Oncogeni Oncosoppressori Dr D'Inzeo S 2012

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Oncogeni e Oncosoppressori Dott.ssa Sonia D ’ Inzeo

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Alcuni virus o batteri Dieta Metabolismo cellulare Radiazioni Sostanze chimiche Ereditarietà Cause esogene o ambientali : Agenti chimici Agenti fisici Agenti biologici (virus oncogeni, Helicobacter pylori ) Cause endogene , cioè insite nell ’ organismo: Mutazioni che vengono trasmesse dai genitori alla prole Mutazioni che insorgono per errori di duplicazione del DNA Agenti mutageni che si formano nell ’organismo (es. ROS). Eziologia e Patogenesi dei tumori Patogenesi: tutti gli agenti cancerogeni agiscono inducendo alterazioni a carico del DNA

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Weinberg et al. Hallmarks of cancer. Cell, 2000 Autosufficienza dei segnali di crescita Insensibilità ai segnali di inibizione della crescita Evasione dalla morte programmata (apoptosi) Potenziale replicativo illimitato Angiogenesi protratta Capacità di invasione e di formare metastasi Difetti nella riparazione del DNA

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Geni coinvolti nell ’ insorgenza e nella progressione della neoplasia Proto-oncogeni geni normali che possono andare incontro a modificazioni genetiche per diventare oncogeni , geni con capacità trasformanti. Oncosoppressori gene la cui attività influisce su meccanismi inibitori che sono alla base del controllo della crescita cellulare, della motilità, della inibizione da contatto. sono responsabili del mantenimento dell ’ integrità del genoma durante le replicazione cellulare. Geni codificanti proteine coinvolte nella riparazione del DNA

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Le mutazioni dei protooncogèni determinano un cambiamento del fenotipo anche in condizione di eterozigosi ( gain of function mutations ): si comportano, quindi, in maniera dominante. Le mutazioni dei geni oncosoppressori (cioè,geni che modulano negativamente la proliferazione cellulare), causano perdita della funzione del gene e della proteina codificata, si comportano in modo recessivo ( loss of function mutations ).

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Funzioni dei proto-oncogeni cellulari Proto-oncogeni : Fattori di crescita ; Recettori di superficie cellulare (es. ERBB); Molecole della transduzione del segnale (es. fam. RAS); Fattori di trascrizione (es. MYC); Elementi che governano la progressione del ciclo cellulare (es. MDM2); Proteine che riparano il DNA . I proto-oncogeni sono normali geni cellulari implicati nel controllo della crescita cellulare.

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I Proto-oncogeni Le mutazioni possono convertire i proto-oncogeni in oncogeni attivati che regolano la crescita delle cellule tumorali. Mutazioni puntiformi (es. gene H-RAS); Amplificazione : la cellula contiene copie in soprannumero di un oncogene strutturalmente normale (es. ERBB2); Traslocazione e riarrangiamenti cromosomici. Meccanismi di attivazione dei proto-oncogeni

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Meccanismi di attivazione degli oncogeni Errori di appaiamento A C T T C A C T G C A G T G Ras : Carcinoma vescicale, mammario, colon retto, cervice, polmone, ovaio, ecc. Ripetizioni myc : neuroblastoma Erb2 : tumore mammario ets-1 : leucemie AMPLIFICAZIONE GENICA

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TRASLOCAZIONE fra cromosoma 9 e 22 TRASLOCAZIONE fra cromosoma 8 e 14 TRASLOCAZIONE che coinvolge il cromosoma 18 CML B-cell lymphoma 2) e 3) attivano un oncogene traslocandolo a valle di un promotore costitutivo Esempi di traslocazioni Burkitt lymphoma TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE leucemie: t(9;22) - t(15;17) linfomi: t(14;18) - t(8;14)

Il cromosoma Philadelphia:

