Patologia Cellulare, Necrosi, Apoptosi. Dr D'Inzeo S 2012

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Patologia cellulare Apoptosi Necrosi Dott.ssa Sonia D ’ Inzeo

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accumuli intracellulari ed extracellulari patologia degli organuli morte cellulare Sintomi di malattia della cellula

Adattamenti metabolici: Degenerazione:

Adattamenti metabolici: Degenerazione accumulo morfologicamente osservabile, nella cellula o nell ’ interstizio, di sostanze normalmente non presenti o presenti in quantità tali da non essere apprezzabili al microscopio ottico ( le cosiddette «degenerazioni cellulari» descritte da Virchow ) Degenerazioni intracellulari Degenerazioni extracellulari Malattia degenerativa Insieme di lesioni ad andamento cronico che hanno raggiunto l ’ evidenza clinica. Rudolf Virchow (Schivelbein, 13/10/1821 – Berlino, 5/9/1902), medico e naturalista

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Componenti cellulari normali accumulati in eccesso, come acqua, lipidi, proteine e carboidrati. Sostanze anormali esogene , come minerali o prodotti di agenti infettivi, o endogene , come prodotti alterati di una sintesi o di un metabolismo anomalo: es. malattie lisosomiali Accumulo di pigmenti esogeni (carbone) o endogene (lipofuscine) Accumuli intracellulari

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I vacuoli si possono formare almeno in quattro modi distinti : mediante pinocitosi in seguito al rigonfiamento di un organulo : mitocondri, lisosomi e reticolo endoplasmatico tramite erniazione : si verifica quando una cellula emette una protuberanza (ernia), che si infiltra in una cellula vicina, tale fenomeno è frequente nelle cellule muscolari lisce vacuoli extracellulari : fenomeno tipico delle cellule renali , a causa della peculiare struttura delle porzioni basali delle cellule Accumulo di liquidi: vacuolo

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trigliceridi : sono agenti lesivi degli epatociti , responsabili della steatosi colesterolo : i suoi esteri sono ubiquitari, ma vengono tipicamente accumulati nei macrofagi nelle cellule muscolari lisce arteriose fosfolipidi : componenti della membrana plasmatica, tendono a formare strutture membranarie anomale chiamate figure mieliniche lipofuscine : speciale categoria di residui lipidici intracellulari intensamente ossidati, indigeribili e brunastri. I lipidi che tendono a formare depositi anomali appartengono a tre gruppi principali di molecole: Accumuli di lipidi

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Goccioline di grasso sono presenti normalmente in alcuni tipi di cellule: epatociti, miocardiociti, cellule muscolari e condrociti. Quando il numero e le dimensioni di tali goccioline sono in eccesso o compaiono in cellule che normalmente non contengono trigliceridi siamo di fronte ad una steatosi , un processo reversibile . Organi colpiti: fegato, cuore, muscolo e la corticale del rene. Steatosi ( da “ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2003” )

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La steatosi richiede il rifornimento di acidi grassi. Gli acidi grassi possono provenire da tre fonti : grassi della dieta , che entrano in circolo come gocciole di trigliceridi (chilomicroni); grassi mobilizzati dai depositi adiposi : acidi grassi liberi (FFA), la cui liberazione è stimolata anche dagli ormoni; sintesi de novo dall ’acetato , una via di minore importanza. I trigliceridi vengono esportati fuori dal fegato sotto forma di lipoproteine. Steatosi: meccanismi biochimici

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Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease Struttura delle lipoproteine

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Carenza di ossigeno : se viene ossidato un minor numero di molecole di acidi grassi, ne rimangono di più disponibili per la sintesi di trigliceridi. Cause di carenza di ossigeno : anossia anossica , per caduta dell ’ O 2 atmosferico (alta quota); anossia anemica , per difetto di trasporto; anossia tossica , per effetto tossico sul metabolismo ossidativo della cellula, es difterite (la tossina difterica riduce l ’ ossidazione degli acidi grassi a catena lunga). Steatosi: cause

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Ipernutrizione Obesità Digiuno : steatosi del fegato e cuore (Es: Kwashiorkor = la malattia che il primogenito prende quando nasce il secondo) Ciò perché avviene ? Il calo della sintesi proteica (apoproteine) blocca la sintesi e l ’esportazione delle VLDL con conseguente ritenzione dei componenti lipidici. Squilibri Nutrizionali : Steatosi: cause

