Favismo - Dr S D'Inzeo

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deficit della Glucosio 6 Fosfato Deidrogenasi (G6PD) Specializzanda: Sonia D’Inzeo Corso di Fisiopatologia generale Prof. Roberto Gradini - Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica II - Il favismo: Roma, 26 novembre 2010

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Un po' di storia ... “Vide ancora a Taranto un bue, il quale, in un pascolo ricco di erbe di varie specie, si cibava di fave; avvicinatosi al mandriano, Pitagora gli suggerì di dire all'animale di astenersi dalle fave. Di fronte allo stupore del mandriano, il quale affermava di non sapere parlare la lingua dei buoi, egli, accostatosi alle orecchie del bue, gli sussurrò non solo di non cibarsi di fave, ma nemmeno di sfiorarle. Quel bue visse per lungo tempo a Taranto, presso il tempio di Era, e fu chiamato il "bue sacro", alimentato dalle offerte di cibo che i visitatori gli porgevano” (estratto e adattato da “La vita di Pitagora di Porfirio”, 232 - 305 d. C.). Pitagora e il divieto di consumare le fave ( “ ..be far from the fava beans consumption.. ” ) … divieto per gli effetti patologici delle fave?! Per gli Orfici “E’ uguale mangiare fave e mangiare le teste dei propri genitori” (Orphicorum fragmenta, 291).

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Il favismo è una condizione che può essere definita come INTOLLERANZA ALIMENTARE dovuta al deficit dell’enzima Glucosio 6 Fosfato Deidrogenasi (G6PD) . Il favismo è una malattia genetica !! Ereditarietà recessiva legata al sesso (X- linked -> Xq28)  Gene G6PD Il favismo non è una allergia !! 1956 : Paul Carson e colleghi hanno dimostrato che in alcuni soggetti è presente un deficit dell’enzima G6PD; 1966 : stabilite le procedure di studio deficit dell’enzima G6PD ( World Health Organization ); 1966–86 : scoperte circa 400 varianti biochimiche del deficit di G6PD; 1986 : clonato e sequenziato il gene G6PD; 1986–2006 : identificate circa 140 varianti del gene G6PD; 1996 : sviluppato il modello tridimensionale della proteina G6PD. All’inizio del XX secolo è stata riconosciuta la malattia del favismo in alcuni individui in seguito al consumo delle fave. In alcuni casi questa malattia portava rapidamente alla morte i soggetti affetti a tale malattia. la malattia si esprime pienamente nei maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti; le femmine eterozigoti hanno espressione molto variabile della malattia (hanno sia l’attività normale che il deficit dell’enzima G6PD): fenomeno della lionizzazione ; variante molecolare di G6PD .

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= mutazioni variante “classe IV” = mutazioni variante “classe II e III” = mutazioni variante severa “classe I” = piccole delezioni. Gene G6PD Individuate numerose varianti del deficit dell’enzima G6PD (circa 140), molte delle quali causate da mutazioni puntiformi che determinano sostituzione aminoacidica. La carenza di G6PD è la più comune enzimopatia negli esseri umani! Presente in più di 400 milioni di individui in tutto il mondo (0.5-26% della popolazione). A - (202A) prevalente in Africa Mediterranea ( Gd Med ) India, Malaisia, Italia , Grecia, Spagna, Portogallo, Medio oriente, Croazia, Brasile, etc. Seattle Brasile, Messico, Spagna, Portogallo, Isole Canarie, Italia ( Sardegna e Sud Italia ), Grecia, Croazia A - (968) Spagna Union Isole Solomone , Vanuatu, Croazia , Cina , Italia , Spagna , Messico , Cambogia , Tailandia , Malaisia Distribuzione delle varianti alleliche della G6PD Le mutazioni possono determinare : -> diminuita sintesi della proteina -> sintesi di una proteina con minore stabilità o minore affinità per il substrato

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Il deficit di G6PD… .. … ..e la malaria ! Perché la distribuzione del deficit della G6PD e della malaria sono simili ?! In una popolazione soggetta alla malaria la selezione naturale privilegia il genotipo carente di G6PD !!!

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Ruolo dell'enzima G6PD La G6PD (515 aa) è una proteina citoplasmatica ubiquitaria ma è d' importanza fondamentale nella difesa dei globuli rossi dall’ossidazione !! glucosio 6-fosfato (G6P) è ossidato a 6-fosfogluconolattone; nicotinadenindinucleotide fosfato (NADP) viene trasformato in nicotinadenindinucleotide fosfato ridotto (NADPH). Mason JP et al., 2007 Nei globuli rossi (privi di mitocondri) il ciclo dei pentosofosfati è l'unica fonte di produzione del NADPH. G6PD è un enzima che catalizza la prima reazione del ciclo dei pentoso fosfati  NADPH agisce come substrato della glutatione reduttasi (GSSGR) Mediante la GSSGR, il NADPH è utilizzato per la rigenerazione del glutatione ridotto (GSH) e dei gruppi sulfidrilici (-SH) delle proteine ; il GSH viene a sua volta utilizzato come substrato della glutatione perossidasi (GSHPx) per eliminare il perossido di idrogeno (H 2 0 2 ) . NADPH è essenziale nella catena di reazioni che proteggono i globuli rossi dagli ossidanti Deficit di G6PD : ridotta sintesi di NADPH ridotta della disponibilità di glutatione ridotto (GSH)