Il cromosoma Philadelphia Il cromosoma Philadelphia è il risultato di una traslocazione con formazione del gene ibrido BCR/ABL. ABL svolge un ruolo importante nel controllo del normale ciclo cellulare. Il gene di fusione codifica per una proteina tirosin-chinasi che si attiva costitutivamente sotto il promotore del gene BCR. Leucemia Mieloide Cronica Traslocazione . Esempio della traslocazione Bcr-Abl

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Gli oncosoppressori Le mutazioni a carico di questi geni determinano una “ perdita di funzione ” di entrambi gli alleli. Al contrario degli oncogeni una sola mutazione non è sufficiente allo sviluppo del tumore ma occorre una seconda mutazione a carico dell ’ altro allele. Classe eterogenea: geni direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare RB1 (p110) TP53 (p53) geni coinvolti nella inibizione della crescita (contatto cellula-cellula) NF2 (Nf2) geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA e mantenimento della integrità genomica BRCA1 (Brca1) BRCA2 (Brca2) MLH1 (Mlh1) MLH2 (Mlh2)

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Gli oncosoppressori si suddividono in due categorie Gatekeepers Caretakers geni che regolano negativamente la proliferazione cellulare e positivamente l ’ apoptosi (es. Rb e p53). Perdita di funzione: vantaggio selettivo nella crescita. Fattore di crescita inibitorio Recettore di fattore di crescita inibitorio Inibitore di trasduttore del segnale Regolatore negativo di fattore di trascrizione Regolatore negativo del ciclo cellulare Regolatore positivo di apoptosi Funzioni di Oncosoppressori Gatekeeper Gatekeepers

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geni coinvolti nel controllo dell ’ integrità genomica (es. BRCA1 e BRCA2) Caretakers Corretta duplicazione del genoma Riparazione del DNA L ’inattivazione di entrambi gli alleli determina instabilità genomica e conseguente maggiore frequenza di alterazioni (100-1000 volte più frequenti) anche a carico di oncogèni o altri geni oncosoppressori. Assenza di un diretto vantaggio selettivo nella crescita.

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Meccanismi di inattivazione dei geni oncosoppressori Si comportano come caratteri mendeliani recessivi : la perdita di entrambi gli alleli “libera” le cellule dal blocco funzionale provocato dalle proteine da loro prodotte conosciuto anche come mutazioni che determinano perdita di funzioni ( loss of function mutations ) Meccanismi di inattivazione : Inattivazione strutturale: Delezioni Inserzioni Mutazioni puntiforme inattivanti Inattivazione Funzionale (gene normale, funzione anormale, es. Rb). In una popolazione clonale è possibile trovare la combinazione dei due differenti meccanismi di inattivazione, uno per ciascun allele.

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Oncosoppressori Alcuni geni oncosoppressori che possono subire mutazioni nelle cellule della linea germinale:

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Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula somatica L ’ ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari I evento ( “ hit ” ) mutazione germinale mutazione somatica II evento ( “ hit ” ) TUMORE - “The Two-Hit Hypothesis ” -

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“ The Two-Hit Hypothesis ” (L ’ ipotesi dei “ due colpi ” ) Alfred Knudson, 1971 Meccanismi di inattivazione di geni oncosoppressori Nel 1971 Alfred Knudson analizzò casi di bambini con retinoblastoma sia monolaterale che bilaterale Knudson osservò che : 40% dei retinoblastomi sono familiari (spesso bilaterali) 60% dei retinoblastomi sono sporadici (spesso monolaterali) I soggetti con retinoblastoma ereditario hanno ereditato una di queste mutazioni, la quale, pertanto, è presente in tutte le loro cellule retiniche e, quindi, è necessario un secondo evento perché si produca il tumore. Il retinoblastoma sporadico si forma solo quando due eventi mutazionali indipendenti avvengono nella stessa linea cellulare. Ciò si realizza più raramente, per cui l ’ insorgenza è più tardiva e i tumori sono invariabilmente monolaterali.

