Harrison - Principios de Medicina Interna (19 Ed.) Vol. 1

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Harrison - Principios de Medicina Interna (19 Ed.) Vol. 1

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19 a edición HARRISON MEDICINA INTERNA PRINCIPIOS DE KASPER FAUCI HAUSER LONGO JAMESON LOSCALZO VOLUMEN 1 Volumen 1 Obra completa CONTENIDO • Diagnóstico diferencial y referencias • Multimedia: más de 250 videos y 30 000 imágenes • Vademécum • Autoevaluaciones interactivas • Textos dirigidos al paciente con más de 7 000 temas CARACTERÍSTICAS DE ACCESIBILIDAD • Los textos de Medicina fundamentales de la biblioteca de McGraw-Hill en un solo lugar • Disponibilidad total en todo momento • Acceso ilimitado fácil y rápido desde cualquier dispositivo electrónico AccessMedicina es un recurso médico integral en línea que proporciona un vasto caudal de conocimiento pro- veniente de textos clásicos y actuales sobre diferentes es- pecialidades siempre a la vanguardia a nivel mundial. Más de 60 títulos médicos esenciales de la biblioteca de McGraw-Hill infomheducation.com www.accessmedicina.mhmedical.com HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA KASPER FAUCI HAUSER LONGO JAMESON LOSCALZO 19ª edición Capítulos 1-98 PRINCIPIOS BÁSICOS Y MANIFESTACIONES CARDINALES DE LA ENFERMEDAD 1

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PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 19ª edición HARRISON HARRISON

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EDITORES DE LAS EDICIONES PREVIAS T. R. Harrison Editor en Jefe Ediciones 1 2 3 4 5 W. R. Resnick Editor Ediciones 1 2 3 4 5 M. M. Wintrobe Editor Ediciones 1 2 3 4 5 Editor en Jefe Ediciones 6 7 G. W. Thorn Editor Ediciones 1 2 3 4 5 6 7 Editor en Jefe Edición 8 R. D. Adams Editor Ediciones 2 3 4 5 6 7 8 9 10 P . B. Beeson Editor Ediciones 1 2 I. L. Bennett Jr. Editor Ediciones 3 4 5 6 E. Braunwald Editor Ediciones 6 7 8 9 10 12 13 14 16 17 Editor en Jefe Ediciones 11 15 K. J. Isselbacher Editor Ediciones 6 7 8 10 11 12 14 Editor en Jefe Ediciones 9 13 R. G. Petersdorf Editor Ediciones 6 7 8 9 11 12 Editor en Jefe Edición 10 J. D. Wilson Editor Ediciones 9 10 11 13 14 Editor en Jefe Edición 12 J. B. Martin Editor Ediciones 10 11 12 13 14 A. S. Fauci Editor Ediciones 11 12 13 15 16 18 Editor en Jefe Ediciones 14 17 R. Root Editor Edición 12 D. L. Kasper Editor Ediciones 13 14 15 17 18 Editor en Jefe Ediciones 16 19 S. L. Hauser Editor Ediciones 14 15 16 17 18 D. L. Longo Editor Ediciones 14 15 16 17 Editor en Jefe Edición 18 J. L. Jameson Editor Ediciones 15 16 17 18 J. Loscalzo Editor Ediciones 17 18

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Editores Dennis L. Kasper MD William Ellery Channing Professor of Medicine Professor of Microbiology and Immunology Department of Microbiology and Immunobiology Harvard Medical School Division of Infectious Diseases Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts Stephen L. Hauser MD Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California J. Larry Jameson MD PhD Robert G. Dunlop Professor of Medicine Dean Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Executive Vice President University of Pennsylvania for the Health System Philadelphia Pennsylvania Anthony S. Fauci MD Chief Laboratory of Immunoregulation Director National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland Dan L. Longo MD Professor of Medicine Harvard Medical School Senior Physician Brigham and Women’s Hospital Deputy Editor New England Journal of Medicine Boston Massachusetts Joseph Loscalzo MD PhD Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School Chairman Department of Medicine and Physician-in-Chief Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts VOLUMEN 1 PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 19ª edición HARRISON HARRISON

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Gerente de programa y portafolio Medicina: Javier de León Fraga Editora de desarrollo: Norma Leticia García Carbajal Supervisor de producción: Zeferino García García NOTA Los trabajos del doctor Fauci como autor y editor se realizaron fuera del ámbito de sus funciones como empleado del gobierno estadounidense. Estos trabajos representan sus puntos de vista per- sonal y profesional y no necesariamente los del gobierno estadounidense. DERECHOS RESERVADOS © 2016 respecto a la decimonovena edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES S.A. de C.V . Prolongación Paseo de la Reforma 1015 Torre A Piso 16 Col. Desarrollo Santa Fe Delegación Álvaro Obregón C.P . 01376 México D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736 ISBN 978-607-15-1335-9 obra completa ISBN 978-607-15-1336-6 volumen 1 ISBN 978-607-15-1337-3 volumen 2 Translated from the nineteenth English edition of: Harrison’s Principles of Internal Medicine Nineteenth Edition Copyright © 2015 by McGraw-Hill Education Previous editions copyright © 2012 2008 2005 2001 1998 1994 1991 1987 1983 1980 1977 1974 1970 1966 1962 1958 by The McGraw-Hill Companies Inc. All Rights Reserved. Printed in the United States of America ISBN 978-0-07-180215-4 Two Volume Set ISBN 978-0-07-180213-0 Volume 1 ISBN 978-0-07-180214-7 Volume 2 ISBN 978-0-07-184876-3 DVD ISBN 978-0-07-1802161 eBook Traducción: Martha Elena Araiza Martínez José Rafael Blengio Pinto Ana María Pérez Tamayo Saúl Lira Albarrán Héctor Barrera Villavicencio Patricia Talamás Rhoana Traducción de los capítulos electrónicos: Dr. José Rafael Blengio Pinto Dra. Martha Elena Araiza Martínez Dra. Ana María Pérez Tamayo Ruiz Dr. Héctor Barrera Villavicencio Traducción de los videos: Martha Elena Araiza Martínez Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida ni parcial ni totalmente ni registrada en/o transmitida por un sistema de recuperación de información en ninguna forma ni formato por ningún medio sea mecánico fotocopiado electrónico magnético electroóptico o cualquier otro sin el permiso previo y por escrito de la editorial. ARR 11/15 1234567890 2346789015 Impreso en China Printed in China PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA 19ª edición HARRISON HARRISON

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MÉXICO Dr. José Alberto Sagástegui-Rodríguez Especialista en Medicina Interna y Neurología Profesor Asociado y Coordinador de Medicina Interna División de Ciencias de la Salud Universidad de Monterrey Monterrey Nuevo León México 21 35 122 437 440 442 444 451 462 Dra. Eulalia Felicia Fernández Vallín Cárdenas Doctora en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Farmacología por el Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana Profesora Titular de Farmacología y de Terapéutica Médica Escuela Superior de Medicina IPN Coordinadora de Farmacología. Escuela Superior de Medicina IPN 424 434 464e GUATEMALA Dr. Gilberto Gamaliel Hernández Guerra Docente titular y coordinador de la unidad didáctica de Medicina Interna del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social Facultad de Ciencias Médicas USAC Guatemala Médico Internista y endocrinólogo con especialidad en diabetes 401 405 418 Dra. Ana Evelyn Mazariegos Carrascosa Docente titular y coordinadora general del externado de Medicina Interna y Cirugía General 4o. año Facultad de Ciencias Médicas CUM USAC Guatemala Médica internista con especialidad en gerontogeriatría y medicina paliativa bioética clínica y género Maestra en Docencia Universitaria USAC 168 186 207 ESPAÑA Dra. Rosa Apolinario Hidalgo Jefa de Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 251 406 407 Dra. Luz Marina Calvo Hernández Profesora Asociada y especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 252 479e 401e Dra. Patricia Crecente Otero Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 253 450 431e Dra. Elena Pisos Álamo Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 258 259 435e Dr. José Pérez Arellano Jefe de Unidad y especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 1 256 257 Dra. María Nieves Jaén Sánchez Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 247 274 288 Dra. Pilar Michele Hernández Cabrera Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 242 253 254 Dra. Rosa Ma. Bautista Salinas Responsable de Unidad de Formación Continuada y Docencia en el área de Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 125 291e 450 Dr. José Ma. López Vega Especialista en Medicina Interna Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Riesgo Cardiovascular Hospital Universitario Insular de Gran Canaria 298 214e 429 Dr. Gonzalo García de Casasola Sánchez Jefe de Servicio de Medicina Interna y Urgencias Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla Madrid 2 3 4 Dr. Alberto Forero de la Sotilla Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla Madrid 5 7e 10 Dr. Javier Villanueva Martínez Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla Madrid 80 88 89e Dr. Pablo Ramírez Sánchez Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla Madrid 90e 91e 115 Dr. Carlos Escamilla Crespo Especialista en Neurología Clínica Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid 165 166e 167e Dr. Juan Antonio Puerto Sebastián Especialista en Ginecología y Obstetricia Hospital Clínico Universitario de Valencia 168 169 240 Comité asesor para la revisión científica de la edición en español

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NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimien- tos se requerirán cambios de la terapéutica. Ellos autores y los editores se han esfor- zado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa tampoco son responsables de errores u omisiones ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos por ejem- plo y de manera particular habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. El contenido digital se encuentra disponible en On Line Center http://www.mhhe.com/harrison19e ILUSTRACIÓN DE LA PORTADA Imagen artística de la partícula de VIH en gemación Crédito: Animate4.com Ltd. / Science Source

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vii CONTENIDO COLABORADORES .............................. xix PREFACIO ..................................... xxxvii PARTE 1 Generalidades de la medicina clínica 1 La práctica de la medicina clínica .............. 1 Los Editores 2 Aspectos globales en medicina ................ 7 Paul Farmer Joseph Rhatigan 3 Toma de decisiones en la medicina clínica ....... 18 Daniel B. Mark John B. Wong 4 Detección y prevención de enfermedades ....... 26 Katrina Armstrong Gary J. Martin 5 Principios de farmacología clínica ............. 31 Dan M. Roden 6e Salud de la mujer ....................... 45 Andrea Dunaif 7e Salud del varón ......................... 45 Shalender Bhasin Shehzad Basaria 8 Trastornos médicos durante el embarazo ........ 45 Robert L. Barbieri John T. Repke 9 Valoración médica del paciente quirúrgico ...... 51 Wei C. Lau Kim A. Eagle 10 Cuidados paliativos y al final de la vida ......... 55 Ezekiel J. Emanuel 11 Problemas clínicos del envejecimiento .......... 70 Luigi Ferrucci Stephanie Studenski 12e La seguridad y calidad en la atención de la salud ............................... 85 David W. Bates 13e Atención primaria en países con ingresos bajos e intermedios .............. 85 Tim Evans Kumanan Rasanathan 14e Prácticas complementarias alternativas y de salud integral ............... 86 Josephine P. Briggs 15e Economía de la atención médica ........... 86 Joseph P. Newhouse 16e Desigualdades raciales y étnicas en la atención de la salud ........................ 86 Joseph R. Betancourt Alexander R. Green 17e Aspectos éticos en la medicina clínica ....... 86 Bernard Lo Christine Grady PARTE 2 Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades SECCIÓN 1 DOLOR 18 Dolor: fisiopatología y tratamiento ............ 87 James P. Rathmell Howard L. Fields 19 Dolor torácico ............................. 95 David A. Morrow 20 Dolor abdominal .......................... 103 Danny O. Jacobs William Silen 21 Cefaleas ................................. 107 Peter J. Goadsby Neil H. Raskin 22 Cervicalgia y dorsalgia ...................... 111 John W. Engstrom Richard A. Deyo SECCIÓN 2 ALTERACIONES DE LA TEMPERATURA CORPORAL 23 Fiebre ................................... 123 Charles A. Dinarello Reuven Porat 24 Fiebre y exantema ......................... 127 Elaine T. Kaye Kenneth M. Kaye 25e Atlas de exantemas relacionados con fiebre ................................ 135 Kenneth M. Kaye Elaine T. Kaye 26 Fiebre de origen desconocido ................ 135 Chantal P. Bleeker-Rovers Jos W. M. van der Meer SECCIÓN 3 DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO 27 Síncope .................................. 142 Roy Freeman 28 Mareo y vértigo ........................... 148 Mark F. Walker Robert B. Daroff 29 Fatiga ................................... 151 Jeffrey M. Gelfand Vanja C. Douglas 30 Causas neurológicas de debilidad y parálisis ..... 154 Michael J. Aminoff 31 Entumecimiento hormigueo e hipoestesia ...... 158 Michael J. Aminoff 32 Trastornos de la marcha y el equilibrio .......... 162 Lewis Sudarsky 33e Videoteca de trastornos de la marcha ....... 165 Gail Kang Nicholas B. Galifianakis Michael D. Geschwind 34 Confusión y delirio ......................... 166 S. Andrew Josephson Bruce L. Miller 35 Demencia ................................ 170 William W. Seeley Bruce L. Miller 36 Afasia amnesia y otros trastornos cerebrales focales .................................. 176 M.-Marsel Mesulam 37e Afasia progresiva primaria pérdida de la memoria y otros trastornos cerebrales focales .......................... 184 Maria Luisa Gorno-Tempini Jennifer Ogar Joel Kramer Bruce L. Miller Gil Rabinovici Maria Carmela Tartaglia 38 Trastornos del sueño ....................... 184 Charles A. Czeisler Thomas E. Scammell Clifford B. Saper SECCIÓN 4 TRASTORNOS DE OJOS OÍDOS NARIZ Y FARINGE 39 Trastornos de los ojos ....................... 195 Jonathan C. Horton 40e Empleo del oftalmoscopio manual ......... 211 Homayoun Tabandeh Morton F. Goldberg 41e Videoteca de neurooftalmología .......... 211 Shirley H. Wray 42 Trastornos del olfato y el gusto ............... 211 Richard L. Doty Steven M. Bromley 43 Trastornos de la audición .................... 217 Anil K. Lalwani 44 Faringitis otalgia y síntomas de la porción superior de las vías respiratorias ........ 225 Michael A. Rubin Larry C. Ford Ralph Gonzales SECCIÓN 1 DOLOR SECCIÓN 2 ALTERACIONES DE LA TEMPERATURA CORPORAL SECCIÓN 3 DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO SECCIÓN 4 TRASTORNOS DE OJOS OÍDOS NARIZ Y FARINGE CONTENIDO

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viii CONTENIDO 45 Manifestaciones bucales de enfermedades ...... 235 Samuel C. Durso 46e Atlas de manifestaciones de enfermedades en la boca .................. 242 Samuel C. Durso Janet A. Yellowitz SECCIÓN 5 ALTERACIONES EN LAS FUNCIONES CIRCULATORIA Y RESPIRATORIA 47e Disnea ............................... 243 Richard M. Schwartzstein 48 Tos y hemoptisis ........................... 243 Patricia A. Kritek Christopher H. Fanta 49 Hipoxia y cianosis .......................... 247 Joseph Loscalzo 50 Edema .................................. 250 Eugene Braunwald Joseph Loscalzo 51e Valoración del paciente con un soplo cardiaco ................................. 253 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 52 Palpitaciones ............................. 254 Joseph Loscalzo SECCIÓN 6 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL 53 Disfagia ................................. 254 Ikuo Hirano Peter J. Kahrilas 54 Náusea vómito e indigestión ................. 258 William L. Hasler 55 Diarrea y estreñimiento ..................... 264 Michael Camilleri Joseph A. Murray 56 Pérdida involuntaria de peso ................. 274 Russell G. Robertson J. Larry Jameson 57 Hemorragia de tubo digestivo ................ 276 Loren Laine 58 Ictericia .................................. 279 Savio John Daniel S. Pratt 59 Distensión abdominal y ascitis ................ 285 Kathleen E. Corey Lawrence S. Friedman SECCIÓN 7 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN RENAL Y DE LAS VÍAS URINARIAS 60e Disuria dolor vesical y síndrome de cistitis intersticial/dolor vesical ............. 288 John W. Warren 61 Hiperazoemia y anomalías urinarias ............ 289 Julie Lin Bradley M. Denker 62e Atlas de sedimentos urinarios y biopsias renales .......................... 295 Agnes B. Fogo Eric G. Neilson 63 Trastornos hidroelectrolíticos ................ 295 David B. Mount 64e Desequilibrios hidroelectrolíticos y trastornos acidobásicos: ejemplos de casos .......................... 312 David B. Mount Thomas D. DuBose Jr. 65 Hipercalcemia e hipocalcemia ................ 313 Sundeep Khosla 66 Acidosis y alcalosis ......................... 315 Thomas D. DuBose Jr. SECCIÓN 8 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN SEXUAL Y LA REPRODUCCIÓN 67 Disfunción sexual .......................... 324 Kevin T. McVary 68 Hirsutismo ............................... 331 David A. Ehrmann 69 Trastornos menstruales y dolor pélvico ............................ 335 Janet E. Hall SECCIÓN 9 TRASTORNOS DE LA PIEL 70 Valoración del paciente con trastornos cutáneos ................................. 339 Thomas J. Lawley Kim B. Yancey 71 Eccema psoriasis infecciones cutáneas acné y otros trastornos cutáneos frecuentes.......... 344 Leslie P. Lawley Calvin O. McCall Thomas J. Lawley 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas ................................. 353 Jean L. Bolognia Irwin M. Braverman 73 Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios ................ 370 Kim B. Yancey Thomas J. Lawley 74 Reacciones farmacológicas cutáneas ........... 377 Kanade Shinkai Robert S. Stern Bruce U. Wintroub 75 Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz ...... 385 Alexander G. Marneros David R. Bickers 76e Atlas de manifestaciones cutáneas de enfermedades internas ................... 391 Thomas J. Lawley Calvin O. McCall Robert A. Swerlick SECTION 10 TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS 77 Anemia y policitemia ....................... 392 John W. Adamson Dan L. Longo 78 Hemorragia y trombosis ..................... 400 Barbara A. Konkle 79 Linfadenopatía y esplenomegalia.............. 407 Patrick H. Henry Dan L. Longo 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos ...... 413 Steven M. Holland John I. Gallin 81e Atlas de hematología y análisis de frotis de sangre periférica ........................ 424 Dan L. Longo PARTE 3 Genes el medio ambiente y las enfermedades 82 Principios de genética humana ................ 425 J. Larry Jameson Peter Kopp 83e Enfermedades cromosómicas ............. 445 Nancy B. Spinner Laura K. Conlin 84 La práctica de la genética en la medicina clínica ....................... 446 Susan M. Domchek J. Larry Jameson Susan Miesfeldt 85e DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios ....................... 451 Karl Skorecki Doron Behar 86e El microbioma humano .................. 451 Jeffrey I. Gordon Rob Knight 87e Redes en medicina: biología de sistemas en la salud y en la enfermedad ................ 451 Joseph Loscalzo SECCIÓN 5 ALTERACIONES EN LAS FUNCIONES CIRCULATORIA Y RESPIRATORIA SECCIÓN 6 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL SECCIÓN 7 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN RENAL Y DE LAS VÍAS URINARIAS SECCIÓN 8 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN SEXUAL Y LA REPRODUCCIÓN SECCIÓN 9 TRASTORNOS DE LA PIEL SECTION 10 TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS