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Effetti tossici e ormonali: Possono agire in vari modi, bloccando vie metaboliche diverse. • Intossicazione da etanolo: 1. Aumentata sintesi di acidi grassi e glicerolo 2. Ridotta ossidazione dei FFA per danno mitocondriale 3. Riduzione nella secrezione di lipoproteine 4. Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo Steatosi: cause

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ASPETTO MACROSCOPICO STEATOSI MICROVESCICOLARE STEATOSI MACROVESCICOLARE

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La steatosi è reversibile se si rimuove la causa Quali danni provoca la steatosi ? La steatosi persistente degli alcolisti porta alla fibrosi  cirrosi Danno indiretto : Ridotto flusso sanguigno

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La steatosi può insorgere con meccanismi di tipo ereditario • Deficienza congenita di lipasi acida ( malattia di Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri del colesterolo negli adulti) • Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto ossidativo che causa deficienza da carnitina

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Questa particolare forma di accumulo rappresenta un vero e proprio caso di “ indigestione cellulare ” ; Tutte le cellule necessitano di colesterolo, come costituente strutturale delle loro membrane, ma quando la disponibilità supera le richieste, il colesterolo viene immagazzinato prevalentemente nei lisosomi ; I macrofagi si rigonfiano enormemente e formano le cellule schiumose . Accumulo di esteri del colesterolo Destino del colesterolo nelle cellule Le cellule usano una quota per le membrane ed il resto viene esterificato ed accumulato in gocce; Il colesterolo può essere eliminato solo attraverso il fegato (acidi biliari e lecitina); HDL (accettore).

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Cellula schiumosa morte tessuto adiposo “ manutenzione ” del polmone aterosclerosi xantomi Condizioni che favoriscono lo sviluppo delle cellule schiumose

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patologia della plasmamembrana patologia dei mitocondri patologia del reticolo endoplasmatico e dell ’ apparato di Golgi patologia dei lisosomi patologia del citoscheletro patologia del nucleo Patologia degli organuli

Alterazioni acquisite:

Alterazioni acquisite vescicolazione , sollevamento della membrana dal citoplasma, molto spesso causata dai veleni del citoscheletro; scompenso delle pompe di membrana , tale danno può provocare un drammatico aumento della permeabilità ; aumentata permeabilità , dovuta per esempio alla presenza di piccoli fori sulla membrana, es. il complemento; alterazioni dei recettori. Tali alterazioni sono dovute a traumi, all ’ azione di enzimi o di tossine che causano: Patologia della membrana plasmatica

Alterazioni congenite:

Alterazioni congenite deficienza di lattasi nell ’ intestino: cioè intolleranza al lattosio. cistinuria: provoca un particolare tipo di calcolosi renali dovuta all ’ accumulo di cistina. distrofia muscolare: il difetto della membrana è generalizzato e riguarda il muscolo striato. Non è chiaro se il difetto di membrana sia primitivo o secondario alla mancanza di distrofina , una proteina che rinforza il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di superficie. malattie demielinizzanti del sistema nervoso : la sclerosi multipla. Non si conosce nessuna malattia che interessi tutte le membrane cellulari, forse perché sarebbe incompatibile con al vita. Le più conosciute interessano le membrane di singoli organi o apparati:

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Patologia dei lisosomi In quanto principali organi digestivi cellulari, i lisosomi sono coinvolti nella gran parte delle malattie ed inoltre essi sono colpiti da più di 50 malattie specifiche.

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Liberazione massiva di enzimi lisosomiali nella cellula: sono le cosiddette “ malattie da cristalli ” come la gotta, la silicosi e la pseudogotta. Di solito la vittima è il fagocita, i lisosomi ammazzano le cellule sane. Liberazione massiva di enzimi lisosomiali all ’ esterno: tipico esempio è l ’ infiammazione. Incapacità dei lisosomi a fondersi con i fagosomi : è il risultato di una astuta strategia di sopravvivenza attuata da alcuni parassiti, Mycobacterium tubercolosis e Toxoplasma. Alterazioni acquisite Patologia dei lisosomi Incapacità dei lisosomi a digerire: 1) lisosomi normali che si confrontano con un “ oggetto ” o un batterio che non possono digerire 2) lisosomi divenuti anormali, in quanto danneggiati da farmaci o altre sostanze tossiche.

