Prasugrel versus Clopidogrel

Prasugrel versus Clopidogrel Effet comparé chez des patients coronariens :

Prasugrel versus Clopidogrel Effet comparé chez des patients coronariens Soutenue par: Zeina Hajj Hassan Sous la direction de : Pr. Antoine Sarkis Faculté de Pharmacie Université Saint-Joseph Juin 2011

Le traitement antiplaquettaire constitue une stratégie rationnelle dans la prise en charge des SCA :

Le traitement antiplaquettaire constitue une stratégie rationnelle dans la prise en charge des SCA Aspirine + clopidogrel

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Clopidogrel vs Prasugrel Prix: 140 264 LL Prix: 134 603 LL

Clopidogrel:

Clopidogrel

Mécanisme d’action du clopidogrel:

Mécanisme d’action du clopidogrel Agrégation plaquettaire Inhibition

Limitations du clopidogrel:

Limitations du clopidogrel Début d’action lent et une demi-vie lente Variabilité de la réponse d’inhibition de l’agrégation plaquettaire Effet non prévisible Réponse inadéquate chez 15 à 30 % des patients Probablement associée à des événements ischémiques

Métabolisme du clopidogrel : prodrogue  métabolite actif:

Métabolisme du clopidogrel : prodrogue  métabolite actif 85 %

Variabilité de la réponse plaquettaire au clopidogrel:

Variabilité de la réponse plaquettaire au clopidogrel Serebruany V et al. J am Coll Cardiol 2005; 45: 246–51.

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Chevauchement des valeurs entre les mauvais répondeurs et les sujets non traités Malinin et al. Thromb Res. 2007;19(3):277-84

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Comment mesurer l’agrégation plaquettaire ? LTA : Agrégométrie optique VASP : cytométrie de flux Point-of-care: VerifyNow® P2Y12 (Accumetrics) PlateletWorks® (Helena Laboratories)

Résistance au clopidogrel : multifactorielle:

Résistance au clopidogrel : multifactorielle Michos ED et al. Mayo Clin Proc 2006;81(4):518-26 Résistance au clopidogrel Bodisponibilité : Pas de prescription La non compliance sous-dosage Absorption réduite Accélération du métabolisme Interactions médicamenteuses Variabilité individuelle Augmentation de l’activation plaquettaire Surpoids Diabète ou résistance à l'insuline Up régulation dans situation de stress Variation du métabolisme de CYP450 Polymorphisme génétique : Absorption ABCB1 Métabolisme 2C19 Récepteur P2Y12 Accélération du turn-over Augmentation synthèse plaquettes par la moelle osseuse en réponse à un stress Introduction de nouvelles plaquettes non exposées au clopidogrel

Polymorphisme génétique CYP 2C19:

Polymorphisme génétique CYP 2C19 Allèle de perte de fonction CYP2C19*2 Allèle de gain de fonction CYP2C19*17 Mega JL et al. N Engl J Med. 2009;360(4):354-62 Allèle non protecteur Allèle protecteur Tiroch KA et al. Am J Heart . 2010;160(3):506-12

Interactions médicamenteuses:

Interactions médicamenteuses CYP450 Statines Statines lipophiles CREDO PROVE IT-TIMI CHARISMA Clopidogrel Forme thiol active (15 %) Saw J et al. Circulation. 2003 Lotfi A et al. Am Heart J. 2008 Saw J et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Pravastatine Rosuvastatine

Interactions médicamenteuses:

Simon T et al. Circulatio. Feb 2011 Abraham NS et al. Circulation. Dec 2010 COGENT PRINCIPLE-TIMI 44 TRITON-TIMI 38 FAST-MI Interactions médicamenteuses CYP450 Clopidogrel Forme thiol active (15 %) FDA 2009 : “la prise concomitante de clopidogrel et d’IPP doit être évitée sauf en cas de nécessité absolue” Nouveau consensus IPP Oméprazole Esoméprazole Lansoprazole Rabéprazole Pantoprazole

Les moyens pour pallier la résistance au clopidogrel ?:

Les moyens pour pallier la résistance au clopidogrel ? Doit- on ajuster les doses selon l’agrégation plaquettaire ? (traitement individualisé) Faut-il doubler la dose de charge du clopidogrel ? Doit-on faire le génotypage chez les patients traités par le clopidogrel ? Quelles sont les nouvelles options thérapeutiques ?

Traitement individualisé basé sur les tests de fonction plaquettaire (Monitoring):

Traitement individualisé basé sur les tests de fonction plaquettaire (Monitoring) Bonello L et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404–11 PCI programmée Randomisation Dose de charge adaptée/VASP Dose de 600 mg chaque jour jusqu’à VASP < 50 % Contrôles VASP > 50 % Dose de charge: ASA 250 mg Clopidogrel 600 mg Dose d’entretien: ASA 160 mg Clopidogrel 75 mg

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Chaque dose supplémentaire de clopidogrel, 600 mg en bolus, a réduit le nombre de patients présentant une réponse réduite au clopidogrel. Après la 2 e dose, 48,7 % des patients avaient un index VASP < 50 %. Après la 3 e dose, 18 % des patients ne nécessitaient plus de doses supplémentaires. Malgré une dose de 2400 mg clopidogrel (32 cp), 14 %  résistance au traitement Bonello L et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1404–11

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Après 6 mois de traitement, l’administration d’une dose de maintenance double (150 mg/j) chez les patients qui ont une réactivité résiduelle élevée (PRU ≥ 230 , VerifyNow®) n’a pas diminué les taux de mort CV, IDM et TDS; et n’a pas augmenté le risque de saignement. G R A V T A S Price MJ et al. JAMA. 2011 Mar 16;305(11):1097-105

Faut-il doubler la dose de charge du clopidogrel ?:

Faut-il doubler la dose de charge du clopidogrel ? Mehta JL et al. Lancet 2010 Oct 9; 376 L’étude CURRENT suggère l’intérêt d’une dose de 600 mg en dose de charge chez les patients admis pour un SCA et allant bénéficier d’une angioplastie précoce. La dose de charge de 600 mg permet d’éviter 7 IDM et 6 TDS au prix de 3 saignements majeurs. Par contre, les patients qui ne sont pas orientés vers une angioplastie doivent recevoir un régime standard.