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ix CONTENIDO PARTE 4 Medicina regenerativa 88 Biología de las células madre ................. 453 Minoru S. H. Ko 89e Células madre hematopoyéticas ........... 455 David T. Scadden Dan L. Longo 90e Aplicaciones de la biología de células madre en la medicina clínica ................. 455 John A. Kessler 91e Genoterapia en medicina clínica ........... 456 Katherine A. High 92e Ingeniería de tejidos .................... 456 Anthony Atala PARTE 5 Envejecimiento 93e Demografía mundial del envejecimiento .... 457 Richard M. Suzman John G. Haaga 94e Biología del envejecimiento .............. 457 Rafael de Cabo David G. Le Couteur PARTE 6 Nutrición y pérdida de peso 95e Necesidades nutricionales y valoración nutricional ............................... 459 Johanna Dwyer 96e Deficiencia y exceso de vitaminas y oligoelementos .......................... 459 Robert M. Russell Paolo M. Suter 97 Desnutrición y valoración nutricional ........... 459 Douglas C. Heimburger 98e Nutrición entérica y parenteral ............ 465 Bruce R. Bistrian L. John Hoffer David F. Driscoll PARTE 7 Oncología y hematología SECCIÓN 1 TRASTORNOS NEOPLÁSICOS 99 Estudio del paciente con cáncer ............... 467 Dan L. Longo 100 Prevención y detección oportuna del cáncer ..... 475 Jennifer M. Croswell Otis W. Brawley Barnett S. Kramer 101e Bases genéticas del cáncer .............. 483 Pat J. Morin Jeffrey M. Trent Francis S. Collins Bert Vogelstein 102e Biología de la célula cancerosa ........... 483 Jeffrey W. Clark Dan L. Longo 103e Principios del tratamiento del cáncer ...... 483 Edward A. Sausville Dan L. Longo 104 Infecciones en los pacientes con cáncer ......... 484 Robert W. Finberg 105 Cáncer de la piel ........................... 493 Walter J. Urba Brendan D. Curti 106 Cáncer de cabeza y cuello .................... 502 Everett E. Vokes 107 Neoplasias del pulmón ...................... 506 Leora Horn Christine M. Lovly David H. Johnson SECCIÓN 1 TRASTORNOS NEOPLÁSICOS 108 Cáncer de mama ........................... 523 Marc E. Lippman 109 Cánceres del tubo digestivo alto .............. 532 Robert J. Mayer 110 Cánceres de tubo digestivo bajo............... 537 Robert J. Mayer 111 Tumores de hígado y vías biliares .............. 544 Brian I. Carr 112 Cáncer pancreático ......................... 554 Elizabeth Smyth David Cunningham 113 Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas ............................... 557 Robert T. Jensen 114 Carcinomas de vejiga y de células renales ......................... 575 Howard I. Scher Jonathan E. Rosenberg Robert J. Motzer 115 Enfermedades benignas y malignas de la próstata ............................. 579 Howard I. Scher James A. Eastham 116 Cáncer testicular ........................... 588 Robert J. Motzer Darren R. Feldman George J. Bosl 117 Tumores ginecológicos ...................... 592 Michael V. Seiden 118 Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso ........................ 598 Lisa M. DeAngelis Patrick Y. Wen 119e Sarcomas de los tejidos blandos y el hueso ................................ 608 Shreyaskumar R. Patel Robert S. Benjamin 120e Carcinoma primario de origen desconocido ...................... 608 Gauri R. Varadhachary James L. Abbruzzese 121 Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos ............. 608 J. Larry Jameson Dan L. Longo 122 Síndromes neurológicos paraneoplásicos y encefalitis autoinmunitarias ................ 614 Josep Dalmau Myrna R. Rosenfeld 123e Timoma ............................. 619 Dan L. Longo 124e Neoplasia durante el embarazo .......... 620 Michael F. Greene Dan L. Longo 125 Consecuencias tardías del cáncer y su tratamiento ........................... 620 Carl E. Freter Dan L. Longo SECCIÓN 2 TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS 126 Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas .......................... 625 John W. Adamson 127 Hemoglobinopatías ........................ 631 Edward J. Benz Jr. 128 Anemias megaloblásticas .................... 640 A. Victor Hoffbrand 129 Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda ........................ 649 Lucio Luzzatto 130 Síndromes por falla de la médula ósea incluidas anemia aplásica y mielodisplasia .............. 662 Neal S. Young 131 Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas ......................... 672 Jerry L. Spivak 132 Leucemia mieloide aguda .................... 678 Guido Marcucci Clara D. Bloomfield SECCIÓN 2 TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS

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x CONTENIDO 133 Leucemia mieloide crónica ................... 687 Hagop Kantarjian Jorge Cortes 134 Neoplasias malignas de las células linfoides ...... 695 Dan L. Longo 135e Neoplasias malignas hematológicas menos frecuentes .......................... 710 Ayalew Tefferi Dan L. Longo 136 Trastornos de las células plasmáticas ........... 710 Nikhil C. Munshi Dan L. Longo Kenneth C. Anderson 137 Amiloidosis ............................... 719 David C. Seldin John L. Berk 138e Biología de la transfusión y tratamiento transfusional ............................. 724 Jeffery S. Dzieczkowski Kenneth C. Anderson 139e Trasplante de células hematopoyéticas .... 725 Frederick R. Appelbaum SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA 140 Trastornos de las plaquetas y la pared vascular ... 725 Barbara A. Konkle 141 Trastornos de la coagulación ................. 732 Valder R. Arruda Katherine A. High 142 Trombosis arterial y venosa .................. 740 Jane E. Freedman Joseph Loscalzo 143 Antiagregantes plaquetarios anticoagulantes y fibrinolíticos ............................ 745 Jeffrey I. Weitz PARTE 8 Enfermedades infecciosas SECCIÓN 1 CONSIDERACIONES BÁSICAS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS 144 Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa ...................... 761 Neeraj K. Surana Dennis L. Kasper 145e Mecanismos moleculares de la patogenia bacteriana ................... 768 Gerald B. Pier 146 Genómica y la enfermedad infecciosa .......... 768 Roby P. Bhattacharyya Yonatan H. Grad Deborah T. Hung 147 Estudio del paciente febril con infección aguda ... 779 Tamar F. Barlam Dennis L. Kasper 148 Principios de vacunación y uso de vacunas ...... 785 Anne Schuchat Lisa A. Jackson 149 Recomendaciones de salud para viajes internacionales ............................ 793 Jay S. Keystone Phyllis E. Kozarsky 150e Diagnóstico de laboratorio de enfermedades infecciosas ................. 802 Alexander J. McAdam Andrew B. Onderdonk 151e Cambio climático y enfermedad infecciosa .. 803 Aaron S. Bernstein 152e Infecciones en veteranos que retornan de guerras en el extranjero ................... 803 Andrew W. Artenstein SECCIÓN 2 SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD 153 Neumonía ................................ 803 Lionel A. Mandell Richard G. Wunderink 154 Absceso pulmonar ......................... 813 Rebecca M. Baron Miriam Baron Barshak SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA SECCIÓN 1 CONSIDERACIONES BÁSICAS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS 155 Endocarditis infecciosa ...................... 816 Adolf W. Karchmer 156 Infecciones de la piel músculo y tejidos blandos .. 827 Dennis L. Stevens 157 Artritis infecciosa .......................... 833 Lawrence C. Madoff 158 Osteomielitis ............................. 838 Werner Zimmerli 159 Infecciones y abscesos intraabdominales ........ 846 Miriam Baron Barshak Dennis L. Kasper 160 Diarreas infecciosas agudas e intoxicación alimentaria por bacterias .................... 852 Regina C. LaRocque Edward T. Ryan Stephen B. Calderwood 161 Infección por Clostridium difficile incluida colitis pseudomembranosa .................. 857 Dale N. Gerding Stuart Johnson 162 Infecciones de vías urinarias pielonefritis y prostatitis .............................. 861 Kalpana Gupta Barbara W. Trautner 163 Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico .................... 869 Jeanne M. Marrazzo King K. Holmes 164 Meningitis encefalitis absceso cerebral y empiema ............................... 883 Karen L. Roos Kenneth L. Tyler 165 Meningitis crónica y recurrente ............... 906 Walter J. Koroshetz Avindra Nath 166e Complicaciones infecciosas de las quemaduras 911 Lawrence C. Madoff Florencia Pereyra 167e Complicaciones infecciosas de las mordeduras 911 Lawrence C. Madoff Florencia Pereyra SECCIÓN 3 SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES RELACIONADAS CON LA ATENCIÓN A LA SALUD 168 Infecciones adquiridas en instituciones de salud .. 911 Robert A. Weinstein 169 Infecciones en receptores de trasplante ......... 919 Robert W. Finberg Joyce Fingeroth SECCIÓN 4 TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS 170 Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas 930 David C. Hooper Erica S. Shenoy Christy A. Varughese SECCIÓN 5 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMPOSITIVAS 171 Infecciones neumocócicas ................... 946 David Goldblatt Katherine L. O’Brien 172 Infecciones estafilocócicas ................... 954 Franklin D. Lowy 173 Infecciones estreptocócicas .................. 963 Michael R. Wessels 174 Infecciones enterocócicas .................... 971 Cesar A. Arias Barbara E. Murray 175 Difteria y otras infecciones causadas por corinebacterias ............................ 977 William R. Bishai John R. Murphy 176 Infecciones causadas por Listeria monocytogenes .. 982 Elizabeth L. Hohmann Daniel A. Portnoy 177 Tétanos.................................. 984 C. Louise Thwaites Lam Minh Yen 178 Botulismo ................................ 987 Susan Maslanka Agam K. Rao 179 Gangrena gaseosa y otras infecciones por clostridios 990 Amy E. Bryant Dennis L. Stevens SECCIÓN 4 TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS SECCIÓN 5 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMPOSITIVAS

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xi CONTENIDO SECCIÓN 6 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS 180 Infecciones por meningococos ................ 995 Andrew J. Pollard 181 Infecciones gonocócicas ..................... 1003 Sanjay Ram Peter A. Rice 182 Infecciones por Haemophilus y Moraxella ........ 1010 Timothy F. Murphy 183e Infecciones causadas por el grupo HACEK y diversas bacterias gramnegativas ............ 1014 Tamar F. Barlam Dennis L. Kasper 184 Infección por Legionella ..................... 1014 Victor L. Yu M. Luisa Pedro-Botet Yusen E. Lin 185 Tos ferina y otras infecciones por Bordetella ..... 1021 Karina A. Top Scott A. Halperin 186 Enfermedades causadas por bacilos entéricos gramnegativos ............................ 1025 Thomas A. Russo James R. Johnson 187 Infecciones por Acinetobacter ................. 1036 David L. Paterson Anton Y. Peleg 188 Infecciones por Helicobacter pylori ............. 1038 John C. Atherton Martin J. Blaser 189 Infecciones por Pseudomonas y microorganismos relacionados .............. 1042 Reuben Ramphal 190 Salmonelosis ............................. 1049 David A. Pegues Samuel I. Miller 191 Shigelosis ................................ 1055 Philippe J. Sansonetti Jean Bergounioux 192 Infecciones por Campylobacter y microorganismos relacionados .............. 1058 Martin J. Blaser 193 Cólera y otras vibriosis ...................... 1061 Matthew K. Waldor Edward T. Ryan 194e Brucelosis ........................... 1066 Nicholas J. Beeching Michael J. Corbel 195 Tularemia ................................ 1066 Richard F. Jacobs Gordon E. Schutze 196 Peste y otras yersiniosis ..................... 1070 Michael B. Prentice 197 Bartonelosis incluida la linforreticulosis benigna ................................. 1078 Michael Giladi Moshe Ephros 198e Donovanosis ......................... 1083 Nigel O’Farrell SECCIÓN 7 OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS 199 Nocardiosis ............................... 1084 Gregory A. Filice 200 Actinomicosis y enfermedad de Whipple ........ 1088 Thomas A. Russo 201 Infecciones por microorganismos anaerobios mixtos ......................... 1094 Ronit Cohen-Poradosu Dennis L. Kasper SECCIÓN 8 ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS 202 Tuberculosis .............................. 1102 Mario C. Raviglione 203 Lepra ................................... 1122 Robert H. Gelber 204 Infecciones por micobacterias no tuberculosas ... 1128 Steven M. Holland 205e Fármacos antimicobacterianos ........... 1132 Max R. O’Donnell Divya Reddy Jussi J. Saukkonen SECCIÓN 6 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS SECCIÓN 7 OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS SECCIÓN 8 ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS SECCIÓN 9 ENFERMEDADES CAUSADAS POR ESPIROQUETAS 206 Sífilis .................................... 1132 Sheila A. Lukehart 207e Treponematosis endémicas ............. 1140 Sheila A. Lukehart 208 Leptospirosis ............................. 1140 Rudy A. Hartskeerl Jiři F. P. Wagenaar 209 Borreliosis ............................... 1146 Alan G. Barbour 210 Borreliosis de Lyme ........................ 1149 Allen C. Steere SECCIÓN 10 ENFERMEDADES CAUSADAS POR RICKETTSIAS MICOPLASMAS Y CLAMIDIAS 211 Rickettsiosis .............................. 1154 David H. Walker J. Stephen Dumler Thomas Marrie 212 Infecciones por micoplasmas ................. 1163 R. Doug Hardy 213 Infecciones por clamidias .................... 1165 Charlotte A. Gaydos Thomas C. Quinn SECCIÓN 11 ENFERMEDADES VIRALES: GENERALIDADES 214e Virología médica ...................... 1174 Fred Wang Elliott Kieff 215e Quimioterapia antiviral excepto antirretrovirales ........................... 1174 Lindsey R. Baden Raphael Dolin SECCIÓN 12 INFECCIONES POR VIRUS DNA 216 Infecciones por virus del herpes simple ......... 1175 Lawrence Corey 217 Infecciones por el virus de varicela-zóster ....... 1183 Richard J. Whitley 218 Infecciones causadas por el virus de Epstein-Barr incluida mononucleosis infecciosa ................................ 1186 Jeffrey I. Cohen 219 Citomegalovirus y herpesvirus humanos tipos 6 7 y 8 .............................. 1190 Camille Nelson Kotton Martin S. Hirsch 220e Molusco contagioso viruela de los simios y otras infecciones por poxvirus .............................. 1194 Fred Wang 221 Infecciones por parvovirus ................... 1195 Kevin E. Brown 222 Infecciones por el virus del papiloma humano ................................. 1197 Aaron C. Ermel Darron R. Brown SECCIÓN 13 INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS DE RNA Y DNA 223 Infecciones respiratorias virales frecuentes ...... 1202 Raphael Dolin 224 Gripe influenza ........................... 1209 Yehuda Z. Cohen Raphael Dolin SECCIÓN 14 INFECCIONES CAUSADAS POR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y OTROS RETROVIRUS HUMANOS 225e Los retrovirus humanos ................ 1215 Dan L. Longo Anthony S. Fauci SECCIÓN 9 ENFERMEDADES CAUSADAS POR ESPIROQUETAS SECCIÓN 10 ENFERMEDADES CAUSADAS POR RICKETTSIAS MICOPLASMAS Y CLAMIDIAS SECCIÓN 11 ENFERMEDADES VIRALES: GENERALIDADES SECCIÓN 12 INFECCIONES POR VIRUS DNA SECCIÓN 13 INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS DE RNA Y DNA SECCIÓN 14 INFECCIONES CAUSADAS POR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y OTROS RETROVIRUS HUMANOS