Lisosomi congenitamente anormali: malattie da accumulo:

Lisosomi congenitamente anormali: malattie da accumulo presentano una ereditarietà di tipo mendeliano autosomico recessivo o legata al cromosoma X e sono spesso fatali; il deficit enzimatico porta all ’ infarcimento dei lisosomi con il substrato dell ’ enzima interessato; le cellule si rigonfiano per via degli enormi lisosomi e possono perfino morire. Gruppo di circa 40 malattie caratterizzate dall ’ assenza o dal mancato funzionamento di un enzima lisosomiale

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glicogenosi: accumulo di glicogeno e glicoproteine mucopolisaccaridosi: accumulo di mucopolisaccaridi sfingolipidosi: accumulo di sfingolipidi mucolipidosi: accumulo di lipidi e mucolipidi Lisosomi congenitamente anormali: malattie da accumulo Le malattie da accumulo vengono classificate in base ai substrati che si accumulano in:

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Anomalie funzionali miopatie mitocondriali: per fortuna rare, colpiscono sia il muscolo che l ’ encefalo. Il difetto biochimico può risiedere nell’accoppiamento delle ossidazioni alle fosforilazioni o alterazioni della catena respiratoria. La diagnosi è difficile, perché le indagini biochimiche richiedono una elevata quantità di tessuto. “ febbre mitocondriale ” : caratterizzata da un difetto in cui i mitocondri producono calore piuttosto che energia. Patologia dei mitocondri

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Anomalie strutturali mitocondriomi: i mitocondri si replicano all ’ interno della cellula, un po’ come i batteri, talvolta lo fanno in eccesso, riempendo così la cellula e stipandosi tra gli organuli. È stato proposto che tale fenomeno possa essere considerato un tumore benigno dei mitocondri, che si trova associato a due tipi di tumori delle ghiandole salivari : il tumore di Warthin e l ’ oncocitoma Patologia dei mitocondri

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La cellula affetta da rigonfiamento torbido si presenta all ’osservazione microscopica con il citoplasma rigonfio e di aspetto granulare . L ’ aumento di volume interessa gli organuli, in particolare i mitocondri , con grave riduzione dei processi ossidativi e una minore produzione di energia . Rigonfiamento torbido CELLULA NORMALE RIGONFIAMENTO TORBIDO

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La principale causa di rigonfiamento torbido è rappresentata da una riduzione dell ’ apporto di sangue, ISCHEMIA , e conseguentemente sostanze nutritizie tipo il glucosio. Le cellule più sensibili all ’ ipossia sono: i neuroni, i miocardiociti, le cellule della retina e quelle di tubuli renali. La riduzione dell ’ ossigeno determina un metabolismo anaerobio del glucosio, con formazione di acido lattico che, insieme alla ridotta produzione di ATP, è responsabile di un alterato funzionamento delle pompe di membrana che potranno condurre la cellula alla necrosi . Rigonfiamento torbido minore efficienza della fosforilazione ossidativa  riduzione ATP  riduzione dell ’ attività delle pompe di membrana  accumulo di acqua nella cellula Lesione biochimica del rigonfiamento torbido:

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Risposte cellulari al danno La maggior parte degli agenti patologici può avere meccanismi d ’ azione spesso diversi e complessi ma altrettanto spesso si hanno alterazioni biochimiche o morfologiche assai simili. I più comuni meccanismi molecolari di danno cellulare reversibile (subletale) ed irreversibile (letale) danno da IPOSSIA/ANOSSIA danno da RADICALI LIBERI danno da SOSTANZE TOSSICHE danno da VIRUS

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A seconda della natura e della intensità del danno le cellule possono rispondere con l ’aumento o con la riduzione del livello della loro attività. A fronte di una miriade di agenti lesivi l ’ elenco delle risposte cellulari è molto più breve perché le cellule possiedono un numero limitato di possibilità di risposta. Risposta cellulare al danno

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I RADICALI LIBERI I RADICALI LIBERI sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nell ’ orbita più esterna.  SONO INSTABILI  SONO MOLTO REATTIVI  TENDONO AD AVVIARE REAZIONI A CATENA

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Come si formano i radicali liberi? L ’energia fornita dall’ambiente può scindere il legame covalente fra due atomi ( scissione omolitica ) in modo tale che un elettrone rimane attaccato ad una delle due parti.