Doit-on faire le génotypage chez les patients traités par clopidogrel ?:

Tests génétiques: fiabilité, spécificité, reproductibilité limitées Pas de dosage Point-of-care Coût t élevé (500$) Clopidogrel Prasugrel Doit-on faire le génotypage chez les patients traités par clopidogrel ?

Le nouvel antagoniste du récepteur P2Y12: Prasugrel:

Le nouvel antagoniste du récepteur P2Y12: Prasugrel Approuvée par le FDA le 10 juillet 2009. Appartient à la famille des thiénopyridines . Plus puissant Début d’action plus rapide (< 1h) Moindre variabilité interindividuelle Risque élevé de saignement ?  L’IAP est plus rapide, plus puissante et plus constante

Métabolisme du prasugrel:

Un seul passage hépatique. (clopidogrel : 2 étapes) La conversion est rapide et complète. La génération du métabolite actif est efficace. Métabolisme du prasugrel N S O C H 3 C O F O N S O F O R-96913 Prasugrel Estérases HOOC * HS N O F CYPs Métabolite actif

L’IAP après 24h d’administration de clopidogrel 300 mg ou prasugrel 60 mg chez des volontaires sains:

L’IAP après 24h d’administration de clopidogrel 300 mg ou prasugrel 60 mg chez des volontaires sains -20.0 0.0 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 Inhibition of Platelet Aggregation (%) Prasugrel 60 mg Clopidogrel 300 mg Clopidogrel Responder * Clopidogrel Nonresponder *Responder =  25% IPA at 4 and 24 h N = 66 Brandt J et al. ACC. 2005. Better and faster IPA

TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel:

TR ial to Assess I mprovement in T herapeutic Outcomes by O ptimizing Platelet Inhibitio N with Prasugrel TRITON-TIMI 38 the New England Journal of Medicine 2007

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TRITON TIMI 38 SCA (STEMI ou UA/NSTEMI) & PCI Double-aveugle ASA PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD 1 o critère d’évaluation: mort CV, IDM, AVC critère de sécurité: saignements majeurs (TIMI), saignements fatals Durée moyenne de suivi - 12 mois N= 13,600 Wiviott et al. N Engl J Med. 2007, 357(20):2001-15

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1 o critère d’évaluation: mort CV, IDM, AVC

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Bénéfice précoce et tardif

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Balance efficacité sécurité

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La fréquence des saignements

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Analyse en sous-groupes: Les patients diabétiques (N= 3146)

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Les patients diabétiques

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Analyse en sous-groupes: Les patients avec infarctus transmural (STEMI)

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1 o critère d’efficacité: mort CV, IDM, AVC - 15 mois

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Saignement majeur (TIMI)

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Prasugrel 60/10 mg en cas d’angioplastie dans le cadre d’un SCA chez les patients âgés < 75 ans et pesant ≥ 60 Kg Prasugrel 60/10 mg an cas de STEMI / Diabétiques Eviter en cas d’antécédent d’AVC / AIT Evaluer le risque saignement/bénéfice Prasugrel

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molécule Type Voie Action Dose IAP moyenne (tps nécessaire) Essai (phase III) Cangrelor (ARC-669931MX) ATP analogue- Inhibition directe Parentérale Liaison réversible 4 μg /kg/min ≈ 95% (quelques minutes) CHAMPION Ticagrelor AZD-6140 Cyclopentyl - triazolo -pyrimidine- Inhibition directe Orale Liaison réversible 90 mg/2 fois par jour ≈ 95% (1-3 heures) PLATO Nouveaux antagonistes du Rc P2Y 12 Plus puissants avec moins de variabilité Amélioration des résultats cliniques ??

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Etude pratique: Echantillons à l’Hôtel-Dieu de France Objectif de l’étude L’objectif de cette étude est d’évaluer la réponse biologique au clopidogrel et de la comparer à la réponse au prasugrel, dans une population de patients traités par angioplastie suite à un SCA, à l’HDF (Centre hospitalo-universitaire –Beyrouth).

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2. Matériels et méthodes L’étude porte sur des patients traités par angioplastie, et sous traitement antiplaquettaire chronique depuis au moins 1 mois à la dose usuelle de clopidogrel (75 mg) 1 fois par jour, ou de prasugrel (10 mg) 1 fois par jour. Le test utilisé pour l’étude de la fonction de l’agrégation plaquettaire est le PlateletWorks®. Les résultats sont fournis en pourcentage d’ínhibition de l’agrégation plaquettaire.

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Comparaison : Clopidogrel versus Prasugrel Les taux dínhibition de l’agrégation plaquettaire chez les patients traités par le clopidogrel ou le prasugrel

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Merci