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xii CONTENIDO 226 Enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana: sida y trastornos relacionados ......... 1215 Anthony S. Fauci H. Clifford Lane SECCIÓN 15 INFECCIONES POR RNA VIRUS 227 Gastroenteritis viral ........................ 1285 Umesh D. Parashar Roger I. Glass 228 Infecciones por enterovirus parecovirus y reovirus ................................ 1289 Jeffrey I. Cohen 229 Sarampión ............................... 1295 Kaitlin Rainwater-Lovett William J. Moss 230e Rubéola ............................. 1299 Laura A. Zimmerman Susan E. Reef 231e Parotiditis ........................... 1299 Steven A. Rubin Kathryn M. Carbone 232 Rabia y otras infecciones por rhabdovirus ....... 1299 Alan C. Jackson 233 Infecciones por virus transmitidos por artrópodos y roedores ................... 1304 Jens H. Kuhn Clarence J. Peters 234 Infecciones por los virus del Ébola y de Marburgo ............................ 1323 Jens H. Kuhn SECCIÓN 16 INFECCIONES MICÓTICAS 235 Diagnóstico y tratamiento de las micosis ........ 1329 John E. Edwards Jr. 236 Histoplasmosis ............................ 1332 Chadi A. Hage L. Joseph Wheat 237 Coccidioidomicosis ......................... 1334 Neil M. Ampel 238 Blastomicosis ............................. 1337 Donna C. Sullivan Rathel L. Nolan III 239 Criptococosis ............................. 1339 Arturo Casadevall 240 Candidosis ............................... 1342 John E. Edwards Jr. 241 Aspergilosis .............................. 1345 David W. Denning 242 Mucormicosis ............................. 1350 Brad Spellberg Ashraf S. Ibrahim 243 Micosis superficiales y micosis sistémicas menos frecuentes .......................... 1353 Carol A. Kauffman 244 Infecciones por Pneumocystis ................. 1358 Henry Masur Alison Morris SECCIÓN 17 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS Y HELMINTOS: GENERALIDADES 245e Diagnóstico de laboratorio de infecciones parasitarias ................... 1362 Sharon L. Reed Charles E. Davis 246e Fármacos utilizados para el tratamiento de las parasitosis ............... 1363 Thomas A. Moore SECCIÓN 18 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS 247 Amebosis e infección por amiba de vida libre ..... 1363 Rosa M. Andrade Sharon L. Reed 248 Paludismo ............................... 1368 Nicholas J. White Joel G. Breman SECCIÓN 15 INFECCIONES POR RNA VIRUS SECCIÓN 16 INFECCIONES MICÓTICAS SECCIÓN 17 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS Y HELMINTOS: GENERALIDADES SECCIÓN 18 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS 249 Babesiosis ................................ 1384 Edouard G. Vannier Peter J. Krause 250e Atlas de frotis sanguíneos en paludismo y babesiosis .............................. 1387 Nicholas J. White Joel G. Breman 251 Leishmaniosis ............................. 1387 Shyam Sundar 252 Enfermedad de Chagas y tripanosomosis ........ 1394 Louis V. Kirchhoff Anis Rassi Jr. 253 Infección por Toxoplasma gondii .............. 1398 Kami Kim Lloyd H. Kasper 254 Infecciones intestinales por protozoos y tricomonosis ............................ 1405 Peter F. Weller SECCIÓN 19 INFECCIONES POR HELMINTOS 255e Introducción a las helmintosis ........... 1409 Peter F. Weller 256 Trichinella y otros nematodos hísticos .......... 1410 Peter F. Weller 257 Nematodos intestinales ..................... 1413 Peter F. Weller Thomas B. Nutman 258 Filariosis e infecciones relacionadas ............ 1417 Thomas B. Nutman Peter F. Weller 259 Esquistosomosis y otras enfermedades causadas por trematodos .................... 1423 Charles H. King Adel A. F. Mahmoud 260 Infecciones por cestodos .................... 1430 A. Clinton White Jr. Peter F. Weller PARTE 9 Terrorismo y medicina clínica 261e Bioterrorismo microbiano ............... 1437 H. Clifford Lane Anthony S. Fauci 262e Terrorismo con productos químicos ....... 1437 Charles G. Hurst Jonathan Newmark James A. Romano Jr. 263e Terrorismo por radiaciones .............. 1437 Christine E. Hill-Kayser Eli Glatstein Zelig A. Tochner PARTE 10 Trastornos del aparato cardiovascular SECCIÓN 1 INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 264 Estudio del paciente con posible enfermedad cardiovascular ............................ 1439 Joseph Loscalzo 265e Biología básica del aparato cardiovascular .. 1441 Joseph Loscalzo Peter Libby Jonathan A. Epstein 266e Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares ........................... 1442 Thomas A. Gaziano J. Michael Gaziano SECCIÓN 2 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 267 Exploración física del aparato cardiovascular ..... 1442 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 268 Electrocardiografía ......................... 1450 Ary L. Goldberger SECCIÓN 19 INFECCIONES POR HELMINTOS SECCIÓN 1 INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES SECCIÓN 2 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

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xiii CONTENIDO 269e Atlas de electrocardiografía ............. 1459 Ary L. Goldberger 270e Imágenes cardiacas sin penetración corporal: ecocardiografía cardiología nuclear resonancia magnética nuclear/tomografía computarizada ... 1459 Marcelo F. Di Carli Raymond Y. Kwong Scott D. Solomon 271e Atlas de técnicas de imagen sin penetración corporal ..................... 1460 Marcelo F. Di Carli Raymond Y. Kwong Scott D. Solomon 272 Cateterismo cardiaco y angiografía coronaria diagnósticos .............................. 1460 Jane A. Leopold David P. Faxon SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL RITMO 273e Principios de electrofisiología ............ 1466 David D. Spragg Gordon F. Tomaselli 274 Las bradiarritmias: trastornos del nódulo sinoauricular ..................... 1466 David D. Spragg Gordon F. Tomaselli 275 Bradiarritmias: trastornos del nódulo auriculoventricular ......................... 1470 David D. Spragg Gordon F. Tomaselli 276 Taquiarritmias supraventriculares ............. 1476 Gregory F. Michaud William G. Stevenson 277 Arritmias ventriculares ...................... 1489 Roy M. John William G. Stevenson 278e Atlas de arritmias cardiacas ............. 1500 Ary L. Goldberger SECCIÓN 4 ENFERMEDADES DEL CORAZÓN 279 Insuficiencia cardiaca: fisiopatología y diagnóstico 1500 Douglas L. Mann Murali Chakinala 280 Insuficiencia cardiaca: tratamiento ............. 1507 Mandeep R. Mehra 281 Trasplante de corazón y circulación asistida a largo plazo .............................. 1516 Sharon A. Hunt Hari R. Mallidi 282 Cardiopatías congénitas del adulto ............ 1519 Jamil A. Aboulhosn John S. Child 283 Valvulopatía aórtica ........................ 1528 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 284 Valvulopatía mitral ......................... 1539 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 285 Valvulopatía tricuspídea y pulmonar ........... 1547 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 286 Valvulopatía múltiple y mixta................. 1550 Patrick T. O’Gara Joseph Loscalzo 287 Miocardiopatía y miocarditis ................. 1553 Neal K. Lakdawala Lynne Warner Stevenson Joseph Loscalzo 288 Enfermedades del pericardio ................. 1571 Eugene Braunwald 289e Tumores y traumatismos cardiacos ........ 1577 Eric H. Awtry Wilson S. Colucci 290e Manifestaciones cardiacas de enfermedades sistémicas .................. 1577 Eric H. Awtry Wilson S. Colucci SECCIÓN 5 ENFERMEDAD CORONARIA Y VASCULAR PERIFÉRICA 291e Patogenia prevención y tratamiento de la aterosclerosis ......................... 1578 Peter Libby 292e Atlas de aterosclerosis ................. 1578 Peter Libby SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL RITMO SECCIÓN 4 ENFERMEDADES DEL CORAZÓN SECCIÓN 5 ENFERMEDAD CORONARIA Y VASCULAR PERIFÉRICA 293 Cardiopatía isquémica ...................... 1578 Elliott M. Antman Joseph Loscalzo 294 Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST infarto del miocardio y angina inestable sin elevación del segmento ST .......................... 1593 Christopher P. Cannon Eugene Braunwald 295 Infarto del miocardio con elevación del segmento ST ........................... 1599 Elliott M. Antman Joseph Loscalzo 296e Intervenciones coronarias percutáneas y otros métodos intervencionistas ............. 1611 David P. Faxon Deepak L. Bhatt 297e Atlas de revascularización percutánea ..... 1611 Jane A. Leopold Deepak L. Bhatt David P. Faxon 298 Vasculopatía hipertensiva ................... 1611 Theodore A. Kotchen 299 Enfermedad renovascular .................... 1627 Stephen C. Textor 300 Trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar .................. 1631 Samuel Z. Goldhaber 301 Enfermedades de la aorta .................... 1637 Mark A. Creager Joseph Loscalzo 302 Enfermedades arteriales de las extremidades .... 1643 Mark A. Creager Joseph Loscalzo 303 Enfermedad venosa crónica y linfedema ........ 1650 Mark A. Creager Joseph Loscalzo 304 Hipertensión pulmonar ..................... 1655 Aaron B. Waxman Joseph Loscalzo PARTE 11 Trastornos del aparato respiratorio SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS 305 Estudio del paciente con enfermedad del aparato respiratorio ..................... 1661 Patricia A. Kritek Augustine M. K. Choi 306e Trastornos de la función respiratoria ...... 1663 Edward T. Naureckas Julian Solway 307 Procedimientos diagnósticos en las enfermedades respiratorias ............. 1663 Anne L. Fuhlbrigge Augustine M. K. Choi 308e Atlas de imágenes torácicas ............. 1669 Patricia A. Kritek John J. Reilly Jr. SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL APARATO RESPIRATORIO 309 Asma ................................... 1669 Peter J. Barnes 310 Neumonitis por hipersensibilidad e infiltrados pulmonares con eosinofilia .................. 1681 Praveen Akuthota Michael E. Wechsler 311 Neumopatías de origen laboral y ambiental .............................. 1687 John R. Balmes Frank E. Speizer 312 Bronquiectasias ........................... 1694 Rebecca M. Baron Miriam Baron Barshak 313 Fibrosis quística ........................... 1697 Eric J. Sorscher 314 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica .................................. 1700 John J. Reilly Jr. Edwin K. Silverman Steven D. Shapiro SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL APARATO RESPIRATORIO

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xiv CONTENIDO 315 Neumopatías intersticiales ................... 1708 Talmadge E. King Jr. 316 Trastornos de la pleura ...................... 1716 Richard W. Light 317 Trastornos del mediastino ................... 1719 Richard W. Light 318 Trastornos de la ventilación .................. 1720 John F. McConville Babak Mokhlesi Julian Solway 319 Apnea del sueño ........................... 1723 Andrew Wellman Susan Redline 320e Trasplante pulmonar .................. 1727 Elbert P. Trulock PARTE 12 Cuidados intensivos SECCIÓN 1 CUIDADOS INTENSIVOS RESPIRATORIOS 321 Valoración del paciente con enfermedad grave ... 1729 John P. Kress Jesse B. Hall 322 Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda .... 1736 Bruce D. Levy Augustine M. K. Choi 323 Apoyo ventilatorio mecánico ................. 1740 Bartolome R. Celli SECCIÓN 2 ESTADO DE CHOQUE Y PARO CARDIACO 324 Tratamiento del paciente en estado de choque ... 1744 Ronald V. Maier 325 Septicemia y estado de choque séptico ......... 1751 Robert S. Munford 326 Estado de choque cardiógeno y edema pulmonar ......................... 1759 Judith S. Hochman David H. Ingbar 327 Colapso cardiovascular paro cardiaco y muerte cardiaca súbita .................... 1764 Robert J. Myerburg Agustin Castellanos SECCIÓN 3 CUIDADOS INTENSIVOS EN NEUROLOGÍA 328 Coma ................................... 1771 Allan H. Ropper 329e Exploración del paciente comatoso........ 1777 S. Andrew Josephson 330 Cuidados intensivos neurológicos incluidas encefalopatía hipóxica-isquémica y hemorragia subaracnoidea ................. 1777 J. Claude Hemphill III Wade S. Smith Daryl R. Gress SECCIÓN 4 URGENCIAS ONCOLÓGICAS 331 Urgencias oncológicas ...................... 1787 Rasim Gucalp Janice P. Dutcher PARTE 13 Trastornos renales y de vías urinarias 332e Biología celular y molecular de los riñones .. 1799 Alfred L. George Jr. Eric G. Neilson 333e Adaptación del riñón a la lesión .......... 1799 Joseph V. Bonventre 334 Lesión aguda renal ......................... 1799 Sushrut S. Waikar Joseph V. Bonventre SECCIÓN 1 CUIDADOS INTENSIVOS RESPIRATORIOS SECCIÓN 2 ESTADO DE CHOQUE Y PARO CARDIACO SECCIÓN 3 CUIDADOS INTENSIVOS EN NEUROLOGÍA SECCIÓN 4 URGENCIAS ONCOLÓGICAS 335 Nefropatía crónica ......................... 1811 Joanne M. Bargman Karl Skorecki 336 Diálisis en el tratamiento de la insuficiencia renal . 1822 Kathleen D. Liu Glenn M. Chertow 337 Trasplante en el tratamiento de la insuficiencia renal ..................... 1825 Jamil Azzi Edgar L. Milford Mohamed H. Sayegh Anil Chandraker 338 Glomerulopatías ........................... 1831 Julia B. Lewis Eric G. Neilson 339 Enfermedad renal poliquística y otros trastornos hereditarios del crecimiento y desarrollo tubulares....................... 1850 Jing Zhou Martin R. Pollak 340 Enfermedades tubulointersticiales del riñón ..... 1856 Laurence H. Beck David J. Salant 341 Lesión vascular del riñón .................... 1863 Nelson Leung Stephen C. Textor 342 Nefrolitiasis .............................. 1866 Gary C. Curhan 343 Obstrucción de vías urinarias ................. 1871 Julian L. Seifter PARTE 14 Trastornos del aparato digestivo SECCIÓN 1 ENFERMEDADES DEL TUBO DIGESTIVO 344 Estudio del paciente con enfermedades del tubo digestivo ......................... 1875 William L. Hasler Chung Owyang 345 Endoscopia del tubo digestivo ................ 1880 Louis Michel Wong Kee Song Mark Topazian 346e Videoatlas de endoscopia de tubo digestivo .......................... 1900 Louis Michel Wong Kee Song Mark Topazian 347 Enfermedades del esófago ................... 1900 Peter J. Kahrilas Ikuo Hirano 348 Úlcera péptica y trastornos relacionados ........ 1911 John Del Valle 349 Trastornos de la absorción ................... 1932 Henry J. Binder 350e Prueba de Schilling .................... 1946 Henry J. Binder 351 Enfermedad intestinal inflamatoria ............ 1947 Sonia Friedman Richard S. Blumberg 352 Síndrome de colon irritable .................. 1965 Chung Owyang 353 Diverticulosis y trastornos anorrectales frecuentes ............................... 1971 Rizwan Ahmed Susan L. Gearhart 354 Insuficiencia vascular mesentérica ............. 1978 Rizwan Ahmed Mahmoud Malas 355 Obstrucción intestinal aguda ................. 1981 Danny O. Jacobs 356 Apendicitis aguda y peritonitis ................ 1985 Danny O. Jacobs SECCIÓN 2 ENFERMEDAD HEPÁTICA Y DEL ÁRBOL BILIAR 357 Estudio del paciente con hepatopatía .......... 1989 Marc G. Ghany Jay H. Hoofnagle 358 Estudio de la función hepática ................ 1995 Daniel S. Pratt SECCIÓN 1 ENFERMEDADES DEL TUBO DIGESTIVO SECCIÓN 2 ENFERMEDAD HEPÁTICA Y DEL ÁRBOL BILIAR

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xv CONTENIDO 359 Hiperbilirrubinemias ....................... 1999 Allan W. Wolkoff 360 Hepatitis viral aguda ....................... 2004 Jules L. Dienstag 361 Hepatitis inducida por tóxicos y por fármacos .... 2023 William M. Lee Jules L. Dienstag 362 Hepatitis crónica........................... 2031 Jules L. Dienstag 363 Hepatopatía alcohólica ...................... 2052 Mark E. Mailliard Michael F. Sorrell 364 Enfermedades por hígado graso no alcohólicas y esteatohepatitis no alcohólica ... 2054 Manal F. Abdelmalek Anna Mae Diehl 365 Cirrosis y sus complicaciones ................. 2058 Bruce R. Bacon 366e Atlas de biopsias hepáticas .............. 2067 Jules L. Dienstag Atul K. Bhan 367e Enfermedades genéticas metabólicas e infiltrantes que afectan al hígado ............ 2067 Bruce R. Bacon 368 Trasplante hepático ........................ 2067 Raymond T. Chung Jules L. Dienstag 369 Enfermedades de la vesícula biliar y las vías biliares . 2075 Norton J. Greenberger Gustav Paumgartner SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL PÁNCREAS 370 Estudio del paciente con enfermedad pancreática .. 2086 Darwin L. Conwell Norton J. Greenberger Peter A. Banks 371 Pancreatitis aguda y crónica .................. 2090 Darwin L. Conwell Peter A. Banks Norton J. Greenberger PARTE 15 Trastornos inflamatorios y reumatológicos mediados por inmunidad SECCIÓN 1 EL SISTEMA INMUITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD 372e Introducción al sistema inmunitario ....... 2103 Barton F. Haynes Kelly A. Soderberg Anthony S. Fauci 373e El complejo mayor de histocompatibilidad .. 2103 Gerald T. Nepom 374 Enfermedades por inmunodeficiencia primaria ... 2103 Alain Fischer 375e Inmunodeficiencias primarias relacionadas o secundarias a otras enfermedades .......... 2113 Alain Fischer SECCIÓN 2 TRASTORNOS DE LA LESIÓN MEDIADA POR MECANISMOS INMUNITARIOS 376 Alergias anafilaxia y mastocitosis sistémica ..... 2113 Joshua A. Boyce K. Frank Austen 377e Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias .......................... 2124 Betty Diamond Peter E. Lipsky 378 Lupus eritematoso sistémico ................. 2124 Bevra Hannahs Hahn 379 Síndrome antifosfolípidos ................... 2134 Haralampos M. Moutsopoulos Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos 380 Artritis reumatoide ......................... 2136 Ankoor Shah E. William St. Clair SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL PÁNCREAS SECCIÓN 1 EL SISTEMA INMUITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD 381 Fiebre reumática aguda ..................... 2149 Jonathan R. Carapetis 382 Esclerosis sistémica esclerodermia y trastornos similares ....................... 2154 John Varga 383 Síndrome de Sjögren ....................... 2166 Haralampos M. Moutsopoulos Athanasios G. Tzioufas 384 Espondiloartritis ........................... 2169 Joel D. Taurog John D. Carter 385 Síndromes vasculíticos ...................... 2179 Carol A. Langford Anthony S. Fauci 386e Atlas de síndromes vasculíticos........... 2193 Carol A. Langford Anthony S. Fauci 387 Síndrome de Behçet ........................ 2194 Haralampos M. Moutsopoulos 388 Polimiositis dermatomiositis y miositis por cuerpos de inclusión .................... 2194 Marinos C. Dalakas 389 Policondritis recurrente ..................... 2202 Carol A. Langford 390 Sarcoidosis ............................... 2205 Robert P. Baughman Elyse E. Lower 391e Enfermedad relacionada con IgG4 ........ 2212 John H. Stone 392 Fiebre mediterránea familiar y otras fiebres recurrentes hereditarias ............... 2212 Daniel L. Kastner SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LAS ARTICULACIONES Y TEJIDOS CIRCUNDANTES 393 Valoración de los trastornos articulares y musculoesqueléticos ...................... 2216 John J. Cush 394 Osteoartritis .............................. 2226 David T. Felson 395 Gota y otras artropatías por cristales ........... 2233 H. Ralph Schumacher Lan X. Chen 396 Fibromialgia .............................. 2238 Leslie J. Crofford 397 Artritis relacionada con enfermedad sistémica y otras artritis ..................... 2240 Carol A. Langford Brian F. Mandell 398 Trastornos periarticulares de las extremidades ........................ 2247 Carol A. Langford PARTE 16 Endocrinología y metabolismo SECCIÓN 1 ENDOCRINOLOGÍA 399 Enfoque del paciente con trastornos endocrinos ............................... 2251 J. Larry Jameson 400e Mecanismos de acción hormonal ......... 2255 J. Larry Jameson 401e Hipófisis anterior: fisiología de las hormonas hipofisarias ................. 2255 Shlomo Melmed J. Larry Jameson SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LAS ARTICULACIONES Y TEJIDOS CIRCUNDANTES SECCIÓN 1 ENDOCRINOLOGÍA