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B) Reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i normali processi metabolici. Gli atomi più suscettibili possono catturare un elettrone (anche in assenza di una sorgente esterna di energia) che, per esempio, deriva dalla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni. L ’ accettore principale di elettroni derivanti dalla catena respiratoria è l ’ ossigeno . PARADOSSO DELL ’ OSSIGENO: l ’ ossigeno è indispensabile per la vita, ma è anche tossico; nessun animale che respiri può sopravvivere in presenza di ossigeno puro. Durante la normale respirazione l ’ossigeno viene sequenzialmente ridotto dall ’ aggiunta di quattro elettroni per formare H 2 O.

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C) I metalli di transizione (es. Fe, Cu, Zn) , possono cambiare valenza, partecipando ai trasferimenti di elettroni come accettori o donatori; quando si trovano liberi nei tessuti continuano a svolgere tale funzione e generano radicali liberi in modo incontrollato. Es. Reazione di Fenton H 2 O 2 + Fe 2+  OH • + OH - + Fe 3+ Poiché la maggior parte del Fe intracellulare libero è nella forma ferrica (Fe 3+ ) deve essere prima ridotto alla forma ferrosa (Fe 2+ ) per poter partecipare alla reazione di Fenton. Tale riduzione può essere aumentata in presenza di superossido: O 2 - + Fe 3+  O 2 + Fe 2+ Nell ’ insieme si ha la cosiddetta reazione di Haber-Weiss catalizzata dal ferro: Reazione di Haber-Weiss O 2 - + H 2 O 2 Fe OH • + OH- + O 2

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D) Metabolismo enzimatico di sostanze chimiche esogene e farmaci . Es. Scissione omolitica del tetracloruro di carbonio CCl4 P-450 CCl3 • + Cl- E) L ’ NO (ossido di azoto) , un importante mediatore chimico generato da cellule endoteliali, macrofagi, neuroni e altri tipi cellulari, può agire come radicale libero e può essere trasformato in ONOO- (anione perossinitrito) NO • + O 2 -  ONOO-

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Bersagli: - lipidi - carboidrati - proteine - acidi nucleici Conseguenze: - distorsione molecole - rottura molecole - formazione di legami crociati ( cross- linking ) innesco - propagazione - arresto Nell ’ azione dei radicali liberi si possono distinguere tre fasi: Meccanismi del danno da radicali liberi

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A) INNESCO : consiste nella formazione di Radicali Liberi con uno dei meccanismi descritti precedentemente. R-R  R• + R• B) PROPAGAZIONE : reazione di trasferimento del radicale su altri atomi o gruppi (Es. Perossidazione lipidica con produzione di malonaldeide, responsabile del cattivo odore dei cibi che diventano rancidi). R• + QH  RH + Q• R• + Q-Q  R-Q + Q• N.B. Il numero dei RL prima e dopo la reazione rimane invariato . C) ARRESTO : la catena di reazioni termina quando i radicali che si propagano vengono rimossi per ricombinazione casuale con altri radicali di altre catene. R• + R•  R-R R• + Q•  R-Q R• + ROO•  ROOR

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L ’ effetto finale dell ’ attacco radicalico è una LESIONE MOLECOLARE Perossidazione dei lipidi

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1) ENZIMI ANTIOSSIDANTI (che eliminano i due reagenti principali, il radicale superossido e il perossido di idrogeno, cosicché essi non possono più reagire attraverso la reazione di Haber-Weiss e produrre il pericolosissimo radicale OH • 2) SOSTANZE ANTIOSSIDANTI : possono bloccare le reazioni di formazione (innesco) dei radicali liberi oppure inattivare ( scavenge  scavengers ) i radicali conducendo a reazioni di arresto. a) IDROSOLUBILI  ac. ascorbico (vit. C); glutatione b) LIPOSOLUBILI  vitamina E (alfa-tocoferolo); beta-carotene (precursore della vitamina A) SUPEROSSIDO CATALASI GLUTATIONE DISMUTASI (SOD) PEROSSIDASI O 2 - + O 2 + 2H  H 2 O 2 H 2 O 2 + H 2 O 2  2H 2 O + O 2 H 2 O 2 + 2 GSH  GSSG + 2H 2 O 2OH • + 2 GSH  GSSG + 2H 2 O Difese contro il danno da radicali liberi Esistono due principali linee di difesa:

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La produzione di radicali liberi può indurre danno cellulare a diversi livelli ….

