Eliminare pe cale renală principală Lipsa efectelor secundare şi a toxicităţii. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 10:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug LigandScout G. Wolber T. Langer J. Chem. Inf. Model. 45 160-169 2005 Receptor – enzima respectivă Ligand – medicamentul respectiv Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 11:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug LigandScout inteligent G. Wolber and T. Langer J. Chem. Inf. Model. 45 160-169 2005 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 12:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug G. Wolber and T. Langer J. Chem. Inf. Model. 45 160-169 2005 LigandScout inteligent Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 13:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Virusul pandemic A/H1N1 • Virusul pandemic A/H1N1 virus modificat genetic • 1. Derivă antigenă modificări punctate a proteinei virusale de bază – Hemaglutinina H contribuie la npătrunderea virusului în celula umană şi Neuraminidazei N – responsabilă de ieşirea virusului nou din celua gazdă. • 2. Deplasare antigenă – se molipsesc şi animalele păsările • Pandemiile: H2N2 – gripa asiată 1957-1958 H3N2 – gripa honcong 1968-1969 H1N1 – 2009 1918-1920 Virusul gripal A Virusul gripal A/H1N1 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 14:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug ZANAMIVIR Inhibitor selectiv de neuraminidază enzimă de suprafaţă a virusului gripei. Neuraminidaza contribuie la eliberarea din celule infectate a particulelor virale nou formate şi facilitează accesul virusului către suprafaţa celulelor epiteliale neafectate Neuraminidasa este o enzimă glicozid-hidrolază EC 3.2.1.18 6R-5-Acetamido-26-anhydro-345-trideoxy-4- diaminomethyleneamino-6-1R2R-123- trihydroxypropyl-L-threo-hex-2-enonic acid 2D 3D Producător: GlaxoSmithKline trade name Relenza Pulbere inhalatoare micronizată 5 mg. Înregistrat în RM Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 15:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug 1nnc 2qwk LigandScout Superposition: Zanamivir vs. GS 4071 The x-ray structure of a complex of 5-n-acetyl-5- amino-3-1- ethylpropoxy-1-cyclohexene-1- carboxylic acid gs4071 and tern n9 influenza virus neuraminidase Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 16:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Baza de date WOMBAT versiunea 2007.2 conţine structurile chimice şi activitatea biologică experimentală a mai bine de 1820 de ţinte biologice targets: receptori farmacologici enzime canale ale ionilor transportori şi proteine pentru 203 924 înregistrate sau 178 210 structuri unice. http://chemgps.bmc.uu.se/28. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 17:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Preformularea şi formularea medicamentului cere cunoaşterea unui şir de proprietăţi fizico- chimice farmaceutice şi toxicologice STEAD J.A. 1990 LE HIR A. 1995 • Designul procesului de preformulare rezultă din cunoașterea amănunțită a tuturor proprietăților fizico-chimice fundamentale ale substanțelor medicamentoase și ale celor auxiliare. • Formularea este definită ca :” arta de selecționare calitativă și cantitativă a substanțelor medicamentoase și excipienților în funcție de forma farmaceutică selectată conform căii de administrare de operațiile tehnologice la care conduce” I.Proprietăţi fizico-chimice: • Caractere organoleptice aspect gust şi miros acceptate şi tolerate de către bolnav • Proprietăţi fizice: constanta de ionizare coeficientul de partaj lipid/apă solubilitate dimensiunea particulelor starea cristalină sau amorfă forme polimorfe. • Proprietăţi chimice: stabilitate interacţiuni sub influenţa factorilor temperatură umiditate oxigen lumină microorganisme factori diverşi. II.Soarta în organism: • Toxicitate: acută cronică teratogeneză mutageneză cancerogeneză biocompatibilitate imunocompatibilitate • Farmacocinetică: absorbţie distribuţie biotransformare eliminare. • Activitatea terapeutică: locul de acţiune mecanismul de acţiune efecte secundare. • Biodisponibilitate – profil optimal Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 18:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Preformularea și Formularea medicamentelor • Designul procesului de preformulare rezultă din cunoașterea amănunțită a tuturor proprietăților fizico-chimice fundamentale ale substanțelor medicamentoase și ale celor auxiliare. • Formularea este definită ca :” arta de selecționare calitativă și cantitativă a substanțelor medicamentoase și excipienților în funcție de forma farmaceutică selectată conform căii de administrare de operațiile tehnologice la care conduce” • Proprietăţile fizico-chimice şi acţiunea terapeutică a substanţelor medicamentose sunt factorii care decid tipul de formulare şi căile de administrare posibile. • Cele mai importante proprietăţi de care se ţine seama în designul formulării sunt reprezentate de : • doza de substanţă medicamentoasă • solubilitatea în apă • mărimea particulei. • Concentraţia şi tipul de substanţă influenţează la rândul lor selectarea formei farmaceutice natura şi cantitatea de solvenţi vehicule excipienţi substanţe auxiliare. • De exemplu : o substanţă care este rapid hidrolizată în produşi inactivi sau toxici nu poate fi formulată ca soluţie apoasă iar o substanţa care este inactivată în stomac nu poate fi formulată ca preparat oral decât dacă acesta este acoperit cu un înveliş enterosolubil gastrorezistent. Important pentru Biofarmacie sunt următorii parametri: • FDA engl. Food and Drug Administration din SUA defineşte termenii: • solubilitate scăzută engl. Low solubility ca 5 mg/mL în apă • viteză de dizolvare înceată sau mică engl. Slow dissolution rate care să fie 50 în 30 minute. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 19:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug ETAPELE CONCEPTUALE DE PEFORMULARE ŞI FORMULARE A MEDICAMENTELOR • până în 1950 Empirism şi artă • 1950-1960 Impactul chimiei fizice asupra tehnologiei medicamentelor • 1960-1970 Evaluarea biofarmaceutică şi farmacocinetică a medicamentelor • 1970-1990 Sisteme cu eliberare controlată şi strategii pentru transportul la ţintă • după 1990 Formulare pentru un tratament la nivel molecular Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 20:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Insulin Capsules Insulina polipeptidă conţine 65 aminoacizi. Se evită încălzirea şi alcoolul. mg/capsulă Denumirea componentelor engl. 140.00 IU Insulin 26 IU 1 mg Principiu activ 0.047 Dimyristyl Phosphatidyl Choline Fosfolipide 3.39 Aprotinin 7500 KIU mg KIU – kalicrein unităţi de inactivare Contrical Gordox.. Inhibitor al enzimelor proteolitice 3.76 Hydroxypropyl Cellulose-LF Stabilizator 3.76 Polyoxy-40 Stearate Myrj-52® Surfactant 139.80 Polyethylene Glycol 400 Solvent 15.57 Propylene Glycol Solvent 8.75 Water-Citrate Buffer for pH adjustment pH 25 31.20 Cholesterol 17.56 Tween 80 Polisorbat Surfactant 63.10 Egg Yolk Lecithin 27.90 Glyceryl Amino Oleate Emulsia este condiționată în capsule operculate Nr.0. Capsulele se acoperă cu sol. 10 HPMC 35-45 de la masa capsulei. 19.60 d-alpha Tocopherol 249.10 Oleic Acid Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 21:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Ibuprofen Sustained-Release Capsules Cantităţile componentelor mg/capsulă ordinea Denumirea componentelor 800.00 1 Ibuprofen Principiu activ 8.00 2 Aerosil R972 siliciu dioxid colloidal Ajustarea cedării 8.00 3 Beeswax ceară de albini Excipient hidrofob Antiinflamator / antireumatic nesteroidian Ibuprof 400 retard von CT Ibuprof 800 retard von CT Arzneimittel Chemische Tempelhof Germania Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 22:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Ibuprofen Excipient T 50 w/w w/w hours None 100 __ 2.9 Arachis oil 90 10 4.1 Beeswax 90 10 24.0 Colloidal silicon dioxide Aerosil 200 99 1 4.7 97 3 6.6 95 5 10.0 Colloidal silicon dioxide Aerosil R972 99 1 5.9 95 5 20.5 Croscarmellose sodium AcDiSol® - superdezagregant 99 1 0.4 97.5 2.5 0.13 78 min Glycerides 95 5 3.0 Gelucire 50/13 90 10 7.4 Gelucire 50/13 90" 10 2.9 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 23:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Liquid paraffin 90 10 4.8 Cornstarch 99 1 3.5 95 5 1.6 90 10 0.16 Copolymer Pluronic F68 95 5 3.0 PEG 400 90 10 3.5 PEG 4000 90 10 3.3 PEG 6000 90 10 4.2 Polyvinylpyrrolidone Crospovidone 90 10 4.0 Sodium starch glycolate Explotab® 99 1 1.8 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 24:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug GENERAŢIILE DE MEDICAMENTE 1. SOLUŢII UNGUENTE CAPSULE COMPRIMATE SUPOZITOARE şi a. cu cedare obişnuită. 