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xvi CONTENIDO 402 Hipopituitarismo .......................... 2255 Shlomo Melmed J. Larry Jameson 403 Síndromes de tumores adenohipofisarios ....... 2261 Shlomo Melmed J. Larry Jameson 404 Trastornos de la neurohipófisis ............... 2274 Gary L. Robertson 405 Trastornos de la glándula tiroides ............. 2283 J. Larry Jameson Susan J. Mandel Anthony P. Weetman 406 Trastornos de la corteza suprarrenal ........... 2309 Wiebke Arlt 407 Feocromocitoma........................... 2329 Hartmut P. H. Neumann 408 Neoplasias endocrinas múltiples .............. 2335 Rajesh V. Thakker 409 Síndromes poliendocrinos autoinmunitarios ..... 2344 Peter A. Gottlieb SECCIÓN 2 ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN 410 Trastornos del desarrollo sexual ............... 2349 John C. Achermann J. Larry Jameson 411 Trastornos de los testículos y aparato reproductor masculino ...................... 2357 Shalender Bhasin J. Larry Jameson 412 Trastornos del aparato reproductor femenino .... 2375 Janet E. Hall 413 Menopausia y tratamiento hormonal posmenopáusico .......................... 2381 JoAnn E. Manson Shari S. Bassuk 414 Esterilidad y anticoncepción .................. 2387 Janet E. Hall SECCIÓN 3 OBESIDAD DIABETES MELLITUS Y SÍNDROME METABÓLICO 415e Biología de la obesidad ................. 2392 Jeffrey S. Flier Eleftheria Maratos-Flier 416 Valoración y tratamiento de la obesidad ........ 2392 Robert F. Kushner 417 Diabetes mellitus: diagnóstico clasificación y fisiopatología ............................ 2399 Alvin C. Powers 418 Diabetes mellitus: control y tratamiento ........ 2407 Alvin C. Powers 419 Diabetes mellitus: complicaciones ............. 2422 Alvin C. Powers 420 Hipoglucemia ............................. 2430 Philip E. Cryer Stephen N. Davis 421 Trastornos del metabolismo de lipoproteínas .... 2435 Daniel J. Rader Helen H. Hobbs 422 El síndrome metabólico ..................... 2449 Robert H. Eckel SECCIÓN 4 TRASTORNOS DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL 423 Metabolismo óseo y mineral en salud y enfermedad ............................. 2454 F. Richard Bringhurst Marie B. Demay Stephen M. Krane Henry M. Kronenberg 424 Trastornos de las glándulas paratiroides y la homeostasia de calcio ................... 2466 John T. Potts Jr. Harald Jüppner 425 Osteoporosis ............................. 2488 Robert Lindsay Felicia Cosman SECCIÓN 2 ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN SECCIÓN 3 OBESIDAD DIABETES MELLITUS Y SÍNDROME METABÓLICO SECCIÓN 4 TRASTORNOS DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL 426e Enfermedad de Paget y otras displasias óseas ........................... 2504 Murray J. Favus Tamara J. Vokes SECCIÓN 5 TRASTORNOS DEL METABOLISMO INTERMEDIO 427 Trastornos hereditarios del tejido conjuntivo .... 2504 Darwin J. Prockop John F. Bateman 428 Hemocromatosis........................... 2514 Lawrie W. Powell 429 Enfermedad de Wilson ...................... 2519 George J. Brewer 430 Las porfirias .............................. 2521 Robert J. Desnick Manisha Balwani 431e Trastornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas .................. 2533 Christopher M. Burns Robert L. Wortmann 432e Enfermedades por almacenamiento lisosómico ............................... 2533 Robert J. Hopkin Gregory A. Grabowski 433e Glucogenosis y otros trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos .......................... 2534 Priya S. Kishnani Yuan-Tsong Chen 434e Trastornos hereditarios del metabolismo de aminoácidos en adultos ..... 2534 Nicola Longo 435e Defectos hereditarios en el transporte de membrana ............................. 2534 Nicola Longo 436e Atlas de manifestaciones clínicas de metabolopatías ......................... 2534 J. Larry Jameson PARTE 17 Trastornos neurológicos SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS 437 Abordaje del paciente con enfermedad neurológica .............................. 2535 Daniel H. Lowenstein Joseph B. Martin Stephen L. Hauser 438e El examen neurológico de detección ....... 2540 Daniel H. Lowenstein 439e Videoteca de la exploración neurológica detallada ................................ 2540 Martin A. Samuels 440e Neuroimágenes en trastornos neurológicos .. 2540 William P. Dillon 441e Atlas de neuroimagen .................. 2541 Andre D. Furtado William P. Dillon 442e Estudios electrodiagnósticos de trastornos del sistema nervioso: EEG potenciales evocados y EMG ........................... 2541 Michael J. Aminoff 443e Técnica de punción lumbar .............. 2541 Elizabeth Robbins Stephen L. Hauser 444e Biología de las enfermedades neurológicas .. 2541 Stephen L. Hauser Stanley B. Prusiner M. Flint Beal SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 445 Convulsiones y epilepsia .................... 2542 Daniel H. Lowenstein SECCIÓN 5 TRASTORNOS DEL METABOLISMO INTERMEDIO SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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xvii CONTENIDO 446 Enfermedades cerebrovasculares .............. 2559 Wade S. Smith S. Claiborne Johnston J. Claude Hemphill III 447 Migraña y otras cefaleas primarias ............. 2586 Peter J. Goadsby Neil H. Raskin 448 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias ..... 2598 William W. Seeley Bruce L. Miller 449 Enfermedad de Parkinson y otras discinesias ..... 2609 C. Warren Olanow Anthony H.V. Schapira Jose A. Obeso 450 Ataxias .................................. 2626 Roger N. Rosenberg 451e Clasificación de las ataxias espinocerebelosas ......................... 2631 Roger N. Rosenberg 452 Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora ........... 2631 Robert H. Brown Jr. 453e Enfermedades por priones .............. 2637 Stanley B. Prusiner Bruce L. Miller 454 Trastornos del sistema nervioso autónomo ...... 2637 Phillip A. Low John W. Engstrom 455 Neuralgia del trigémino parálisis de Bell y otros trastornos de pares craneales ........... 2645 M. Flint Beal Stephen L. Hauser 456 Enfermedades de la médula espinal ............ 2650 Stephen L. Hauser Allan H. Ropper 457e Conmoción y otras lesiones craneoencefálicas .......................... 2660 Allan H. Ropper 458 Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes .......................... 2661 Stephen L. Hauser Douglas S. Goodin SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE NERVIOS Y MÚSCULOS 459 Neuropatía periférica ....................... 2674 Anthony A. Amato Richard J. Barohn 460 Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios ........ 2694 Stephen L. Hauser Anthony A. Amato 461 Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis neuromuscular ................. 2701 Daniel B. Drachman Anthony A. Amato 462e Distrofias musculares y otras enfermedades del músculo .............................. 2707 Anthony A. Amato Robert H. Brown Jr. 463e Aspectos especiales de la consulta neurológica intrahospitalaria ................. 2707 S. Andrew Josephson Martin A. Samuels SECCIÓN 4 SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA 464e Síndrome de fatiga crónica .............. 2707 Gijs Bleijenberg Jos W. M. van der Meer SECCIÓN 5 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Y ADICCIONES 465e Biología de los trastornos psiquiátricos .... 2708 Robert O. Messing Eric J. Nestler 466 Trastornos mentales ........................ 2708 Victor I. Reus 467 Alcohol y alcoholismo ....................... 2723 Marc A. Schuckit 468e Trastornos relacionados con los opiáceos ... 2728 Thomas R. Kosten Colin N. Haile 469e Cocaína y otras drogas de abuso frecuente .. 2729 Nancy K. Mello Jack H. Mendelson SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE NERVIOS Y MÚSCULOS SECCIÓN 4 SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA SECCIÓN 5 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Y ADICCIONES 470 Adicción a la nicotina ....................... 2729 David M. Burns 471e Enfermedades neuropsiquiátricas en veteranos de guerra ...................... 2732 Charles W. Hoge PARTE 18 Intoxicaciones sobredosis de drogas y envenenamientos 472e Intoxicación por metales pesados ......... 2733 Howard Hu 473e Intoxicaciones y sobredosis de fármacos y drogas ....................... 2733 Mark B. Mycyk 474 Trastornos causados por mordedura por víboras venenosas y exposición a animales marinos ......................... 2733 Charles Lei Natalie J. Badowski Paul S. Auerbach Robert L. Norris 475 Infestaciones por ectoparásitos y lesiones por artrópodos .................... 2744 Richard J. Pollack Scott A. Norton PARTE 19 Trastornos relacionados con exposiciones ambientales 476e Enfermedad de las altitudes ............. 2753 Buddha Basnyat Geoffrey Tabin 477e Medicina hiperbárica y del buceo ......... 2753 Michael H. Bennett Simon J. Mitchell 478e Hipotermia y congelamiento............. 2753 Daniel F. Danzl 479e Enfermedades causadas por calor ......... 2753 Daniel F. Danzl APÉNDICE: Valores de laboratorio de importancia clínica . 2754 Alexander Kratz Michael A. Pesce Robert C. Basner Andrew J. Einstein 480e Laboratorio clínico en la atención médica moderna ........................... 2770 Anthony A. Killeen 481e Demostración de procedimiento clínico: colocación de un catéter venoso central ......... 2770 Maria A. Yialamas William E. Corcoran Gyorgy Frendl Kurt Fink 482e Demostración de procedimiento clínico: toracocentesis. ............................ 2770 Charles A. Morris Andrea S. Wolf 483e Demostración de procedimiento clínico: paracentesis abdominal ..................... 2770 Maria A. Yialamas Anna E. Rutherford Lindsay King 484e Demostración de procedimiento clínico: intubación endotraqueal .................... 2770 Charles A. Morris Emily Page Nelson 485e Demostración de procedimiento clínico: gasometría arterial percutánea ............... 2770 Christian D. Becker Editores médicos: Sean Sadikot Jeremy Matloff 486e Demostración de procedimiento clínico: punción lumbar ........................... 2770 Beth Rapaport Stephen Krieger Corey McGraw Editores médicos: Sean Sadikot Jeremy Matlof Acrónimos .................................... A-1 Índice ........................................ I-1

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xix COLABORADORES James L. Abbruzzese MD Chief Division of Medical Oncology Department of Medicine Associate Director Clinical Research Duke Cancer Institute Durham North Carolina 120e Manal F. Abdelmalek MD MPH Associate Professor of Medicine Division of Gastroenterology and Hepatology Duke University Durham North Carolina 364 Jamil Aboulhosn MD Assistant Professor of Medicine Director Ahmanson/UCLA Adult Congenital Heart Disease Center David Geffen School of Medicine University of California Los Angeles Los Angeles California 282 John C. Achermann MD PhD MB Wellcome Trust Senior Research Fellow in Clinical Science University College London Professor of Paediatric Endocrinology UCL Institute of Child Health University College London London United Kingdom 410 John W. Adamson MD Clinical Professor Division of Hematology/Oncology Department of Medicine University of California at San Diego San Diego California 77 126 Rizwan Ahmed MD General Surgery Resident Department of General Surgery Johns Hopkins Hospital Baltimore Maryland 353 354 Praveen Akuthota MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 310 Anthony A. Amato MD Professor of Neurology Harvard Medical School Vice-Chairman Department of Neurology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 459-462e Michael J. Aminoff MD DSc FRCP Professor of Neurology School of Medicine University of California San Francisco San Francisco California 30 31 442e Neil M. Ampel MD Professor of Medicine University of Arizona Staff Physician Southern Arizona Veterans Affairs Health Care System Tucson Arizona 237 Kenneth C. Anderson MD Kraft Family Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Jerome Lipper Multiple Myeloma Center Dana-Farber Cancer Institute Boston Massachusetts 136 138e Rosa M. Andrade MD Department of Medicine Division of Infectious Diseases University of California San Diego San Diego California 247 Elliott M. Antman MD Professor of Medicine Cardiovascular Division Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Associate Dean for Clinical/Translational Research Harvard Medical School Boston Massachusetts 293 295 Frederick R. Appelbaum MD Director Division of Clinical Research Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle Washington 139e Cesar A. Arias MD PhD MSc Associate Professor of Medicine Microbiology and Molecular Genetics Director Laboratory for Antimicrobial Research University of Texas Medical School at Houston Houston Texas Director Molecular Genetics and Antimicrobial Unit Co-Director International Center for Microbial Genomics Universidad El Bosque Bogota Colombia 174 Wiebke Arlt MD DSc FRCP FMedSci Professor of Medicine Centre for Endocrinology Diabetes and Metabolism School of Clinical and Experimental Medicine University of Birmingham Consultant Endocrinologist University Hospital Birmingham Birmingham United Kingdom 406 Katrina Armstrong MD MS Jackson Professor of Clinical Medicine Physician in Chief Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 4 Valder R. Arruda MD PhD Associate Professor Division of Hematology Department of Pediatrics Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 141 Andrew W. Artenstein MD Professor of Medicine Tufts University School of Medicine Boston Massachusetts Adjunct Professor of Medicine and Health Services Policy and Practice Alpert Medical School Brown University Providence Rhode Island Chair Department of Medicine Baystate Health Springfield Massachusetts 152e Anthony Atala MD Professor and Director Wake Forest Institute for Regenerative Medicine Wake Forest School of Medicine Winston-Salem North Carolina 92e John C. Atherton MD FRCP Professor of Gastroenterology and Dean of the School of Medicine University of Nottingham Nottingham United Kingdom 188 Paul S. Auerbach MD MS FACEP FAWM Redich Family Professor of Surgery Division of Emergency Medicine Stanford University School of Medicine Stanford California 474 K. Frank Austen MD AstraZeneca Professor of Respiratory and Inflammatory Diseases Director Inflammation and Allergic Diseases Research Section Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 376 Eric H. Awtry MD Cardiology Division Boston Medical Center Boston Massachusetts 289e 290e Jamil Azzi MD Instructor in Medicine Harvard Medical School Associate Physician Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 337 Bruce R. Bacon MD James F. King MD Endowed Chair in Gastroenterology Professor of Internal Medicine Saint Louis University Liver Center Saint Louis University School of Medicine St. Louis Missouri 365 367e Lindsey R. Baden MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Dana-Farber Cancer Institute Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 215e Natalie J. Badowski MD Division of Emergency Medicine Stanford University School of Medicine Stanford California 474 John R. Balmes MD Professor of Medicine University of California San Francisco Professor School of Public Health University of California Berkeley Chief Division of Occupational and Environmental Medicine San Francisco General Hospital San Francisco California 311 Manisha Balwani MD MS Assistant Professor Department of Genetics and Genomic Sciences Mount Sinai School of Medicine of New York University New York New York 430 Peter A. Banks MD Professor of Medicine Harvard Medical School Senior Physician Division of Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 370 371 Robert L. Barbieri MD Kate Macy Ladd Professor of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology Harvard Medical School Chair Department of Obstetrics and Gynecology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 8 Alan G. Barbour MD Professor of Medicine and Microbiology and Molecular Genetics University of California Irvine Irvine California 209 Joanne M. Bargman MD FRCPC Professor of Medicine University of Toronto Staff Nephrologist University Health Network Toronto Canada 335 COLABORADORES

