Angiotensina II e TGF-b nel sistema vascolare - Dr D'Inzeo S

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Specializzanda: Dott.ssa Sonia D’Inzeo Corso di Patologia Generale Angiotensina II e TGF-b nel sistema vascolare (Ruiz-Ortega et al., 2007) Specializzazione in Patologia Clinica II 16 settembre 2009

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Tigerstedt R, Bergman P. Niere und Kreislauf. Scand Arch Physiol (Germany) 1898; 8: 223–71. “renin might in some direct or indirect way be associated with hypertrophy of the heart found in renal disease and high blood pressure (BP)’’ http://en.wikipedia.org/wiki/Renin-angiotensin.system

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(Schmieder et al., 2007) L' "evoluzione" del Sistema Renina-Angiotensina...

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Il sistema renina-angiotensina e i recettori... .. PRP  renina/prorenin receptor Mas  mas oncogene receptor AT2R  angiotensin type 2 receptor AT1R  angiotensin type 1 receptor IRAP  insuli-regulated aminopeptidase (Fyhrquist & Saijonmaa 2008) RECETTORI

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Il recettore AT1 dell'angiotensina II.. ... Caratterisiche Strutturali ampiamente espresso in tutti gli organi, come fegato, ghiandole surrenali, cervello, polmoni, reni, cuore e tessuto vascolare; costituito di 359 aa, AT1 (40 kDa) è un recettore transmembrana abbinato alle “G-protein” ma è in grado di attivare anche vie del segnale indipendenti dalle “G-protein”; nel dominio extracellulare possiede 4 cisteine che formano ponti disolfuro importanti per legare l’Ang II; la regione citoplasmatica di AT1 contiene diversi residui serina/treonina che vengono fosforilati dalle “G protein receptor kinases o GRKs”

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.. ... e le "sue" vie di trasduzione del segnale? VASOCOSTRIZIONE SOPRAVVIVENZA, PROLIFERAZIONE e IPERTROFIA CELLULARE ADESIONE CELL, PRODUZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE - in Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs) - (Mehta et al., 2007)

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(Metha et al., 2007)

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Angiotensina II e le citochine... .. .. ... e il TGF-b ?? (Marchesi et al., 2008) Prostaglandine (PG) e Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sono i principali mediatori della permeabilità vascolare, la cui espresione è indotta dall’AngII. L’Ang II induce l’espressione di citochine pro-infiammatorie e di molecole di adesione che attivano i leucociti. L’Ang II favorisce la riparazione vascolare regolando i processi di proliferazione cellulare e la fibrosi.

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Il fattore di crescita TGF-b regola numerose funzioni cellulari come la proliferazione, la differenziazione, la motilità, l’adesione, l’organizzazione e la produzione della matrice extracellulare !! Il TGF- b superfamiglia che comprende un ampio numero di citochine pleiotropiche tra loro strutturalmente correlate, polipeptidiche e dimeriche TGF- b 1 è l’isoforma più importante nel sistema cardiovascolare ed è espressa nelle cellule endoteliali, nelle “Vascular Smooth Muscle Cells” (VSMC). (adattata da Joan Massagué et al., 1994)

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(Ruiz-Ortega et al., 2007) Il TGF-b e il sistema vascolare

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(Ruiz-Ortega et al., 2007) L'Angiotensina II e il TGF-b.. . ..

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(Ruiz-Ortega et al., 2007) L'Angiotensina II e il TGF-b.. . .. MANIFESTAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE …… … .. MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI A sn, giovane con SM (http://www.summagallicana.it/Volume2/B.XIV.06.htm) A dx, famiglia con SM (foto del 1931, http://www.marfansyndrome.info) "disordine del tessuto connettivo" La Sindrome di Marfan patologia con trasmissione autosomica dominante provocata da una mutazione del gene FBN1 che codifica per la Fibrillina 1 glicoproteina extracellulare principale componente delle microfibrille.

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La fibrillina 1 ha solo un ruolo strutturale? (Neptune et al., 2003)

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Studio sperimentale... Losartan Losartan Approvato dalla FDA nel 1995, agisce come un inibitore del recettore AT1 dell’Angiotensina II ( ARBs = angiotensin II receptor blockers ). ANTI-IPERTENSIVO : bloccando l’azione dell’ Angiotensina II, il Losartan favorisce la dilatazione dei vasi sanguigni e riduce la pressione del sangue.

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Studio sperimentale... Ab anti TGF-  Losartan wt wt wt wt wt wt

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...lo studio sui pazienti

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Conclusioni (Ruiz-Ortega et al., 2007) ? .. ... e il meccanismo molecolare?

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1. Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC III 2008 Angiotensin II Blockade and Aortic-Root Dilation in Marfan’s Syndrome. N Engl J Med 358:2787-2795 2. Fyhrquist F, Saijonmaa O 2008 Renin-angiotensin system revisited J Intern Med 264:224–236 3. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, Myers L, Klein EC, Liu G, Calvi C, et al. 2006 Losartan, an AT1 Antagonist, Prevents Aortic Aneurysm in a Mouse Model of Marfan Syndrome. Science 312:117-121 4. Marchesi C, Paradis P, Schiffrin EL 2008 Role of the renin–angiotensin system in vascular inflammation. Trends in Pharmacological Sciences 29:357-374 5. Mehta PK, Griendling KK 2007 Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 292:82–97 6. Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, Myers L, Bunton TE, Gayraud B, Ramirez F, Sakai LY, Dietz HC 2003 Dysregulation of TGF-b1 activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet 33:407–411 7. Ruiz-Ortega M, Rodríguez-Vita J, Sanchez-Lopez E, Carvajal G, Egido J 2007 TGF- signaling in vascular fibrosis. Cardiovascular Research 74:196–206 8. Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP, Schmidt BMW 2007 Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet 369:1208–1219 Referenze

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