2. MEDICAMENTE CU ELIBERARE MODIFICATĂ RAPIDĂ PRELUNGITĂ SAU SUSŢINUTĂ 3. SISTEME FARMACEUTICE CU ELIBERARE CONTROLATĂ 4. SISTEME DE TRANSPORT LA ŢINTĂ VECTORIZATE Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 25:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug OBIECTIVELE MAJORE ALE TEHNOLOGIEI MEDICAMENTELOR • SĂ ASIGURE TRANSPORTUL SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE NEMODIFICATE LA LOCUL ACŢIUNII SALE FARMACOLOGICE • SĂ ASIGURE UN PROFIL OPTIM AL ELIBERĂRII SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE PENTRU ACŢIUNEA SA Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 26:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug DEFINIŢII • Farmacologia – studiază mecanismele de acţiune ale diferitor substanţe medicamentoase sub toate aspectele • Farmacocinetica – studiază procesele cinetice ale absorbţiei distribuţiei metabolizării biotransformării şi eliminării substanţei medicamentoase metaboliţilor în funcţie de doză şi timp • Farmacodinamia – studiază natura şi efectele acţiunilor farmacologice. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 27:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug DEFINIŢII • Biofarmacie • „Studiul factorilor care influenţează biodisponibilitatea medicamentului la om sau animale şi utilizarea acestei informaţii pentru optimizarea acţiunii farmacologice sau efectului terapeutic în aplicaţii clinice.” J Pk Bioph 1:3 1973. • Studiul relaţiilor între proprietăţile fizico- chimice ale substanţelor medicamentoase a formelor lor farmaceutice şi efectele observate după administrarea lor. “Interacţiunea între medicament ca sistem fizico-chimic şi organism ca sistem biologic” Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 28:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug FACTORII CARE AU CONTRIBUIT LA APARIŢIA BIOFARMACIEI • PROGRESUL TEHNICO-ŞTIINŢIFIC • NORMAREA INSUFICIENTĂ A CALITĂŢII MEDICAMENTELOR DE CĂTRE DTN • STAGNAREA TEORETICĂ ÎN FARMACEUTICĂ neechivalenţa terapeutică • ASPECTUL MERCEOLOGIC DE EVALUARE A CALITĂŢII MEDICAMENTELOR Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 29:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug FACTORII FARMACEUTICI • STAREA FIZICĂ A SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE CRISTALINĂ AMORFĂ MĂRIMEA PARTICULELOR HIDRATATĂ ETC. • STAREA CHIMICĂ A SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE ACID SARE ESTER… • ORIGINEA ŞI CANTITATEA SUBSTANŢELOR AUXILIARE • TIPUL FORMEI FARMACEUTICE ŞI MODUL DE ADMINISTRARE • PROCEDEELE TEHNOLOGICE APLICATE Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 30:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Satrea fizică a SM Condiţia principală pentru absorbţia SM este prezenţa lor în stare dizolvată în fluidul de la locul de absorbţie • Coeficientul de solubilitate şi viteza de dizolvare a SM din forma farmaceutică influenţează în principal absorbţia şi respectiv biodisponibilitatea • La administrarea extravasculară orală rectală transdermală transmucozală intramusculară etc pentru acţiune sistemică procesul de dizolvare poate fi factorul de limitare a absorbţiei. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 31:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug • Substanţele uşor solubile în apă fiind adminstrate sub formă de soluţii sau dizolvate după eliberarea din forma farmaceutică suspensie pulbere comprimate capsule etc biodisponibilitatea este influenţată în special de viteza gradul de absorbţie prin mucoasa biologică şi gradul de biotransformare hepatică şi gastro-intestinală. • La substanţele greu solubile în apă biodisponibilitatea este influenţată în special de viteza de dizolvare. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 32:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug • SM greu solubile administrate pe cale orală a căror solubilitate în apă revine la mai puţin de 05 sau a căror doza nu se dizolvă în maximum 100 ml suc gastric artificial pot crea probeleme de biodisponibilitate. Factorii care influenţează viteza de dizolvare sunt relevaţi de ecuaţia Noyes – Whitney dC/dt Kd x S Cs – Ct în care: Kd – constanta vitezei de dizolvare D/hV D – coeficientul de difuziune h – grosimea stratului de difuziune din jurul particulelor Cs – concentraţia la saturare a SM în stratul de difuziune solubilitatea Ct – concentraţia SM la un anumit timp t în tot volumul de fluid Vsuc gastric sau intestinal Cs – Ct – gradientul de concentraţie. S – suprafaţa totală a particulelor. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 33:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug • In vivo concentraţia Ct în lichidele biologice plasmă este inferioară Cs în stratul de lichid biologic care înconjoară substanţa nedizolvată şi expresia Cs – Ct devine Cs deoarece Ct este neglijabil în raport cu Cs. Ecuaţia Noyes- Whitney devine: dC/dt Kd x S x Cs din această relaţie viteza de dizolvare in vivo va depinde de: • Suprafaţa de schimb S între substanţa nedizolvată mărimea particulelor • Solubilitatea Cs SM Determinarea vitezei de dizolvare este unul din parametrii importanţi în cadrul controlului de calitate a unui medicament Testul de dizolvare este oficializat în toate farmacopeile. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 34:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug SOLUBILITATE volumul de solvent apăml necesar pentru a dizova 1 g de SM conform F.R. ed. X. p. 984 • Gradul solubilităţii • Foarte uşor solubil • Uşor solubil • Solubil • Puţin solubil • Foarte puţin solubil • Greu solubil • Foarte greu solubil • Practic insolubil • cel mult 1 ml • de la 1 ml până la 10 ml • ..10 ml pânăla 30 ml • ..30 ml până la 100 ml • ..100 ml pânăla 500 ml • ..500 ml până la 1 000 ml • ..1 000 ml pla 10 000 ml • mai mult de 10 000 ml Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 35:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Influenţa mărimii particulelor • Creşterea suprafeţei efective a particulelor solide de SM micşorarea dimensiunilor va mări viteza de dizolvare şi deci absorbţia. • Micronizarea în mori coloidale 15-20 μm. • Nanotehnologii 100-200 nm • Prin micşorarea mărimii particulelor biodisponibilitatea creşte la: • Grizeofulvină sufadiazină fenotiazină spironolactonă digoxină indometacin acid acetilsalicilic danazol etc. Digoxina – mărimea medie a particulelor de 10 μm determină o biodisponibilitate de 79 faţă de 39 cu o mărime medie de 100 μm. Atenţionare Pot apărea şi efecte toxice deoarece digoxina are un indice terapeutic îngust

slide 36:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Influenţa mărimii particulelor Biodisponibilitatea 1. Suspensie apoasă cu mărimea medie a microparticulelor de 10 μm - 51 2. Suspensie apoasă cu mărimea medie a nanoparticulelor de 200 nm - 823 DANAZOL – derivat de etisteron endometrioză şi sterilitate asociată. Insolubil în apă – 10 μg/ml M.m. 337.5 g/mol pKa 131 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 37:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 38:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Forme polimorfe stare amorfă solvaţi • Polimorfism – existenţa unei substanţe în mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit în reţeaua cristalină având energii interfaciale diferite. Fiecare formă cristalină este un polimorf. • Polimorfii se obţin prin modificarea condiţiilor de preparae solvent temperatură viteză de răcire. • Polimorfii aceleaşi substanţe prezintă o structură chimică identică dar proprietăţi fizice diferite: • solubilitate • viteză de dizovare • stabilitate în stare solidă etc. Dintre polimorfii aceleaşi substanţe unul este stabil şi unul sau mai mulţi metastabili. De regulă polimorfii metastabili au o biodisponibilitate crescută faţă de cei stabili. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 39:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Forme polimorfe stare amorfă solvaţi • Dintre SM cu mai multe forme polimorfe prezintă interes biofarmaceutic : Palmitatul de cloramfenicol ester Steroizii acetatul de cortizon Tetraciclinele Sulfonamidele sulfatiazolul Barbituricele. Palmitatul de cloramfenicol prezintă la temperatură şi presiune normală 3 polimorfi: • Forma I sau A – polimorf stabil • Forma II sau B – polimorf metastabil • Forma III sau C – polimorf instabil. O suspensie apoasă de Forma B cu un conţinut mare de energie asigură o concenraţie plasmatică terapeutică în timp ce forma A este aproape inactivă. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 40:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug SUBSTANŢE NECRISTALIZATE AMORFE • Sunt instabile din punct de vedere terapeutic şi posedă adesea solubilităţi mai mari decât forma cristalină. La dizolvare nu este nevoie să se “învingă” energia reţelei. • Unele tipuri de insulină “depot” conţin amestecuri de insulină amorfă 30 şi insulină cristalizată 70. Porţiunea amorfă serveşte ca doză iniţială cu acţiune rapidă. • O solubilitate bună se observă la SM preparate prin criodesicare nebulizare sau congelare datorită existenţei unei stări amorfe produse liofilizate • Starea hidratată. Unele SM cristaline se pot prezenta sub formă de solvaţi hidraţi sau în stare anhidră. Cu creşterea hidratării se micşorează şi viteza de dizolvare în apă la rândul său este limitată şi biodisponibilitatea. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 41:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug • Forma anhidră a ampicilinei mai solubilă în apă este absorbită din capsulele operculate şi din suspensiile orale într-un grad mai mare decît forma trihidrat care prezită o viteză de dizovare mai lentă. • La aceste diferenţe în biodisponibilitate pot contribui pe lângă starea de solvatare a ampicilinei şi variaţiile de formulare a produselor testate. SĂRURI. Sărurile care se dizolvă în apă prezintă o comportare ameliorată la dizolvare şi –deci biodisponibilităţi mai mari datorită concentraţiei mai mari la saturare şi în cea mai mare parte depinde de pH. Fenobarbitalul sodic produce valori ale vitezei de dizolvare care sunt de 1 000 ori mai mari în suc gastric artificial decât acidul liber. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 42:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug PRECURSORI MEDICAMENTOŞI PRODRUGS • Sunt derivaţi ai SM la care substanţa este eliberată în organism prin acţiunea enzimelor numai după administrare este monitorizată lipofilia sau solubilitatea • Exemplu: din tractul gastro-intestinal se absorb doar 40-60 de ampicilină. Folosirea esterilor de ampicilină cu un grad mai mare de lipofilie Pivampicilina duce la o absorbţie mai mare. După admin. pivampicilinei concentraţia maximă se stabileşte peste 56 min şi constituie 68 μg/ml iar la ampicilină _ peste 1 oră şi 24 min şi este de 196 μg/ml Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 43:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug Influenţa formei farmaceutice Comprimate acoperite Comprimate Capsule gelatinoase Pulberi Suspensii Soluţii Granule sau granulate Particule fine de substanţă medicamentoa- să în suc digestiv Soluţie de SM în suc digestiv Nucleu SM în plasma sanguină Scade viteza de eliberare a SM Creşte bio- dispo- nibilita- tea Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 44:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE • Substanţele auxiliare folosite la fomularea medicamentelor pot influenţa activ solubilitatea şi eliberarea SM din forma farmaceutică la rândul său şi biodisponibilitatea. • Din punct de vedere biofarmaceutic la formularea medicamentelor este strict necesar de argumentat rolul fiecărei substanţe auxiliare atât sub aspect calitativ cât şi cantitativ aspect terapeutic şi economic. Agenţi tensioactivi. Acţionând ca umectanţi permit o ameliorare a procesului de umectare a substanţelor lipofile. Dacă aceştea măresc şi capacitatea de penetrare prin membranele biologice atunci ei devin promotori de absorbţie. În aşa cazuri pot apărea şi unele efecte secundare. Acţiunea de umectare a polisorbatului -80 a produs creşterea absorbţiei gastro-intestinale a fenacetinei din suspensii apoase prin prevenirea aglomerării particulelor. Agenţi de viscozitate. Pentru formele lichide pot avea următoarele efecte: • Micşorarea vitezei de golire a stomacului • Descreşterea motilităţii intestinale • Scăderea vitezei de dizolvare a SM. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 45:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE • Agenţi hidrofili. Formarea de complecşi spaţiali cu ciclodextrina. SM este inclusă molecular în spaţiul gol al moleculei de ciclodextrină formată din unităţi de alfa –glucoză şi poate fi eliberată molecular în stomac. Prostaglandinele greu solubile incluse sunt mai stabile şi au o biodisponibilitate mai mare. Se obţine prin conversie enzimatică din amidon. β - cyclodextrin conţine 7 glucopiranozide Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 46:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE Excipienţi polimerici. • Polietilenglicolii macrogolii • Polividona Au grupări reactive care pot produce interacţiuni cu SM. Fenobarbitalul cu PEG 4000 formează un complex greu solubil care prezintă o absorbţie întârziată. Polividona poate forma cu SM greu solubile dispersii solide care măresc cu mult biodisponibilitatea. Crospovidona şi Croscarmeloza sodică servesc în calitate de superdezagregant. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 47:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE Excipienţi hidrofobi. Adaosul excipienţilor hidrofobi poate influenţa în mod nefavorabil comportarea la dizolvare a SM uşor solubile. Eliberarea salicilatului de sodiu uşor solubil din capsulele de gelatină este întârziată de către cantităţile prea mari de stearat de magneziu hidrofob folosit ca agent de reglare a curgerii. Formularea în capsule gelatinoase cu conţinut de gliceride semisintetice ceară permit de a monitoriza eliberarea SM absorbţia şi t 50 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 48:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE • Granularea sau comprimarea pot determina modificări în structura cristalină a SM. • Presiunea aplicată la comprimarea SM greu solubile poate influenţa direct timpul de dezagregare şi dizolvare. Cu creşterea valorii presiunii timpul se micşorează. • Procedeul de granulare poate influenţa eliberarea SM din comprimate datorită cantităţii de lichid de granulare metodei de granulare şi mărimii granulatelor. Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 49:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE Figure 1: Dissolution profile of cefuroxime axetil compressed tablet at different hardness F1 F2 and F3 having 12 Kp F4 F5 and F6 having 19 Kp. Figure 2: Dissolution profile of cefuroxime axetil Compacts Compressed at different Pressure. Effect of Compression Pressure on Dissolution and Solid State Characterization of Cefuroxime Axetil Basavaraj K Nanjwade Shamrez Ali M Veerendra K Nanjwade and FV Manvi Department of Pharmaceutics KLE University’s College of Pharmacy Belgaum Karnataka India J Anal Bioanal Tech December 02 2010 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

slide 50:

10.09.2014 Lector-profesor univ. Eugen Diug INFLUENŢA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE Figure 3: In vitro release profile of frusemide tablets at variable compression force containing 3 crospovidone F3 Figure 4: In vitro release profile of frusemide tablets at variable compression force containing 7 crospovidone F7 Effect of some physical parameters and crospovidone on directly compressed frusemide tabletsGanesh Mahadev Chaulang1 Kundan Suresh Patil2 Dhananjay Sahebrao Ghodke2 Pramod Govindrao Yeole2 Ashok Vitthal Bhosale1Sharwaree Rajan Hardikar1 1 SGRS College of Pharmacy Saswad Pune Maharashtra India 2 Institute of Pharmaceutical Education and Research Borgaon Meghe Wardha Maharashtra India Year : 2008 | Volume : 2 | Issue : 4 | Page : 235-240 Biofarmacie și farmacocinetică an. 5

authorStream Live Help