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xx COLABORADORES Tamar F. Barlam MD MSc Associate Professor of Medicine Infectious Disease Section Boston University School of Medicine Boston Massachusetts 147 183e Peter J. Barnes DM DSc FMedSci FRS Head of Respiratory Medicine Imperial College London United Kingdom 309 Richard J. Barohn MD Chairman Department of Neurology Gertrude and Dewey Ziegler Professor of Neurology University of Kansas Medical Center Kansas City Kansas 459 Rebecca M. Baron MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Brigham and Women’s Hospital Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Department of Medicine Boston Massachusetts 154 312 Miriam Baron Barshak MD Assistant Professor Harvard Medical School Associate Physician Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 154 159 312 Shehzad Basaria MD Men’s Health: Aging and Metabolism Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 7e Robert C. Basner MD Professor of Clinical Medicine Division of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine Columbia University College of Physicians and Surgeons New York New York Apéndice Buddha Basnyat MD MSc FACP FRCP Edinburgh Director Oxford University Clinical Research Unit Patan Academy of Health Sciences Medical Director Nepal International Clinic Kathmandu Nepal 476e Shari S. Bassuk ScD Epidemiologist Division of Preventive Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 413 John F. Bateman PhD Director Cell Biology Murdoch Children’s Research Institute Melbourne Victoria Australia Murdoch Children’s Research Institute Parkville Victoria Australia 427 David W. Bates MD MSc Professor of Medicine Harvard Medical School Chief General Internal Medicine and Primary Care Division Brigham and Women’s Hospital Medical Director Clinical and Quality Analysis Partners HealthCare System Inc. Boston Massachusetts 12e Robert P . Baughman MD Department of Internal Medicine University of Cincinnati Medical Center Cincinnati Ohio 390 M. Flint Beal MD University Professor of Neurology and Neuroscience Neurologist New York Presbyterian Hospital Weill Cornell Medical College New York New York 444e 455 Laurence H. Beck MD PhD Assistant Professor of Medicine Boston University School of Medicine Boston Massachusetts 340 Christian D. Becker MD PhD FCCP Assistant Professor Department of Internal Medicine Division of Pulmonary Critical Care and Sleep Medicine Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York New York 485e Nicholas J. Beeching MA BM BCh FRCP FRACP FFTM RCPSGlasg DCH DTMH Senior Lecturer Clinical in Infectious Diseases Liverpool School of Tropical Medicine Clinical Director Tropical and Infectious Disease Unit Royal Liverpool University Hospital NIHR Health Protection Research Unit in Emerging and Zoonotic Infections Liverpool Honorary Consultant Public Health England and Honorary Civilian Consultant in Infectious Diseases Army Medical Directorate United Kingdom 194e Doron Behar MD PhD Institute of Genetics Rambam Health Care Campus Haifa Israel 85e Robert S. Benjamin MD P . H. and Faye E. Robinson Distinguished Professor of Medicine Department of Sarcoma Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston Texas 119e Michael H. Bennett MD MBBS MM Clin Epi Conjoint Associate Professor in Anesthesia and Hyperbaric Medicine Faculty of Medicine University of New South Wales Academic Head of Department Wales Anaesthesia Prince of Wales Hospital Sydney Australia 477e Edward J. Benz Jr. MD Richard and Susan Smith Professor of Medicine Professor of Genetics Harvard Medical School President and CEO Dana-Farber Cancer Institute Director and Principal Investigator Dana-Farber/Harvard Cancer Center Boston Massachusetts 127 Jean Bergounioux MD PhD PhC Pediatric Intensive Care Unit Hôpital Raymond-Poincaré Université de Versailles-Saint Quentin Garches France 191 John L. Berk MD Associate Professor of Medicine Boston University School of Medicine Clinical Director Amyloidosis Center Boston Medical Center Boston Massachusetts 137 Aaron S. Bernstein MD MPH Instructor Harvard Medical School Associate Director Center for Health and the Global Environment Harvard School of Public Health Pediatric Hospitalist Boston Children’s Hospital Boston Massachusetts 151e Joseph R. Betancourt MD MPH Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Director The Disparities Solutions Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 16e Atul K. Bhan MD MBBS Professor of Pathology Harvard Medical School Department of Pathology Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 366e Shalender Bhasin MBBS Professor of Medicine Harvard Medical School Director Research Program in Men’s Health: Aging and Metabolism Director Boston Claude D. Pepper Older Americans Independence Center Site Director Harvard Catalyst Clinical Research Center at BWH Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 7e 411 Deepak L. Bhatt MD MPH Professor of Medicine Harvard Medical School Chief of Cardiology VA Boston Healthcare System Senior Physician Brigham and Women’s Hospital Senior Investigator TIMI Study Group Boston Massachusetts 296e 297e Roby P . Bhattacharyya MD PhD Instructor in Medicine Harvard Medical School Assistant in Medicine Division of Infectious Disease Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 146 David R. Bickers MD Carl Truman Nelson Professor and Chair Department of Dermatology Columbia University Medical Center New York New York 75 Henry J. Binder MD Professor Emeritus of Medicine Senior Research Scientist Yale University New Haven Connecticut 349 350e William R. Bishai MD PhD Professor and Co-Director Center for Tuberculosis Research Department of Medicine Division of Infectious Diseases Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore Maryland 175 Bruce R. Bistrian MD PhD MPH Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Clinical Nutrition Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 98e Martin J. Blaser MD Muriel and George Singer Professor of Medicine Professor of Microbiology Director Human Microbiome Program New York University Langone Medical Center New York New York 188 192 Chantal P . Bleeker-Rovers MD PhD Department of Internal Medicine Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen The Netherlands 26 Gijs Bleijenberg PhD Professor Emeritus Expert Centre for Chronic Fatigue Radboud University Medical Centre Nijmegen The Netherlands 464e

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xxi COLABORADORES Clara D. Bloomfield MD Distinguished University Professor William G. Pace III Professor of Cancer Research Cancer Scholar and Senior Advisor The Ohio State University Comprehensive Cancer Center Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute Columbus Ohio 132 Richard S. Blumberg MD Chief Division of Gastroenterology Hepatology and Endoscopy Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School Boston Massachusetts 351 Jean L. Bolognia MD Professor Department of Dermatology Yale University School of Medicine New Haven Connecticut 72 Joseph V. Bonventre MD PhD Samuel A. Levine Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Renal Division Chief Division of Biomedical Engineering Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 333e 334 George J. Bosl MD Professor of Medicine Weill Cornell Medical College Chair Department of Medicine Patrick M. Byrne Chair in Clinical Oncology Memorial Sloan- Kettering Cancer Center New York New York 116 Joshua A. Boyce MD Professor of Medicine and Pediatrics Albert L. Sheffer Professor of Medicine Harvard Medical School Director Inflammation and Allergic Disease Research Section Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 376 Eugene Braunwald MD MA Hon ScD Hon FRCP Distinguished Hersey Professor of Medicine Harvard Medical School Founding Chairman TIMI Study Group Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 50 288 294 Irwin M. Braverman MD Professor Emeritus Senior Research Scientist Department of Dermatology Yale University School of Medicine New Haven Connecticut 72 Otis W. Brawley MD FACP Professor of Hematology Medical Oncology Medicine and Epidemiology Emory University Chief Medical and Scientific Officer American Cancer Society Atlanta Georgia 100 Joel G. Breman MD DTPH Senior Scientific Advisor Fogarty International Center National Institutes of Health Bethesda Maryland 248 250e George J. Brewer MD Morton S. and Henrietta K. Sellner Emeritus Professor of Human Genetics Emeritus Professor of Internal Medicine University of Michigan Medical School Senior Vice President for Research and Development Adeona Pharmaceuticals Inc. Ann Arbor Michigan 429 Josephine P . Briggs MD Director National Center for Complementary and Alternative Medicine NCCAM at the National Institutes of Health NIH Bethesda Maryland 14e F. Richard Bringhurst MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Physician Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 423 Steven M. Bromley MD Director Outpatient Services Virtua Neuroscience Voorhees New Jersey Director Bromley Neurology PC Audubon New Jersey 42 Darron R. Brown MD Professor of Medicine Microbiology and Immunology Division of Infectious Diseases Simon Cancer Center Indiana University School of Medicine Indianapolis Indiana 222 Kevin E. Brown MD MRCp FRCPath Virus Reference Department Public Health England London United Kingdom 221 Robert H. Brown Jr. MD PhD Chairman Department of Neurology University of Massachusetts Medical School Worchester Massachusetts 452 462e Amy E. Bryant PhD Affiliate Assistant Professor University of Washington School of Medicine Seattle Washington Research Scientist Veterans Affairs Medical Center Boise Idaho 179 Christopher M. Burns MD Associate Professor Department of Medicine Section of Rheumatology Geisel School of Medicine at Dartmouth Dartmouth Hitchcock Medical Center Lebanon New Hampshire 431e David M. Burns MD Professor Emeritus Department of Family and Preventive Medicine University of California San Diego School of Medicine San Diego California 470 Stephen B. Calderwood MD Morton N. Swartz MD Academy Professor of Medicine Microbiology and Immunobiology Harvard Medical School Chief Division of Infectious Diseases Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 160 Michael Camilleri MD Atherton and Winifred W . Bean Professor Professor of Medicine Pharmacology and Physiology Mayo Clinic College of Medicine Rochester Minnesota 55 Christopher P . Cannon MD Professor of Medicine Harvard Medical School Senior Physician Cardiovascular Division Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 294 Jonathan R. Carapetis MBBS PhD FRACP FAFPHM Director Telethon Kids Institute The University of Western Australia Crawley Western Australia 381 Kathryn M. Carbone MD Deputy Scientific Director Division of Intramural Research National Institute of Dental and Craniofacial Research Bethesda Maryland 231e Brian I. Carr MD PhD FRCP IRCCS de Bellis National Center for GI Diseases Castellana Grotte BA Italy 111 John D. Carter MD Professor of Medicine Division of Rheumatology Director University of South Florida Morsani College of Medicine Tampa Florida 384 Arturo Casadevall MD PhD Chair Department of Microbiology and Immunology Albert Einstein College of Medicine Bronx New York 239 Agustin Castellanos MD FACC FAHA Professor of Medicine Director Clinical Electrophysiology University of Miami Miller School of Medicine Cardiovascular Division Miami Florida 327 Bartolome R. Celli MD Professor of Medicine Harvard Medical School Staff Physician Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 323 Murali Chakinala MD Associate Professor of Medicine Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Washington University School of Medicine St. Louis Missouri 279 Anil Chandraker MBChB FRCP Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Medical Director of Kidney and Pancreas Transplantation Interim Director Schuster Family Transplantation Research Center Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 337 Lan X. Chen MD PhD Penn Presbyterian Medical Center Philadelphia Pennsylvania 395 Yuan-Tsong Chen MD PhD Duke University Medical Center Division of Medical Genetics Department of Pediatrics Durham North Carolina 433e Glenn M. Chertow MD MPH Norman S. Coplon/Satellite Healthcare Professor of Medicine Chief Division of Nephrology Stanford University School of Medicine Palo Alto California 336 John S. Child MD FACC FAHA FASE Streisand Professor of Medicine and Cardiology Director Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center Director UCLA Adult Noninvasive Cardiodiagnostics Laboratory Ronald Reagan-UCLA Medical Center Geffen School of Medicine University of California Los Angeles UCLA Los Angeles California 282

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xxii COLABORADORES Augustine M. K. Choi MD Chairman Department of Medicine Weill Cornell Medical College Physician- in-Chief New York-Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center New York New York 305 307 322 Raymond T. Chung MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Director of Hepatology and Liver Center Vice Chief Gastroenterology Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 368 Jeffrey W. Clark MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Medical Director Clinical Trials Core Dana-Farber Harvard Cancer Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 102e Jeffrey I. Cohen MD Chief Laboratory of Clinical Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 218 228 Yehuda Z. Cohen MD Clinical Fellow Department of Medicine Division of Infectious Diseases and Center for Virology and Vaccine Research Beth Israel Deaconess Medical Center Harvard Medical School Boston Massachusetts 224 Ronit Cohen-Poradosu MD Senior Physician Infectious Diseases Unit Tel Aviv Sourasky Medical Center Tel Aviv Israel 201 Francis S. Collins MD PhD Director National Institutes of Health Bethesda Maryland 101e Wilson S. Colucci MD FAHA FACC Thomas J. Ryan Professor of Medicine Boston University School of Medicine Chief of Cardiovascular Medicine Boston Medical Center Boston Massachusetts 289e 290e Laura K. Conlin PhD Scientific Director CytoGenomics Lab The Children’s Hospital of Philadelphia Assistant Professor of Pathology and Laboratory Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 83e Darwin L. Conwell MD MS Professor of Medicine The Ohio State University College of Medicine Director Division of Gastroenterology Hepatology and Nutrition The Ohio State University Wexner Medical Center Columbus Ohio 370 371 Michael J. Corbel PhD DSc FRCPath Retired previously Head Division of Bacteriology National Institute for Biological Standards and Control Hertfordshire United Kingdom 194e William E. Corcoran V MD Staff Anesthesiologist Allcare Clinical Associates Medical Director of Analgesia and Sedation Mission Health Patient Safety Officer Mission Health Asheville North Carolina 481e Kathleen E. Corey MD MPH Clinical and Research Fellow Harvard Medical School Fellow Gastrointestinal Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 59 Lawrence Corey MD Professor Medicine and Laboratory Medicine University of Washington President Emeritus Fred Hutchinson Cancer Research Center Member Vaccine and Infectious Disease Division Principal Investigator HIV Vaccine Trials Network Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle Washington 216 Jorge Cortes MD D. B. Lane Cancer Research Distinguished Professor for Leukemia Research Deputy Chairman Section Chief of AML and CML The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston Texas 133 Felicia Cosman MD Professor of Medicine Columbia University College of Physicians and Surgeons New York New York 425 Mark A. Creager MD Professor of Medicine Harvard Medical School Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine Director Vascular Center Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 301-303 Leslie J. Crofford MD Professor Division of Rheumatology and Immunology Vanderbilt University Nashville Tennessee Chief Division of Rheumatology University of Kentucky Lexington Kentucky 396 Jennifer M. Croswell MD MPH Medical Officer Center for Oncology Prevention Trials Research Group Division of Cancer Prevention National Cancer Institute Bethesda Maryland 100 Philip E. Cryer MD Professor of Medicine Emeritus Washington University in St. Louis Physician Barnes-Jewish Hospital St. Louis Missouri 420 David Cunningham MD MB ChB FRCP Professor Head of Gastrointestinal/Lymphoma Unit Director of Clinical Research Royal Marsden NHS Trust London United Kingdom 112 Gary C. Curhan MD Professor of Medicine Harvard Medical School Professor of Epidemiology Harvard School of Public Health Channing Division of Network Medicine/ Renal Division Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 342 Brendan D. Curti MD Director Biotherapy Program Robert W . Franz Cancer Research Center Providence Portland Medical Center Portland Oregon 105 John J. Cush MD Professor of Medicine and Rheumatology Baylor University Medical Center Director of Clinical Rheumatology Baylor Research Institute Dallas Texas 393 Charles A. Czeisler MD PhD Frank Baldino Jr. PhD Professor of Sleep Medicine Professor of Medicine and Director Division of Sleep Medicine Harvard Medical School Chief Division of Sleep and Circadian Disorders Departments of Medicine and Neurology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 38 Marinos C. Dalakas MD Professor of Neurology University of Athens Medical School Athens Greece Thomas Jefferson University Philadelphia Pennsylvania 388 Josep Dalmau MD PhD ICREA Professor Institut d’Investigació Biomèdica August Pi i Sunyer University of Barcelona Barcelona Spain Adjunct Professor University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 122 Daniel F. Danzl MD University of Louisville Department of Emergency Medicine Louisville Kentucky 478e 479e Robert B. Daroff MD Professor and Chair Emeritus Department of Neurology Case Western Reserve University School of Medicine University Hospitals–Case Medical Center Cleveland Ohio 28 Charles E. Davis MD Professor of Pathology and Medicine Emeritus University of California San Diego School of Medicine Director Emeritus Microbiology University of California San Diego Medical Center San Diego California 245e Stephen N. Davis MBBS FRCP Theodore E. Woodward Professor and Chairman of the Department of Medicine University of Maryland School of Medicine Physician-in-Chief University of Maryland Medical Center Baltimore Maryland 420 Rafael de Cabo PhD Senior Investigator Experimental Gerontology Section TGB National Institute on Aging National Institutes of Health Baltimore Maryland 94e Lisa M. DeAngelis MD Professor of Neurology Weill Cornell Medical College Chair Department of Neurology Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York New York 118 John Del Valle MD Professor and Senior Associate Chair of Medicine Department of Internal Medicine University of Michigan School of Medicine Ann Arbor Michigan 348 Marie B. Demay MD Professor of Medicine Harvard Medical School Physician Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 423 Bradley M. Denker MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Renal Division Beth Israel Deaconess Medical Center Chief of Nephrology and Associate Chief of Medical Specialties Harvard Vanguard Medical Associates Boston Massachusetts 61

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xxiii COLABORADORES David W. Denning MBBS FRCP FRCPath FMedSci Professor of Medicine and Medical Mycology Director National Aspergillosis Centre The University of Manchester and Wythenshawe Hospital Manchester United Kingdom 241 Robert J. Desnick MD PhD Dean for Genetics and Genomics Professor and Chairman Emeritus Department of Human Genetics and Genomic Sciences Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York New York 430 Richard A. Deyo MD MPH Kaiser Permanente Professor of Evidence-Based Family Medicine Department of Family Medicine Department of Medicine Department of Public Health and Preventive Medicine Oregon Institute of Occupational Health Sciences Oregon Health and Science University Clinical Investigator Kaiser Permanente Center for Health Research Portland Oregon 22 Betty Diamond MD The Feinstein Institute for Medical Research North Shore LIJ Health System Center for Autoimmunity and Musculoskeletal Diseases Manhasset New York 377e Marcelo F. Di Carli MD Professor Department of Radiology Harvard Medical School Chief Division of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Executive Director Noninvasive Cardiovascular Imaging Program Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 270e 271e Anna Mae Diehl MD Florence McAlister Professor of Medicine Chief Division of Gastroenterology Duke University Durham North Carolina 364 Jules L. Dienstag MD Carl W . Walter Professor of Medicine and Dean for Medical Education Harvard Medical School Physician Gastrointestinal Unit Department of Medicine Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 360-362 366e 368 William P . Dillon MD Professor and Executive Vice-Chair Chief Section of Neuroradiology Department of Radiology and Biomedical Imaging University of California San Francisco San Francisco California 440e 441e Charles A. Dinarello MD Professor of Medicine and Immunology University of Colorado Denver Aurora Colorado Professor of Experimental Medicine Radboud University Medical Center Nijmegen The Netherlands 23 Raphael Dolin MD Maxwell Finland Professor of Medicine Microbiology and Molecular Genetics Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 215e 223 224 Susan M. Domchek MD Basser Professor of Oncology Abramson Cancer Center University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 84 Richard L. Doty PhD MA Director Smell and Taste Center Professor Department of Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 42 Vanja C. Douglas MD Assistant Professor of Clinical Neurology and Sara and Evan Williams Foundation Endowed Neurohospitalist Chair University of California San Francisco San Francisco California 29 Daniel B. Drachman MD Professor of Neurology and Neuroscience W . W . Smith Charitable Trust Professor of Neuroimmunology Department of Neurology Johns Hopkins School of Medicine Baltimore Maryland 461 David F. Driscoll PhD Associate Professor of Medicine University of Massachusetts Medical School Worchester Massachusetts 98e Thomas D. DuBose Jr. MD MACP Emeritus Professor of Internal Medicine and Nephrology Wake Forest University School of Medicine Winston-Salem North Carolina 64e 66 J. Stephen Dumler MD Professor Division of Medical Microbiology Department of Pathology Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore Maryland 211 Andrea Dunaif MD Charles F. Kettering Professor of Endocrinology and Metabolism and Vice- Chair for Research Department of Medicine Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago Illinois 6e Samuel C. Durso MD MBA Mason F. Lord Professor of Medicine Director Division of Geriatric Medicine and Gerontology Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore Maryland 45 46e Janice P . Dutcher MD Associate Director Cancer Research Foundation of New York Chappaqua New York Former Professor New York Medical College Valhalla New York 331 Johanna Dwyer DSc RD Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging Professor Tufts Medical Center and Director Frances Stern Nutrition Center Tufts Medical Center Boston Massachusetts 95e Jeffrey S. Dzieczkowski MD Physician St. Alphonsus Regional Medical Center Medical Director Coagulation Clinic Saint Alphonsus Medical Group International Medicine and Travel Medicine Boise Idaho 138e Kim A. Eagle MD Albion Walter Hewlett Professor of Internal Medicine Chief of Clinical Cardiology Director Frankel Cardiovascular Center University of Michigan Health System Ann Arbor Michigan 9 James A. Eastham MD Chief Urology Service Florence and Theodore Baumritter/Enid Ancell Chair of Urologic Oncology Department of Surgery Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York New York 115 Robert H. Eckel MD Professor of Medicine Division of Endocrinology Metabolism and Diabetes Division of Cardiology Professor of Physiology and Biophysics Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis University of Colorado School of Medicine Anschutz Medical Campus Director Lipid Clinic University of Colorado Hospital Aurora Colorado 422 John E. Edwards Jr. MD Professor of Medicine David Geffen School of Medicine University of California Los Angeles UCLA Los Angeles California Chief Division of Infectious Diseases Harbor/UCLA Medical Center Torrance California 235 240 David A. Ehrmann MD Professor Department of Medicine Section of Endocrinology Diabetes and Metabolism The University of Chicago Pritzker School of Medicine Chicago Illinois 68 Andrew J. Einstein MD PhD Victoria and Esther Aboodi Assistant Professor of Medicine Director Cardiac CT Research Co-Director Cardiac CT and MRI Department of Medicine Cardiology Division Department of Radiology Columbia University College of Physicians and Surgeons New York-Presbyterian Hospital New York New York Apéndice Ezekiel J. Emanuel MD PhD Chair Department of Medical Ethics and Health Policy Levy University Professor Perelman School of Medicine and Wharton School University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 10 John W. Engstrom MD Betty Anker Fife Distinguished Professor and Vice-Chairman Neurology Residency Program Director University of California San Francisco San Francisco California 22 454 Moshe Ephros MD Clinical Associate Professor Faculty of Medicine Technion-Israel Institute of Technology Pediatric Infectious Disease Unit Carmel Medical Center Haifa Israel 197 Jonathan A. Epstein MD William Wikoff Smith Professor Chair Department of Cell and Developmental Biology Scientific Director Penn Cardiovascular Institute Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 265e