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…. ED ESSERE ALLA BASE DI GRAVI PATOLOGIE

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Morte cellulare Conosciamo bene soltanto due forme di morte cellulare Morte con restringimento cellulare Morte con rigonfiamento cellulare APOPTOSI ONCOSI

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Oncosi o Necrosi ??? Necrosi: “ … indica l ’ insieme delle alterazioni morfologiche che seguono la morte cellulare … ” ( Robbins et al . 1999) Dal 1972 il termine “ necrosi ” è stato a lungo utilizzato in contrapposizione a “ apoptosi ” , quindi riferito al tipo di morte cellulare piuttosto che agli eventi post mortem !! Morte cellulare: nomenclatura

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La morte cellulare e la necrosi sono due fenomeni distinti !! Majno and Joris - AJPJanuary 1995, Vol. 146, No. 1 Majno G. and Joris I., 1995

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Ipossia Ischemia Anemia Monossido di carbonio Agenti fisici Stress termici Radiazioni Shock elettrici Agenti chimici e droghe Cianuro Asbesto Alcool Infezioni Reazioni immunitarie Alterazioni genetiche Squilibri nutrizionali Cause di danno cellulare

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Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia Danno reversibile Se l ’ insulto è temporaneo (mancanza di ossigeno) e quindi l ’ omeostasi cellulare viene ripristinata con limitate conseguenze funzionali Risposta cellulare allo stress e agli stimoli nocicettivi Danno irreversibile Insulto persistente , che comporta un danno strutturale alla cellula con deficit permanente. Risulta in morte cellulare che può avvenire per apoptosi o per oncosi. Nel primo caso senza ulteriori danni o infiammazioni, nel caso di necrosi con “ esplosione ” della cellula e ulteriori danni. La stessa causa di danno può innescare diverse vie di morte cellulare a seconda dell ’ entità del danno determinando apoptosi (dosi basse) o oncosi (dosi alte).

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Morte cellulare con rigonfiamento: oncosi L ’oncosi è una forma di “morte cellulare accidentale”, che coinvolge contemporaneamente gruppi più o meno estesi di cellule facenti parte di un tessuto o di un organo, accompagnata dal rigonfiamento acuto della cellula. (Adattata da Majno “ Cellule, tessuti e malattia ” ) Rigonfiamento cellulare Caduta del pH (glicolisi  acido lattico) Denaturazione proteica arresto delle pompe ioniche Na/K Danno ischemico carenza di ATP riduzione di O2

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NELL ’ AMBITO DEI FENOMENI CHE PORTANO AL DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE E ALLA MORTE CELLULARE UN RUOLO CENTRALE E ’ SVOLTO DALL ’ AUMENTO DEI LIVELLI DEL Ca++ NEL CITOSOL. Conseguenze dell ’ incremento del Calcio intracellulare

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A livello ultrastrutturale possiamo avere : - alterazioni della membrana plasmatica - rigonfiamento dei mitocondri - rottura dei lisosomi (autolisi) - dilatazione del reticolo endoplasmatico - alterazioni del nucleo - CARIOLISI (scomparsa della basofilia della cromatina) - PICNOSI (contrazione, rimpicciolimento del nucleo) - CARIORESSI (frammentazione del nucleo) Segni di irreversibilità del danno

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Il tessuto necrotico può andare incontro a due tipi diversi di alterazione: 1. Digestione enzimatica delle proteine  autolisi  eterolisi 2. Denaturazione delle proteine La necrosi: morfologia del tessuto Definizione: sequenza di cambiamenti morfologici che seguono la morte cellulare nei tessuti viventi.