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Retinoblastoma È un tumore maligno della retina che si sviluppa nei primi anni di vita. Può essere monolaterale (solo un occhio colpito) o bilaterale (entrambi gli occhi). si può manifestare in forme sporadiche o ereditarie diagnosticate a 7-10 anni, generalmente monofocali (solo in un punto dell ’ occhio) diagnosticate nel primo anno di vita, multifocali (più punti di un occhio) retinoblastoma bilaterale retinoblastoma monolaterale delezione 13q13-q14 L ’analisi cromosomica di questi pazienti ha dimostrato la presenza di una delezione del braccio lungo del cromosoma 13 di dimensione variabile ma con condivisione delle bande 13q13-q14: questa osservazione suggeriva che in tale regione si localizzasse un gene predisponente al retinoblastoma.

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L ’ ipotesi di Knudson Affinché il tumore si manifesti sono necessarie DUE successive mutazioni di un gene oncosoppressore. Le forme dei tumori ereditari iniziano quando una cellula, in un soggetto eterozigote per una mutazione germinale, subisce una seconda mutazione, somatica, rendendo il soggetto stesso omozigote per una mutazione a livello di geni oncosoppressori. Nei tumori sporadici entrambe sono somatiche.

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La fosforilazione di Rb permette alla cellula di passare il restriction point ed entrare nella fase S Funzione della proteina Rb Rb iperfosforilato Rb ipofosforilato Rb P P P P Rb P P Restriction point G1 S G2 M G0 Quiescent cells Rb P P P P Rb P P P P Rb P P P P Rb P P DP1 E2F Rb P P E2F Rb P P P P + E2F FOSFORILAZIONE Cdk attivata dalla sua ciclina Proteine attive nella transizione G1-S + DP1 DNA

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Funzione della proteina Rb E2F Rb E2F E2F E2F E1A Soppressione della crescita Blocco della soppressione della crescita Fase G1: rilascio di E2F Legame di Rb ad Adenovirus E1A: rilascio di E2F Mutazione del gene a livello del sito di legame che interferisce con E2F E2F è un fattore di trascrizione che media l ’ attivazione crescita-dipendente di geni necessari per la transizione verso la fase S. Rb lega e inattiva E2F bloccando la proliferazione. P P Rb P P P P Rb P P Rb P P

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p53 funziona da fattore di trascrizione che regola il ciclo cellulare e i geni che “ riparano ” il DNA; gli UV causano arresto del ciclo cellulare in G1 p53-dipendente; cellule che contengono una p53 mutata non possono arrestarsi e entrano in fase S e replicano il DNA danneggiato. p53 il “ guardiano del genoma ” mdm2 Danno del DNA FOSFORILAZIONE ATM p53 mdm2 p53 p53 p53 p53 P P P P Feedback negativo di blocco della p53 Blocco della transizione G1-S Blocco dell ’ attività mitogenica dell ’ IGF Arresto del ciclo in G1-S Apoptosi mdm2 Gadd J45 IgF/BP3 p21/WAF Bax Bak noxa

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p53 è frequentemente mutata nei tumori umani mutazioni “ loss of function ” di p53 portano a replicazione delle cellule con DNA danneggiato, con ulteriore accumulo di mutazioni a livello di oncogeni e geni onco-suppressori ed aumento delle possibilità di sviluppare una neoplasia p53 il “ guardiano del genoma ” mutazioni germline di p53 si trovano nella sindrome di Li-Fraumeni M alattia rara a trasmissione autosomica dominante che colpisce il soggetto giovane e consiste in una predisposizione a tumori diversi. I tumori più caratteristici sono gli osteosarcomi, i sarcomi dei tessuti molli, i tumori del seno nei soggetti giovani, le leucemie/linfomi, i tumori cerebrali e i tumori della corteccia surrenale.

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Irradiazione UV induce arresto del ciclo cellulare G1 S G2 M Ruolo di p53 nel ciclo cellulare Cellule quiescienti G0 Apoptosi (morte cellulare) p53 DNA sintesi Crescita e preparazione al ciclo cellulare Mitosi

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( da “ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2003” )

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