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xxiv COLABORADORES Aaron C. Ermel MD Assistant Research Professor Assistant Professor of Clinical Medicine Department of Internal Medicine Division of Infectious Disease Indiana University School of Medicine Indianapolis Indiana 222 Tim Evans MD PhD Senior Director Health Nutrition and Population The World Bank Group Washington DC 13e Christopher H. Fanta MD Professor of Medicine Harvard Medical School Pulmonary and Critical Care Division Brigham and Women’s Hospital Director Partners Asthma Center Boston Massachusetts 48 Paul Farmer MD PhD Kolokotrones University Professor Harvard University Chair Department of Global Health and Social Medicine Harvard Medical School Chief Division of Global Health Equity Brigham and Women’s Hospital Co-Founder Partners In Health Boston Massachusetts 2 Anthony S. Fauci MD Chief Laboratory of Immunoregulation Director National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 1 225e 226 261e 372e 385 386e Murray J. Favus MD Professor of Medicine Department of Medicine Section of Endocrinology Diabetes and Metabolism Director Bone Program University of Chicago Pritzker School of Medicine Chicago Illinois 426e David P . Faxon MD Vice Chair of Medicine for Strategic Planning Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Senior Lecturer Harvard Medical School Boston Massachusetts 272 296e 297 Darren R. Feldman MD Associate Professor in Medicine Weill Cornell Medical Center Assistant Attending Genitourinary Oncology Service Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York New York 116 David T. Felson MD MPH Professor of Medicine and Epidemiology Chair Clinical Epidemiology Unit Boston University School of Medicine Boston Massachusetts 394 Luigi Ferrucci MD PhD Scientific Director National Institute of Aging National Institutes of Health Baltimore Maryland 11 Howard L. Fields MD PhD Professor Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 18 Gregory A. Filice MD Professor of Medicine Medical School and Adjunct Professor of Epidemiology and Community Health School of Public Health University of Minnesota Chief Infectious Disease Section Veterans Affairs Healthcare System Minneapolis Minnesota 199 Robert W. Finberg MD Chair Department of Medicine University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts 104 169 Joyce Fingeroth MD Professor of Medicine and MAPS Division of Infectious Disease University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts 169 Kurt Fink MD Palo Alto Medical Foundation Palo Alto California 481e Alain Fischer MD PhD Director of INSERM U768 Director of Imagine Institute Professor of Immunology and Pediatric Hematology Université Paris Descartes Paris France 374 375e Jeffrey S. Flier MD Caroline Shields Walker Professor of Medicine and Dean Harvard Medical School Boston Massachusetts 415e Agnes B. Fogo MD John L. Shapiro Professor of Pathology Professor of Medicine and Pediatrics Vanderbilt University Medical Center Nashville Tennessee 62e Larry C. Ford MD Clinical Infectious Diseases Intermountain Healthcare Provo Utah 44 Jane E. Freedman MD Professor of Medicine University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts 142 Roy Freeman MD Professor of Neurology Harvard Medical School Director Center for Autonomic and Peripheral Nerve Disorders Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 27 Gyorgy Frendl MD PhD FCCM Assistant Professor Director of Surgical Critical Care Research Center Department of Anesthesiology Perioperative Critical Care and Pain Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 481e Carl E. Freter MD PhD FACP Professor of Medicine Director Division of Hematology and Oncology Associate Director Cancer Center Saint Louis University St. Louis Missouri 125 Lawrence S. Friedman MD Professor of Medicine Harvard Medical School Professor of Medicine Tufts University School of Medicine Assistant Chief of Medicine Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts Anton R. Fried MD Chair Department of Medicine Newton-Wellesley Hospital Newton Massachusetts 59 Sonia Friedman MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 351 Anne L. Fuhlbrigge MD MS Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Pulmonary and Critical Care Division Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 307 Andre D. Furtado MD Assistant Professor Department of Radiology School of Medicine University of Pittsburgh Pittsburgh Pennsylvania 441e Nicholas B. Galifianakis MD MPH Assistant Clinical Professor Surgical Movement Disorders Center Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 33e John I. Gallin MD Director Clinical Center National Institutes of Health Bethesda Maryland 80 Charlotte A. Gaydos DrPh Professor of Medicine Johns Hopkins University Division of Infectious Diseases Baltimore Maryland 213 J. Michael Gaziano MD MPH Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Division of Aging Brigham and Women’s Hospital Director Massachusetts Veterans Epidemiology Center Boston VA Healthcare System Boston Massachusetts 266e Thomas A. Gaziano MD MSc Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Assistant Professor Health Policy and Management Center for Health Decision Sciences Harvard School of Public Health Faculty Co-Leader Chronic and Cardiovascular Diseases Working Group Harvard Institute for Global Health Harvard University Associate Physician in Cardiovascular Medicine Department of Cardiology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 266e Susan L. Gearhart MD Associate Professor Surgery Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore Maryland 353 Robert H. Gelber MD Clinical Professor of Medicine and Dermatology University of California San Francisco San Francisco California 203 Jeffrey M. Gelfand MD MAS Assistant Professor of Clinical Neurology Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 29 Alfred L. George Jr. MD Magerstadt Professor and Chair Department of Pharmacology Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago Illinois 332e

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xxv COLABORADORES Dale N. Gerding MD Professor of Medicine Department of Medicine Loyola University Chicago Stritch School of Medicine Maywood Illinois Research Physician Edward Hines Jr. Veterans Affairs Hospital Hines Illinois 161 Michael D. Geschwind MD PhD Associate Professor of Neurology Memory and Aging Center University of California San Francisco San Francisco California 33e Marc G. Ghany MD MHSc Staff Physician Liver Diseases Branch National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 357 Michael Giladi MD MSc Associate Professor of Medicine Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University The Infectious Disease Unit and the Bernard Pridan Laboratory for Molecular Biology of Infectious Diseases Tel Aviv Medical Center Tel Aviv Israel 197 Roger I. Glass MD PhD Director Fogarty International Center Bethesda Maryland 227 Eli Glatstein MD Professor and Vice Chairman Department of Radiation Oncology Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 263e Peter J. Goadsby MD PhD DSc FRACp FRCP Professor NIHR-Wellcome Trust Clinical Research Facility King’s College London United Kingdom Professor Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 21 447 Morton F. Goldberg MD FACS FAOS Director Emeritus and Joseph Green Professor of Ophthalmology Wilmer Eye Institute Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital Baltimore Maryland 40e Ary L. Goldberger MD Professor of Medicine Harvard Medical School Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering Harvard University Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 268 269e 278e David Goldblatt MB ChB PhD Professor of Vaccinology and Immunology Consultant in Paediatric Immunology Director of Clinical Research and Development Director NIHR Biomedical Research Centre Institute of Child Health University College London Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust London United Kingdom 171 Samuel Z. Goldhaber MD Professor of Medicine Harvard Medical School Director Thrombosis Research Group Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 300 Ralph Gonzales MD MSPH Professor of Medicine University of California San Francisco San Francisco California 44 Douglas S. Goodin MD Professor Department of Neurology School of Medicine University of California San Francisco San Francisco California 458 Jeffrey I. Gordon MD Dr. Robert J. Glaser Distinguished University Professor and Director Center for Genome Sciences and Systems Biology Washington University School of Medicine St. Louis Missouri 86e Maria Luisa Gorno-Tempini MD PhD Professor Department of Neurology Language Neurobiology Lab Memory and Aging Center Dyslexia Center University of California San Francisco San Francisco California 37e Peter A. Gottlieb MD Professor of Pediatrics and Medicine Barbara Davis Center University of Colorado School of Medicine Aurora Colorado 409 Gregory A. Grabowski MD Adjunct Professor of Pediatrics and Molecular Genetics Biochemistry and Microbiology University of Cincinnati College of Medicine Division of Human Genetics Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati Ohio Chief Scientific Officer Synageva BioPharma Corp. Lexington Massachusetts 432e Yonatan H. Grad MD PhD Assistant Professor of Immunology and Infectious Diseases Harvard School of Public Health Associate Physician Division of Infectious Diseases Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 146 Christine Grady RN PhD Chief Department of Bioethics National Institutes of Health Clinical Center Bethesda Maryland 17e Alexander R. Green MD MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Director The Disparities Solutions Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 16e Norton J. Greenberger MD Clinical Professor of Medicine Harvard Medical School Senior Physician Division of Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 369-371 Michael F. Greene MD Professor of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology Harvard Medical School Vincent Department of Obstetrics and Gynecology Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 124e Daryl R. Gress MD FAAN FCCM FNCS Associate Professor of Neurology University of Virginia Charlottesville Virginia 330 Rasim Gucalp MD Professor of Clinical Medicine Albert Einstein College of Medicine Associate Chairman for Educational Programs Department of Oncology Director Hematology/Oncology Fellowship Montefiore Medical Center Bronx New York 331 Kalpana Gupta MD MPH Associate Professor Department of Medicine Boston University School of Medicine Chief Section of Infectious Diseases VA Boston Healthcare System Boston Massachusetts 162 John G. Haaga PhD Deputy Associate Director Behavioral and Social Research Program National Institute on Aging National Institutes of Health Bethesda Maryland 93e Chadi A. Hage MD Assistant Professor of Medicine Thoracic Transplant Program Indiana University Health Indianapolis Indiana 236 Bevra Hannahs Hahn MD Professor Emerita Division of Rheumatology University of California Los Angeles Los Angeles California 378 Colin N. Haile MD PhD Assistant Professor Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences Baylor College of Medicine Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston Texas 468e Janet E. Hall MD MSc Professor of Medicine Harvard Medical School and Associate Chief Reproductive Endocrine Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 69 412 414 Jesse B. Hall MD FCCP Professor of Medicine Anesthesia and Critical Care Chief Section of Pulmonary and Critical Care Medicine University of Chicago Chicago Illinois 321 Scott A. Halperin MD Professor of Pediatrics and Microbiology and Immunology Head Pediatric Infectious Diseases Director Canadian Center for Vaccinology Dalhousie University Halifax Nova Scotia Canada 185 R. Doug Hardy MD Infectious Diseases Specialists PA Medical City Dallas Hospital and Medical City Children’s Hospital Dallas Baylor Regional Medical Center Plano Texas 212 Rudy A. Hartskeerl PhD Director WHO/FAO/OIE and National Leptospirosis Reference Centre KIT Biomedical Research KIT Royal Tropical Institute Amsterdam The Netherlands 208 William L. Hasler MD Professor Division of Gastroenterology University of Michigan Health System Ann Arbor Michigan 54 344

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xxvi COLABORADORES Stephen L. Hauser MD Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 1 437 443e 444e 455 456 458 460 Barton F. Haynes MD Frederic M. Hanes Professor of Medicine and Immunology Departments of Medicine and Immunology Director Duke Human Vaccine Institute Duke University School of Medicine Durham North Carolina 372e Douglas C. Heimburger MD MS Professor of Medicine Associate Director for Education and Training Vanderbilt Institute for Global Health Vanderbilt University School of Medicine Nashville Tennessee 97 J. Claude Hemphill III MD MAS Professor of Neurology and Neurological Surgery University of California San Francisco Chief of Neurology San Francisco General Hospital San Francisco California 330 446 Patrick H. Henry MD Clinical Adjunct Professor of Medicine University of Iowa Iowa City Iowa 79 Katherine A. High MD William H. Bennett Professor of Pediatrics Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Investigator Howard Hughes Medical Institute The Children’s Hospital of Philadelphia Philadelphia Pennsylvania 91e 141 Christine E. Hill-Kayser MD Assistant Professor of Radiation Oncology Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 263e Ikuo Hirano MD Professor of Medicine Division of Gastroenterology Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 53 347 Martin S. Hirsch MD Professor of Medicine Harvard Medical School Professor of Immunology and Infectious Diseases Harvard School of Public Health Physician Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 219 Helen H. Hobbs MD Professor Internal Medicine and Molecular Genetics University of Texas Southwestern Medical Center Investigator Howard Hughes Medical Institute Dallas Texas 421 Judith S. Hochman MD Harold Snyder Family Professor of Cardiology Clinical Chief Leon Charney Division of Cardiology Co-Director NYU-HHC Clinical and Translational Science Institute Director Cardiovascular Clinical Research Center New York University School of Medicine New York New York 326 A. Victor Hoffbrand DM Emeritus Professor of Haematology University College London Honorary Consultant Haematologist Royal Free Hospital London United Kingdom 128 L. John Hoffer MD PhD Professor Faculty of Medicine McGill University Senior Physician Divisions of Internal Medicine and Endocrinology Lady Davis Institute for Medical Research Jewish General Hospital Montreal Quebec Canada 98e Charles W. Hoge MD Senior Scientist Center for Psychiatry and Neuroscience Walter Reed Army Institute of Research Silver Spring Maryland 471e Elizabeth L. Hohmann MD Associate Professor of Medicine and Infectious Diseases Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 176 Steven M. Holland MD Chief Laboratory of Clinical Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 80 204 King K. Holmes MD PhD Chair Global Health Professor of Medicine and Global Health Adjunct Professor Epidemiology Director Center for AIDS and STD University of Washington School of Medicine Head Infectious Diseases Section Harborview Medical Center Seattle Washington 163 Jay H. Hoofnagle MD Director Liver Diseases Research Branch National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 357 David C. Hooper MD Professor Harvard Medical School Chief Infection Control Unit Associate Chief Division of Infectious Diseases Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 170 Robert J. Hopkin MD Associate Professor Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati Ohio 432e Leora Horn MD MSc Assistant Professor Division of Hematology and Medical Oncology Vanderbilt University School of Medicine Nashville Tennessee 107 Jonathan C. Horton MD PhD William F. Hoyt Professor of Neuro-ophthalmology Professor of Ophthalmology Neurology and Physiology University of California San Francisco School of Medicine San Francisco California 39 Howard Hu MD MPH ScD Dean Professor of Environmental Health Epidemiology and Global Health Dalla Lana School of Public Health Professor of Medicine University of Toronto Toronto Ontario Canada 472e Deborah T. Hung MD PhD Associate Professor of Microbiology and Molecular Genetics Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts Co-director Infectious Disease Initiative Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology Cambridge Massachusetts 146 Sharon A. Hunt MD FACC Professor of Medicine Cardiovascular Medicine Stanford University Palo Alto California 281 Charles G. Hurst MD Chief Chemical Casualty Care Division United States Medical Research Institute of Chemical Defense APG-Edgewood Area Maryland 262e Ashraf S. Ibrahim PhD Professor Department of Medicine Geffen School of Medicine University of California Los Angeles UCLA Division of Infectious Diseases Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center Torrance California 242 David H. Ingbar MD Professor of Medicine Pediatrics and Physiology Director Pulmonary Allergy Critical Care and Sleep Division University of Minnesota School of Medicine Minneapolis Minnesota 326 Alan C. Jackson MD FRCPC Professor of Medicine Neurology and of Medical Microbiology University of Manitoba Section Head of Neurology Winnipeg Regional Health Authority Winnipeg Manitoba Canada 232 Lisa A. Jackson MD MPH Senior Investigator Group Health Research Institute Seattle Washington 148 Danny O. Jacobs MD MPH FACS Executive Vice President Provost and Dean of the School of Medicine Thomas N. and Gleaves T. James Distinguished Chair The University of Texas Medical Branch at Galveston Galveston Texas 20 355 356 Richard F. Jacobs MD Robert H. Fiser Jr. MD Endowed Chair in Pediatrics Professor and Chairman Department of Pediatrics University of Arkansas for Medical Sciences President Arkansas Children’s Hospital Research Institute Little Rock Arkansas 195 J. Larry Jameson MD PhD Robert G. Dunlop Professor of Medicine Dean Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Executive Vice President University of Pennsylvania for the Health System Philadelphia Pennsylvania 1 56 82 84 121 399-403 405 410 411 436e Robert T. Jensen MD Chief Cell Biology Section National Institutes of Diabetes Digestive and Kidney Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 113