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Lo stress ossidativo nei globuli rossi Il danno ossidativo è dovuto a radicali liberi di varia natura ed alle forme attive dell'ossigeno, soprattutto l' ANIONE SUPEROSSIDO ed il PEROSSIDO DI IDROGENO , la cui formazione è mediata dall'emoglobina. RADICALE OSSIDRILE HO•  Reattività alta ! IL DANNO OSSIDATIVO DETERMINA Il radicale ossidrilico è altamente tossico e può attaccare i lipidi di membrana innescando la produzione di altri radicali liberi ed idroperossidi in un processo di propagazione delle reazioni ossidative. O2-• + Fe3+  Fe2+ + O2 Fe2+ + H2O2  Fe3+ + HO• + HO- reazione di Fenton O2-• + H2O2  O2 + HO• + HO- ciclo di Haber-Weiss denaturazione dell’emoglobina : i danni interessano sia il gruppo eme (formazione di metemoglobina), sia i gruppi -SH della globina che possono formare ponti disolfuro con altre molecole proteiche; denaturazione progressiva delle principali componenti proteiche della membrana eritrocitaria; alterazioni della struttura sopramolecolare della spettrina , componente principale dello scheletro proteico della membrana, nonché delle sue interazioni con altre proteine;  accumulo di prodotti di degradazione proteolitica e di polimeri ad alto peso molecolare dovuti alla formazione di legami crociati fra proteine denaturate.

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Fisiopatologia e manifestazioni cliniche SINTOMI DELLE CRISI FABICHE poche ore dopo l'ingestione di fave si osserva malessere generale, irritabilità o sonnolenza ; entro 24-48 ore si sviluppa la febbre , spesso con nausea , dolori addominali e raramente vomito ; il primo sintomo specifico è rappresentato dall' emissione di urine molto scure (entro le prime 24 ore); comparsa dell' ittero ; pallore e tachicardia . anemia emolitica acuta a carattere episodico (più frequente) ittero neonatale anemia emolitica cronica non sferocitica (AECNS) (rara) MANIFESTAZIONI CLINICHE

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Fisiopatologia e manifestazioni cliniche Corpi di Heinz Sono precipitati di emoglobina denaturata che si possono evidenziare colorando con metil violetto. riscontro nello striscio di sangue periferico di emazie dalla forma ( poichilocitosi ) e volume ( anisocitosi ) variabili. Cambiamenti morfologici degli eritrociti: anisopoichilocitosi bite cells (MD Cappellini & G Fiorelli, 2008) -> indicano emoglobinuria. Urine scure

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Agenti patogeni : Escherichia coli, Rickettsiae, epatiti virali, Salmonella, Streptococco beta-emolitico, carie dentali, ecc. Possibile spiegazione: globuli rossi danneggiati dagli agenti ossidanti generati durante la fagocitosi da parte dei macrofagi. FAVISMO  G6PD anemia emolitica Azione tossica delle sostanze VICINA e CONVICINA   -glucosidi della pirimidina, che nell'intestino, mediante la  -glucosidasi, vengono trasformati nei rispettivi agliconi, la divicina e l' isouramile .  G6PD anemia emolitica INFEZIONI FARMACI  G6PD anemia emolitica ATTENTA VALUTAZIONE DA PARTE DEL MEDICO NELLA SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI !!!

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livello di attività enzimatica => proprietà biochimiche della variante enzimatica presente. La maggior parte degli episodi di favismo sono stati segnalati in individui con deficit enzimatico grave associato alla presenza di varianti della II classe , soprattutto la Mediterranea , ed in alcuni soggetti con la variante A-. Classe I Classe II Classe III Classe IV deficit severo , associato ad anemia emolitica cronica non sferocitica (AECNS) deficit severo (1-10% attivit à residua), associato anemia emolitica acuta deficit moderato (10–60% attività residua) attività normale (60–150%) Classi dei deficit dell’enzima G6PD (World Health Organization) fattori genetici o metabolici: forme più gravi del deficit dell’enzima G6PD nei maschi emizigoti e nelle femmine omozigoti ; alcune condizioni metaboliche come la chetoacidosi diabetica favoriscono la distruzione dei globuli rossi con il deficit di G6PD. LA GRAVITÀ DEI SINTOMI CLINICI È CORRELATA A DIVERSI FATTORI: concentrazione dell'agente ossidante  quantità di fave ingerite in rapporto alla massa corporea che probabilmente spiega l'elevata frequenza di favismo nei bambini.

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EMOGLOBINA RETICOLOCITI BILIRUBINA prevenzione delle crisi emolitiche mediante l’astensione da farmaci ossidanti e fave; in caso di crisi emolitiche: promuovere abbondante diuresi e trasfusioni in caso di livelli di Hb pericolosi per la vita. Dosaggio dell’enzima nei globuli rossi: fluorescent spot test ( Beutler test ) quantitative spectrophotometric assay of G6PD activity Entrambi i test sono basati sulla generazione di NADPH a partire dal NADP. Questi esami sono indispensabili per la diagnosi e utili anche per identificare i portatori del difetto, che possiedono valori intermedi fra quelli dei soggetti normali e quelli dei soggetti carenti VALUTAZIONI DI LABORATORIO IN PAZIENTI CON EMOLISI ACUTA Conta degli elementi corpuscolati del sangue anemia Conta dei reticolociti aumentano da 4 a 7 giorni Striscio di sangue periferico corpi di Heinz, schistociti (GR frammentati), reticolociti Aptoglobina diminuita Test di funzionalità epatica bilirubina elevata Analisi delle urine colore scuro, emosiderina, urobilinogeno Test di Coombs test negativo Lattato deidrogenasi elevata DIAGNOSI TERAPIA Un caso