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Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto) Prevale la denaturazione delle proteine in cellule ancora vive; Preservazione dei contorni cellulari per giorni; Caratteristica della morte cellulare per ipossia (miocardio); Infarto del rene Infarto del miocardio

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Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido) Predomina la digestione enzimatica delle proteine; Perdita dei contorni cellulari; Tipica delle infezioni batteriche, da miceti, morte da cause ipossiche nel sistema nervoso centrale. Polmone Cervello

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Necrosi caseosa del fegato Necrosi caseosa Particolare tipo di necrosi coagulativa. Il tessuto ha una consistenza soffice che ricorda il formaggio. Tipica delle infezioni granulomatose caratteristica dell ’ infezione tubercolare

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L ’ apoptosi o morte cellulare programmata è una varietà specifica di morte cellulare geneticamente programmata , caratterizzata da una serie di reazioni biochimiche e di modificazioni morfologiche. APOPTOSI

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Circostanze in cui si osserva apoptosi sviluppo embrionale/fetale e metamorfosi normale turn-over tissutale ontogenesi e omeostasi del sistema immunitario atrofia ormone-dipendente deprivazione dei fattori di crescita perdita del contatto cellula-cellula e cellula-substrato tossine, farmaci radiazioni infezioni virali citotossicità cellulo-mediata

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Durante l ’ apoptosi si possono distinguere quattro fasi, distinte ma parzialmente sovrapposte : FASE DI INNESCO durante la quale la cellula riceve i segnali che scatenano l ’ apoptosi. CONTROLLO E INTEGRAZIONE : i segnali di morte applicati nella fase precedente vengono connessi da una serie di proteine specifiche (con ruolo sia positivo che negativo) al programma esecutivo comune. FASE COMUNE DI ESECUZIONE : consiste nell ’ attivazione di una cascata di proteasi specifiche, le caspasi , a loro volta distinte in iniziatrici ed esecutrici in base all ’ ordine con il quale vengono attivate. RIMOZIONE DELLE CELLULE MORTE : le cellule apoptotiche e i loro frammenti esprimono dei marcatori di membrana che facilitano il loro precoce riconoscimento da parte di cellule adiacenti o di fagociti. Le cellule morte vengono così completamente distrutte senza indurre una reazione infiammatoria . L ’ apoptosi e ’ una modalità di morte cellulare che ha lo scopo di eliminare cellule non desiderate attraverso l ’ attivazione di una serie di eventi coordinati e internamente programmati portati avanti da un insieme specifico di prodotti genici.

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FASE DI INNESCO (segnali che scatenano l ’ apoptosi)

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FASE DI ESECUZIONE La fase finale di entrambe le vie consiste nell ’ attivazione di una cascata proteolitica. Le relative proteasi sono proteine altamente conservate e appartengono alla famiglia delle caspasi (che comprende più di 10 membri).

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NELL ’ AMBITO DEI PROCESSI DI CONTROLLO E INTEGRAZIONE DELL ’ APOPTOSI UN PUNTO CRITICO SI REALIZZA A LIVELLO DEI MITOCONDRI, A LIVELLO DEI QUALI NASCE IL SEGNALE DEFINITIVO CHE INNESCA LA FASE DI ESECUZIONE. La funzione mitocondriale può essere influenzata in due modi : - Provocando una transizione di permeabilità mitocondriale ( MPT ): apertura di pori nella membrana interna  riduzione potenziale di membrana  arresto fosforilazioni osidative  rigonfiamento. - Provocando un aumento della permeabilità della membrana esterna e il rilascio del citocromo C nel citosol.

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Le caspasi, oltre a degradare direttamente le proteine del citoscheletro , attivano una DNasi citoplasmatica che produce una caratteristica frammentazione del DNA: PROFILO A SCALETTA

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Oncosi versus Apoptosi Cellula Oncosi Apoptosi Dimensioni Aumentate (rigonfiamento) Ridotte (restringimento) Nucleo Picnosi, carioressi, cariolisi Frammentazione Membrana Disgregata Alterata, specie orientamento lipidi Organuli cellulari Digestione enzimatica Intatti, rilasciati in corpi apoptotici Flogosi Frequente Assente Significato Sempre patologico Fisiologico o patologico

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