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xxvii COLABORADORES Roy M. John MBBS PhD FRCP Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 277 Savio John MD Assistant Professor of Medicine Division of Gastroenterology and Hepatology State University of New Y ork Upstate Medical University Syracuse New Y ork 58 David H. Johnson MD Donald W . Seldin Distinguished Chair in Internal Medicine Professor and Chairman Department of Internal Medicine University of Texas Southwestern School of Medicine Dallas Texas 107 James R. Johnson MD Professor of Medicine University of Minnesota Minneapolis Minnesota 186 Stuart Johnson MD Associate Professor of Medicine Loyola University Chicago Stritch School of Medicine Staff Physician Edward Hines Jr. VA Hospital Hines Illinois 161 S. Clairborne Johnston MD PhD Dean Dell Medical School Frank Denius Distinguished Dean’s Chair in Medical Leadership Vice President for Medical Affairs University of Texas Austin Austin Texas 446 S. Andrew Josephson MD Associate Professor Vice Chairman Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 34 329e 463e Harald Jüppner MD Professor of Pediatrics Endocrine Unit and Pediatric Nephrology Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 424 Peter J. Kahrilas MD Gilbert H. Marquardt Professor of Medicine Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago Illinois 53 347 Gail Kang MD San Francisco California 33e Hagop Kantarjian MD Chairman Leukemia Department Professor of Leukemia The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston Texas 133 Adolf W. Karchmer MD Professor of Medicine Harvard Medical School Division of Infectious Diseases Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 155 Dennis L. Kasper MD MA William Ellery Channing Professor of Medicine Professor of Microbiology and Immunobiology Department of Microbiology and Immunobiology Harvard Medical School Division of Infectious Diseases Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 1 144 147 159 183e 201 Lloyd H. Kasper MD Professor of Microbiology/Immunology and Medicine Geisel School of Medicine Dartmouth College Hanover New Hampshire 253 Daniel L. Kastner MD PhD Scientific Director National Human Genome Research Institute National Institutes of Health Bethesda Maryland 392 Carol A. Kauffman MD Professor of Internal Medicine University of Michigan Medical School Chief Infectious Diseases Section Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System Ann Arbor Michigan 243 Elaine T. Kaye MD Assistant Clinical Professor of Dermatology Harvard Medical School Boston Children’s Hospital Boston Massachusetts 24 25e Kenneth M. Kaye MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Division of Infectious Diseases Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 24 25e John A. Kessler MD Davee Professor of Stem Cell Biology Department of Neurology Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago Illinois 90e Jay S. Keystone MD FRCPC MScCTM Professor of Medicine University of Toronto Toronto Ontario Canada 149 Sundeep Khosla MD Professor of Medicine and Physiology College of Medicine Mayo Clinic Rochester Minnesota 65 Elliott Kieff MD PhD Harriet Ryan Albee Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 214e Anthony A. Killeen MD PhD Professor Department of Laboratory Medicine and Pathology University of Minnesota Minneapolis Minnesota 480e Kami Kim MD Professor Departments of Medicine Pathology and Microbiology and Immunology Albert Einstein College of Medicine Bronx New York 253 Charles H. King MD MS Professor Center for Global Health and Diseases School of Medicine Case Western Reserve University Cleveland Ohio 259 Lindsay King MD MPH Advanced Transplant/Hepatology Fellow Department of Medicine Gastrointestinal Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 483e Talmadge E. King Jr. MD Professor and Chair Department of Medicine University of California San Francisco San Francisco California 315 Louis V. Kirchhoff MD MPH Professor Departments of Internal Medicine Infectious Diseases and Epidemiology University of Iowa Staff Physician Department of Veterans Affairs Medical Center Iowa City Iowa 252 Priya S. Kishnani MD Professor of Pediatrics Division Chief Medical Genetics Duke University Medical Center Durham North Carolina 433e Rob Knight PhD Professor Howard Hughes Medical Institute Departments of Chemistry and Biochemistry and Computer Science Biofrontiers Institute University of Colorado Boulder Colorado 86e Minoru S. H. Ko MD PhD Mitsunada Sakaguchi Professor and Chair Department of Systems Medicine Keio University School of Medicine Tokyo Japan 88 Barbara A. Konkle MD Professor of Medicine Hematology University of Washington Director Translational Research Puget Sound Blood Center Seattle Washington 78 140 Peter Kopp MD Associate Professor Division of Endocrinology Metabolism and Molecular Science and Center for Genetic Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 82 Walter J. Koroshetz MD National Institute of Neurological Disorders and Stroke National Institutes of Health Bethesda Maryland 165 Thomas R. Kosten MD J. H. Waggoner Professor of Psychiatry Pharmacology Immunology Neuroscience Baylor College of Medicine Houston Texas 468e Theodore A. Kotchen MD Professor Emeritus Department of Medicine Associate Dean for Clinical Research Medical College of Wisconsin Milwaukee Wisconsin 298 Camille Nelson Kotton MD FIDSA Clinical Director Transplant and Immunocompromised Host Infectious Diseases Infectious Diseases Division Massachusetts General Hospital Harvard Medical School Boston Massachusetts 219 Phyllis E. Kozarsky MD Professor of Medicine and Infectious Diseases Emory University School of Medicine Atlanta Georgia 149 Barnett S. Kramer MD MPH FACP Director Division of Cancer Prevention National Cancer Institute Bethesda Maryland 100

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xxviii COLABORADORES Joel Kramer PsyD Professor of Neuropsychology in Neurology Director of Neuropsychology Memory and Aging Center University of California San Francisco San Francisco California 37e Stephen M. Krane MD Persis Cyrus and Marlow B. Harrison Distinguished Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 423 Alexander Kratz MD MPH PhD Associate Professor of Clinical Pathology and Cell Biology Columbia University College of Physicians and Surgeons Director Core Laboratory Columbia University Medical Center and the New York Presbyterian Hospital Director the Allen Hospital Laboratory New York New York Apéndice Peter J. Krause MD Senior Research Scientist Yale School of Public Health Yale School of Medicine New Haven Connecticut 249 John P . Kress MD Professor of Medicine Director Medical Intensive Care Unit University of Chicago Chicago Illinois 321 Stephen Krieger MD Assistant Professor Department of Neurology Director Neurology Residency Program Icahn School of Medicine at Mount Sinai Attending Physician The Corinne Goldsmith Dickinson Center for MS New York New York 486e Patricia A. Kritek MD EdM Associate Professor Division of Pulmonary and Critical Care Medicine University of Washington Seattle Washington 48 305 308e Henry M. Kronenberg MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Endocrine Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 423 Jens H. Kuhn MD PhD MS Principal Tunnell Government Services TGS Inc. Lead Virologist Integrated Research Facility at Fort Detrick IRF-Frederick TGS IRF-Frederick Team Leader NIH/NIAID/DCR Fort Detrick Frederick Maryland 233 234 Robert F. Kushner MD MS Professor of Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 416 Raymond Y . Kwong MD MPH Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Director of Cardiac Magnetic Resonance Imaging Cardiovascular Division Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 270e 271e Loren Laine MD Professor of Medicine Yale University School of Medicine New Haven Connecticut VA Connecticut Healthcare System West Haven Connecticut 57 Neil K. Lakdawala MD Instructor in Medicine Harvard Medical School Associate Physician Cardiovascular Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston VA Healthcare Boston Massachusetts 287 Anil K. Lalwani MD Professor and Vice Chair for Research Director Division of Otology Neurotology and Skull Base Surgery Director Columbia Cochlear Implant Center Columbia University College of Physicians and Surgeons New York New York 43 H. Clifford Lane MD Clinical Director National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 226 261e Carol A. Langford MD MHS Harold C. Schott Endowed Chair Director Center for Vasculitis Care and Research Department of Rheumatic and Immunologic Diseases Cleveland Clinic Cleveland Ohio 385 386e 389 397 398 Regina C. LaRocque MD MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Assistant Physician Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 160 Wei C. Lau MD FAHA Emeritus Associate Professor Department of Anesthesiology Section Cardiovascular Anesthesiology University of Michigan Health System Cardiovascular Center Ann Arbor Michigan 9 Leslie P . Lawley MD Assistant Professor Department of Dermatology School of Medicine Emory University Atlanta Georgia 71 Thomas J. Lawley MD William P . Timmie Professor of Dermatology Dean Emory University School of Medicine Atlanta Georgia 70 71 73 76e David G. Le Couteur MD PhD FRACP Professor of Geriatric Medicine Director of the Centre for Education and Research on Ageing University of Sydney and Sydney Research Sydney Australia 94e William M. Lee MD Professor of Internal Medicine Meredith Mosle Chair in Liver Diseases University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Dallas Texas 361 Charles Lei MD Assistant Professor Department of Emergency Medicine Vanderbilt University Medical Center Nashville Tennessee 474 Jane A. Leopold MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 272 297e Nelson Leung MD Associate Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension Division of Hematology Mayo Clinic Rochester Rochester Minnesota 341 Bruce D. Levy MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Pulmonary and Critical Care Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 322 Julia B. Lewis MD Professor Department of Medicine Division of Nephrology Vanderbilt University Medical Center Nashville Tennessee 338 Peter Libby MD Mallinckrodt Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Cardiovascular Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 265e 291e 292e Richard W. Light MD Professor of Medicine Division of Allergy Pulmonary and Critical Care Medicine Vanderbilt University Nashville Tennessee 316 317 Julie Lin MD MPH Lecturer on Medicine Harvard Medical School Associate Physician Renal Division Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts Boston Massachusetts 61 Yusen E. Lin PhD MBA Professor and Director Center for Environmental Laboratory Services National Kaohsiung Normal University Kaohsiung Taiwan 184 Robert Lindsay MD PhD Chief Internal Medicine Professor of Clinical Medicine Helen Hayes Hospital West Haverstraw New York 425 Marc E. Lippman MD MACP FRCP Kathleen and Stanley Glaser Professor Department of Medicine Deputy Director Sylvester Comprehensive Cancer Center University of Miami Miller School of Medicine Miami Florida 108 Peter E. Lipsky MD Charlottesville Virginia 377e Kathleen D. Liu MD PhD MAS Associate Professor Division of Nephrology Department of Medicine Division of Critical Care Medicine Department of Anesthesiology University of California San Francisco San Francisco California 336 Bernard Lo MD President The Greenwall Foundation New York Professor of Medicine Emeritus and Director Emeritus of the Program in Medical Ethics University of California San Francisco San Francisco California 17e Dan L. Longo MD Professor of Medicine Harvard Medical School Senior Physician Brigham and Women’s Hospital Deputy Editor New England Journal of Medicine Boston Massachusetts 1 77 79 81e 89e 99 102e 103e 121 123e 124e 125 134 135e 136 225e

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xxix COLABORADORES Nicola Longo MD PhD Professor and Chief Division of Medical Genetics Departments of Pediatrics and Pathology Medical Co-Director Biochemical Genetics Laboratory ARUP Laboratories University of Utah Salt Lake City Utah 434e 435e Joseph Loscalzo MD PhD Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School Chairman Department of Medicine Physician-in-Chief Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 1 49-52 87e 142 264 265e 267 283-287 293 295 301-304 Christine M. Lovly MD PhD Academic Vanderbilt Ingram Cancer Center Vanderbilt University School of Medicine Nashville Tennessee 107 Phillip A. Low MD FRACP FRCP Hon Robert D. and Patricia E. Kern Professor of Neurology Mayo Clinic College of Medicine Rochester Minnesota 454 Daniel H. Lowenstein MD Dr. Robert B. and Mrs. Ellinor Aird Professor of Neurology Director Epilepsy Center University of California San Francisco San Francisco California 437 438e 445 Elyse E. Lower MD Medical Oncology and Hematology University of Cincinnati Oncology Hematology Care Inc. Cincinnati Ohio 390 Franklin D. Lowy MD Professor of Medicine and Pathology Columbia University College of Physicians and Surgeons New York New York 172 Sheila A. Lukehart PhD Professor Departments of Medicine and Global Health University of Washington Seattle Washington 206 207e Lucio Luzzatto MD FRCP FRCPath Professor of Hematology University of Genova Genova Scientific Director Istituto Toscano Tumori Florence Italy 129 Lawrence C. Madoff MD Professor of Medicine University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts Director Division of Epidemiology and Immunization Massachusetts Department of Public Health Jamaica Plain Massachusetts 157 166e 167e Adel A. F. Mahmoud MD PhD Professor in Molecular Biology and Public Policy Princeton University Princeton New Jersey 259 Ronald V. Maier MD Jane and Donald D. Trunkey Professor and Vice-Chair Surgery University of Washington Surgeon-in-Chief Harborview Medical Center Seattle Washington 324 Mark E. Mailliard MD Frederick F. Paustian Professor Chief Division of Gastroenterology and Hepatology Department of Internal Medicine University of Nebraska College of Medicine Omaha Nebraska 363 Mahmoud Malas MD MHS FACS Associate Professor of Surgery Johns Hopkins University Director of Endovascular Surgery Director of The Vascular and Endovascular Clinical Research Center Johns Hopkins Bayview Medical Center Baltimore Maryland 354 Hari R. Mallidi MD Associate Professor of Surgery and Chief Division of Transplant and Assist Devices Lester and Sue Smith Endowed Chair in Surgery Baylor College of Medicine Houston Texas 281 Susan J. Mandel MD MPH Professor of Medicine Associate Chief Division of Endocrinology Diabetes and Metabolism Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 405 Brian F. Mandell MD PhD Professor and Chairman of Medicine Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Department of Rheumatic and Immunologic Disease Cleveland Clinic Cleveland Ohio 397 Lionel A. Mandell MD FRCPC Professor of Medicine McMaster University Hamilton Ontario Canada 153 Douglas L. Mann MD Lewin Chair and Chief Cardiovascular Division Professor of Medicine Cell Biology and Physiology Washington University School of Medicine Cardiologist-in-Chief Barnes Jewish Hospital St. Louis Missouri 279 JoAnn E. Manson MD DrPH Professor of Medicine and the Elizabeth Fay Brigham Professor of Women’s Health Harvard Medical School Chief Division of Preventive Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 413 Eleftheria Maratos-Flier MD Professor of Medicine Harvard Medical School Division of Endocrinology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 415e Guido Marcucci MD Professor of Medicine John B. and Jane T. McCoy Chair in Cancer Research Associate Director of Translational Research Comprehensive Cancer Center The Ohio State University College of Medicine Columbus Ohio 132 Daniel B. Mark MD MPH Professor of Medicine Duke University Medical Center Director Outcomes Research Duke Clinical Research Institute Durham North Carolina 3 Alexander G. Marneros MD PhD Assistant Professor Department of Dermatology Harvard Medical School Cutaneous Biology Research Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 75 Jeanne M. Marrazzo MD MPH Professor of Medicine Division of Allergy and Infectious Diseases University of Washington Seattle Washington 163 Thomas Marrie MD Dean Faculty of Medicine Professor Department of Medicine Dalhousie University Halifax Nova Scotia Canada 211 Gary J. Martin MD Raymond J. Langenbach MD Professor of Medicine Vice Chairman for Faculty Affairs Department of Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 4 Joseph B. Martin MD PhD Edward R. and Anne G. Lefler Professor Department of Neurobiology Harvard Medical School Boston Massachusetts 437 Susan Maslanka PhD Enteric Diseases Laboratory Branch Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 178 Henry Masur MD Chief Critical Care Medicine Department Clinical Center National Institutes of Health Bethesda Maryland 244 Jeremy Matloff MD Fellow Department of Gastroenterology Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York New York 485e 486e Robert J. Mayer MD Faculty Vice President for Academic Affairs Dana-Farber Cancer Institute Stephen B. Kay Family Professor of Medicine Harvard Medical School Boston Massachusetts 109 110 Alexander J. McAdam MD PhD Associate Professor of Pathology Harvard Medical School Medical Director Infectious Diseases Diagnostic Laboratory Children’s Hospital of Boston Boston Massachusetts 150e Calvin O. McCall MD Associate Professor Department of Dermatology Virginia Commonwealth University Medical Center Richmond Virginia Chief Dermatology Section Hunter Holmes McGuire Veterans Affairs Medical Center Richmond Virginia 71 76e John F. McConville MD Associate Professor of Medicine and Director Internal Medicine Residency Program University of Chicago Chicago Illinois 318 Corey A. McGraw MD Assistant Professor The Saul R. Korey Department of Neurology Albert Einstein College of Medicine Yeshiva University New York New York 486e Kevin T. McVary MD FACS Professor and Chairman Division of Urology Southern Illinois University School of Medicine Springfield Illinois 67

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xxx COLABORADORES Mandeep R. Mehra MD FACC FACP Professor of Medicine Harvard Medical School Executive Director Center for Advanced Heart Disease Brigham and Women’s Hospital Co-Director Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center Boston Massachusetts 280 Nancy K. Mello † PhD Professor of Psychology Neuroscience Harvard Medical School Boston Massachusetts Director Alcohol and Drug Abuse Research Center McLean Hospital Belmont Massachusetts 469e Shlomo Melmed MD Senior Vice President and Dean of the Medical Faculty Cedars-Sinai Medical Center Los Angeles California 401e-403 Jack H. Mendelson † MD Professor of Psychiatry Neuroscience Harvard Medical School Belmont Massachusetts 469e Robert O. Messing MD Professor Division of Pharmacology and Toxicology College of Pharmacy Associate Director Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of Texas at Austin Austin Texas 465e M.-Marsel Mesulam MD Professor of Neurology Psychiatry and Psychology Cognitive Neurology and Alzheimer’s Disease Center Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 36 Gregory F. Michaud MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 276 Susan Miesfeldt MD Medical Oncology Medical Director Cancer Risk and Prevention Clinic Maine Medical Center Scarborough Maine 84 Edgar L. Milford MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Director Tissue Typing Laboratory Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 337 Bruce L. Miller MD A. W . and Mary Margaret Clausen Distinguished Professor of Neurology University of California San Francisco School of Medicine San Francisco California 34 35 37e 448 453e Samuel I. Miller MD Professor Departments of Microbiology Medicine and Genome Sciences University of Washington Seattle Washington 190 Simon J. Mitchell MB ChB PhD FUHM FANZCA Associate Professor Department of Anaesthesiology University of Auckland and Auckland City Hospital Auckland New Zealand 477e Babak Mokhlesi MD MSc Professor of Medicine Department of Medicine Section of Pulmonary and Critical Care Director Sleep Disorders Center and Sleep Fellowship Program University of Chicago Chicago Illinois 318 Thomas A. Moore MD FACP FIDSA Chairman Department of Infectious Diseases Ochsner Health System New Orleans Louisiana 246e Pat J. Morin PhD Senior Director Scientific Review and Grants Administration American Association for Cancer Research Philadelphia Pennsylvania 101e Alison Morris MD MS Associate Professor Departments of Medicine and Immunology Director University of Pittsburgh HIV Lung Research Center Division of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh Pennsylvania 244 Charles A. Morris MD MPH Instructor in Medicine Harvard Medical School Staff Physician Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 482e 484e David A. Morrow MD MPH Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Director Levine Cardiac Intensive Care Unit Senior Investigator TIMI Study Group Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 19 William J. Moss MD MPH Professor Departments of Epidemiology International Health and Molecular Microbiology and Immunology Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Baltimore Maryland 229 Robert J. Motzer MD Professor of Medicine Joan and Sanford Weill College of Medicine of Cornell University D. Attending Physician Genitourinary Oncology Service Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York New York 114 116 David B. Mount MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Renal Division Brigham and Women’s Hospital Renal Division Boston VA Healthcare System Boston Massachusetts 63 64e Haralampos M. Moutsopoulos MD FACP FRCPhc Master ACR Professor and Director Department of Pathophysiology Medical School National University of Athens Athens Greece 379 383 387 Robert S. Munford MD Senior Clinician Laboratory of Clinical Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 325 Nikhil C. Munshi MD Professor of Medicine Harvard Medical School Boston VA Healthcare System Director of Basic and Correlative Sciences Associate Director Jerome Lipper Myeloma Center Dana-Farber Cancer Institute Boston Massachusetts 136 John R. Murphy PhD Professor of Medicine and Microbiology Director ad interim National Emerging Infectious Diseases Laboratories Institute Boston University School of Medicine Boston Massachusetts 175 Timothy F. Murphy MD SUNY Distinguished Professor Director Clinical and Translational Research Center University at Buffalo the State University of New York Buffalo New York 182 Barbara E. Murray MD J. Ralph Meadows Professor and Director Division of Infectious Diseases University of Texas Medical School Houston Texas 174 Joseph A. Murray MD Professor of Medicine Departments of Internal Medicine and Immunology Mayo Clinic Rochester Minnesota 55 Mark B. Mycyk MD Associate Professor Department of Emergency Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Associate Professor Department of Emergency Medicine Rush University School of Medicine Research Director Toxikon Consortium Attending Physician Department of Emergency Medicine Cook County Hospital Chicago Illinois 473e Robert J. Myerburg MD Professor Departments of Medicine and Physiology Division of Cardiology AHA Chair in Cardiovascular Research University of Miami Miller School of Medicine Miami Florida 327 Avindra Nath MD Chief Section of Infections of the Nervous System Clinical Director National Institute of Neurological Disorders and Stroke NINDS National Institutes of Health Bethesda Maryland 165 Edward T. Naureckas MD Professor of Medicine and Director Pulmonary Function Laboratory and Adult Cystic Fibrosis Laboratory Section of Pulmonary and Critical Care Medicine University of Chicago Chicago Illinois 306e Eric G. Neilson MD Lewis Landsberg Dean and Vice President Medical Affairs Feinberg School of Medicine Northwestern University Chicago Illinois 62e 332e 338 Emily Page Nelson MD Clinical Instructor Department of Anesthesiology Perioperative and Pain Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 484e Gerald T. Nepom MD PhD Professor Affiliate University of Washington School of Medicine Director Benaroya Research Institute at Virginia Mason Director Immune Tolerance Network Seattle Washington 373e † Fallecido.

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xxxi COLABORADORES Eric J. Nestler MD PhD Nash Family Professor and Chair Department of Neuroscience Director Friedman Brain Institute Ichan School of Medicine at Mount Sinai New York New York 465e Hartmut P . H. Neumann MD Universitaet Freiburg Medizinische Universitaetsklinik Freiburg im Breisgau Germany 407 Joseph P . Newhouse PhD John D. MacArthur Professor of Health Policy and Management Department of Health Care Policy Harvard Medical School Faculty John F. Kennedy School of Government Harvard School of Public Health Faculty of Arts and Sciences Harvard University Boston Massachusetts 15e Jonathan Newmark MD Colonel Medical Corps U.S. Army Deputy Joint Program Executive Officer Medical Systems Joint Program Executive Office for Chemical/Biological Defense U.S. Department of Defense Falls Church Virginia Adjunct Professor of Neurology F. Edward Hebert School of Medicine Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda Maryland 262e Rathel L. Nolan III MD Professor Department of Medicine Division of Infectious Diseases University of Mississippi Medical Center Jackson Mississippi 238 Robert L. Norris MD Professor Department of Surgery Chief Division of Emergency Medicine Stanford University School of Medicine Stanford California 474 Scott A. Norton MD MPH MSc Chief of Dermatology Children’s National Health Systems Washington DC 475 Thomas B. Nutman MD Head Helminth Immunology Section Head Clinical Parasitology Unit Laboratory of Parasitic Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 257 258 Jose A. Obeso MD Professor of Neurology and Director CIINAC Hospital de Madrid Medical School CEU-San Pablo Madrid Spain 449 Katherine L. O’Brien MD MPH Professor Department of International Health Bloomberg School of Public Health Johns Hopkins University Baltimore Maryland 171 Max R. O’Donnell MD MPH Assistant Professor of Medicine and Epidemiology Division of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine Columbia University Medical Center New York New York 205e Nigel O’Farrell MD MSc FRCP Ealing Hospital London United Kingdom 198e Jennifer Ogar MS CCC-SLP Speech-Language Pathologist Memory and Aging Center University of California San Francisco San Francisco California 37e Patrick T. O’Gara MD Professor of Medicine Harvard Medical School Director Clinical Cardiology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 51e 267 283-286 C. Warren Olanow MD FRCPC FRCPhon Henry P . and Georgette Goldschmidt Professor and Chairman Emeritus Department of Neurology Professor Department of Neuroscience Mount Sinai School of Medicine New York New York 449 Andrew B. Onderdonk PhD Professor of Pathology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 150e Chung Owyang MD H. Marvin Pollard Professor of Internal Medicine Chief Division of Gastroenterology University of Michigan Health System Ann Arbor Michigan 344 352 Umesh D. Parashar MBBS MPH Lead Viral Gastroenteritis Epidemiology Team Division of Viral Diseases National Center for Immunization and Respiratory Diseases Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 227 Shreyaskumar R. Patel MD Robert R. Herring Distinguished Professor of Medicine Center Medical Director Sarcoma Center The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston Texas 119e David L. Paterson MD PhD Professor of Medicine University of Queensland Centre for Clinical Research Royal Brisbane and Women’s Hospital Brisbane Australia 187 Gustav Paumgartner MD Professor Emeritus of Medicine University of Munich Munich Germany 369 M. Luisa Pedro-Botet MD PhD Professor of Medicine Autonomous University of Barcelona Infectious Diseases Section Senior Consultant Germans Trias i Pujol University Hospital Badalona Barcelona Spain 184 David A. Pegues MD Professor of Medicine Division of Infectious Diseases Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 190 Anton Y . Peleg MBBS PhD MPH FRACP Associate Professor Department of Infectious Diseases and Microbiology The Alfred Hospital and Monash University Melbourne Victoria Australia 187 Florencia Pereyra MD Instructor in Medicine Harvard Medical School Associate Physician Infectious Disease Division Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 166e 167e Michael A. Pesce PhD Professor Emeritus of Pathology and Cell Biology Columbia University College of Physicians and Surgeons Director Biochemical Genetics Laboratory Columbia University Medical Center New York Presbyterian Hospital New York New York Apéndice Clarence J. Peters MD John Sealy Distinguished University Chair in Tropical and Emerging Virology Professor Department of Microbiology and Immunology Department of Pathology Director for Biodefense Center for Biodefense and Emerging Infectious Diseases University of Texas Medical Branch Galveston Texas 233 Gerald B. Pier PhD Professor of Medicine Microbiology and Immunobiology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Division of Infectious Diseases Boston Massachusetts 145e Richard J. Pollack PhD Instructor Department of Immunology and Infectious Disease Harvard School of Public Health Boston Massachusetts Senior Environmental Public Health Officer Department of Environmental Health and Safety Harvard University Cambridge Massachusetts President and Chief Scientific Officer IdentifyUS LLC Newton Massachusetts 475 Martin R. Pollak MD Professor of Medicine Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 339 Andrew J. Pollard PhD FRCPCH Professor of Paediatric Infection and Immunity Department of Paediatrics University of Oxford Oxford United Kingdom 180 Reuven Porat MD Professor of Medicine Department of Internal Medicine Tel Aviv Souarsky Medical Center Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University Tel Aviv Israel 23 Daniel A. Portnoy PhD Professor Department of Molecular and Cell Biology and the School of Public Health University of California Berkeley Berkeley California 176 John T. Potts Jr. MD Jackson Distinguished Professor of Clinical Medicine Harvard Medical School Physician-in-Chief and Director of Research Emeritus Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 424 Lawrie W. Powell MD PhD Professor of Medicine The University of Queensland Director Centre for the Advancement of Clinical Research Royal Brisbane and Women’s Hospital Brisbane Australia 428

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xxxii COLABORADORES Alvin C. Powers MD Joe C. Davis Chair in Biomedical Science Professor of Medicine Molecular Physiology and Biophysics Director Vanderbilt Diabetes Center Chief Division of Diabetes Endocrinology and Metabolism Vanderbilt University School of Medicine Nashville Tennessee 417-419 Daniel S. Pratt MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 58 358 Michael B. Prentice MB ChB PhD MRCPUK FRCPath FFPRCPI Professor of Medical Microbiology Departments of Microbiology and Pathology University College Cork Cork Ireland 196 Darwin J. Prockop MD PhD Director and Professor Institute for Regenerative Medicine Texas AM Health Science Center College of Medicine at Scott White Temple Texas 427 Stanley B. Prusiner MD Director Institute for Neurodegenerative Diseases Professor Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 444e 453e Thomas C. Quinn MD Professor of Medicine Johns Hopkins University Baltimore Maryland Senior Investigator National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda Maryland 213 Gil Rabinovici MD Associate Professor in Neurology Memory and Aging Center University of California San Francisco San Francisco California 37e Daniel J. Rader MD Seymour Gray Professor of Molecular Medicine Chair Department of Genetics Chief Division of Translational Medicine and Human Genetics Department of Medicine Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania 421 Kaitlin Rainwater-Lovett PhD MPH Research Fellow Division of Infectious Diseases Department of Pediatrics Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore Maryland 229 Sanjay Ram MBBS Associate Professor of Medicine Division of Infectious Diseases and Immunology University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts 181 Reuben Ramphal MD Adjunct Professor of Medicine Division of Infectious Diseases and Global Medicine University of Florida College of Medicine Gainesville Florida 189 Agam K. Rao MD Medical Officer Division of Foodborne Waterborne and Environmental Diseases Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 178 Beth Rapaport MD Attending Physician Elmhurst Hospital Center Mount Sinai Medical Affiliate Elmhurst New York 486e Kumanan Rasanathan MBChB MPH FAFPHM Technical Officer Department of Ethics Equity Trade and Human Rights World Health Organization Geneva Switzerland 13e Neil H. Raskin MD Department of Neurology University of California San Francisco San Francisco California 21 447 Anis Rassi Jr. MD PhD FACC FACP FAHA Scientific Director Anis Rassi Hospital Goiânia Brazil 252 James P . Rathmell MD Henry Knowles Beecher Professor of Anesthesiology Harvard Medical School Executive Vice Chair and Chief Division of Pain Medicine Department of Anesthesia Critical Care and Pain Medicine Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 18 Mario C. Raviglione MD Director Global TB Programme World Health Organization Geneva Switzerland 202 Divya Reddy MBBS MPH Faculty Department of Medicine Pulmonary Division Albert Einstein College of Medicine Montefiore Medical Center Bronx New York 205e Susan Redline MD MPH Peter C. Farrell Professor of Sleep Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 319 Sharon L. Reed MD MSCTM DABMM Professor of Pathology and Medicine Director Microbiology Laboratory University of California San Diego School of Medicine La Jolla California 245e 247 Susan E. Reef MD Medical Epidemiologist Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 230e John J. Reilly Jr. MD Jack D. Myers Professor of Medicine and Chair Department of Medicine Vice Chair for Clinical Affairs University of Pittsburgh Pittsburgh Pennsylvania 308e 314 John T. Repke MD FACOG University Professor and Chairman Department of Obstetrics and Gynecology Pennsylvania State University College of Medicine Obstetrician-Gynecologist In-Chief The Milton S. Hershey Medical Center Hershey Pennsylvania 8 Victor I. Reus MD Department of Psychiatry University of California San Francisco School of Medicine Langley Porter Neuropsychiatric Institute San Francisco California 466 Joseph J. Rhatigan MD Assistant Professor Harvard Medical School Harvard School of Public Health Associate Chief Division of Global Health Equity Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 2 Peter A. Rice MD Professor of Medicine Division of Infectious Diseases and Immunology University of Massachusetts Medical School Worcester Massachusetts 181 Elizabeth Robbins MD Clinical Professor of Pediatrics University of California San Francisco San Francisco California 443e Gary L. Robertson MD Emeritus Professor of Medicine Northwestern University School of Medicine Chicago Illinois 404 Russell G. Robertson MD Professor of Family Medicine Chicago Medical School Rosalind Franklin University of Medicine and Science Chicago Illinois 56 Dan M. Roden MD William Stokes Professor of Experimental Therapeutics Professor of Medicine and Pharmacology Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine Director Oates Institute for Experimental Therapeutics Vanderbilt University School of Medicine Nashville Tennessee 5 James A. Romano Jr. PhD DABT Principal Senior Life Scientist Advisor Tunnell Government Services Inc. Rockville Maryland 262e Karen L. Roos MD John and Nancy Nelson Professor of Neurology Professor of Neurological Surgery Indiana University School of Medicine Indianapolis Indiana 164 Allan H. Ropper MD FRCP FACP Professor of Neurology Harvard Medical School Raymond D. Adams Master Clinician Executive Vice Chair Department of Neurology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 328 456 457e Jonathan E. Rosenberg MD Associate Attending Section Chief Non-Prostate Program Division of Solid Tumor Oncology Department of Medicine Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York New York 114 Roger N. Rosenberg MD Zale Distinguished Chair and Professor of Neurology Department of Neurology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas Texas 450 451e Myrna R. Rosenfeld MD PhD Department of Neurology Hospital Clínic/IDIBAPS Barcelona Spain 122

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xxxiii COLABORADORES Michael A. Rubin MD PhD Assistant Professor of Medicine University of Utah School of Medicine Salt Lake City Utah 44 Steven A. Rubin PhD Acting Principal Investigator Center for Biologics Evaluation and Research Food and Drug Administration Bethesda Maryland 231e Robert M. Russell MD Professor Emeritus of Medicine and Nutrition Tufts University Boston Massachusetts Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda Maryland 96e Thomas A. Russo MD CM Staff Physician Western New York VA Healthcare System Professor of Medicine and Microbiology and Immunology Vice Chair of Medicine Head Division of Infectious Disease University at Buffalo State University of New York Buffalo New York 186 200 Anna E. Rutherford MD MPH Assistant Professor Harvard Medical School Associate Physician Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 483e Edward T. Ryan MD FACP FIDSA FASTMH Professor of Medicine Harvard Medical School Professor of Immunology and Infectious Diseases Harvard School of Public Health Director Global Infectious Diseases Division of Infectious Diseases Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 160 193 Sean Sadikot MD Department of Internal Medicine Critical Care and Pulmonary Disease Hackensack University Medical Center Hackensack New Jersey 485e 486e David J. Salant MD Professor of Medicine Boston University School of Medicine Chief Section of Nephrology Boston Medical Center Boston Massachusetts 340 Martin A. Samuels MD Professor of Neurology Harvard Medical School Chair Department of Neurology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 439e 463e Philippe J. Sansonetti MD Professor Collège de France Institut Pasteur Paris France 191 Clifford B. Saper MD PhD James Jackson Putnam Professor of Neurology and Neuroscience Harvard Medical School Chairman Department of Neurology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 38 Jussi J. Saukkonen MD Associate Professor of Medicine Section of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine Boston University School of Medicine Boston Massachusetts 205e Edward A. Sausville MD PhD Professor of Medicine University of Maryland School of Medicine Associate Director for Clinical Research Marlene and Stewart Greenbaum Cancer Center Baltimore Maryland 103e Mohamed H. Sayegh MD Raja N. Khuri Dean Faculty of Medicine Professor of Medicine and Immunology Vice President of Medical Affairs American University of Beirut Beirut Lebanon Senior Lecturer Harvard Medical School Schuster Family Transplantation Center Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 337 David T. Scadden MD Gerald and Darlene Professor of Medicine Co-Chair Harvard Stem Cell Institute Co-chair Department of Stem Cell and Regenerative Biology Harvard Medical School Director Center for Regenerative Medicine Chief Hematologic Malignancies Cancer Center Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 89e Thomas E. Scammell MD Professor Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Children’s Hospital Boston Massachusetts 38 Anthony H. V. Schapira MD DSc FRCP FMedSci Chair and Professor of Clinical Neurosciences UCL Institute of Neurology London United Kingdom 449 Howard I. Scher MD Professor of Medicine Joan and Sanford Weill College of Medicine of Cornell University D. Wayne Calloway Chair in Urologic Oncology Attending Physician and Chief Genitourinary Oncology Service Department of Medicine Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York New York 114 115 Anne Schuchat MD RADM U.S. Public Health Service Assistant Surgeon General National Center for Immunization and Respiratory Diseases Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 148 Marc A. Schuckit MD Distinguished Professor of Psychiatry University of California San Diego School of Medicine La Jolla California 467 H. Ralph Schumacher Jr. MD Professor of Medicine Division of Rheumatology University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia Pennsylvania 395 Gordon E. Schutze MD FAAP Professor of Pediatrics Vice-Chairman for Educational Affairs Martin I. Lorin MD Chair in Medical Education Department of Pediatrics Section of Retrovirology Vice President Baylor International Pediatric AIDS Initiative at Texas Children’s Hospital Baylor College of Medicine Texas Children’s Hospital Houston Texas 195 Richard M. Schwartzstein MD Ellen and Melvin Gordon Professor of Medicine and Medical Education Harvard Medical School Associate Division Chief Division of Pulmonary Critical Care and Sleep Medicine Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 47e William W. Seeley MD Associate Professor of Neurology and Pathology Memory and Aging Center University of California San Francisco San Francisco California 35 448 Michael V. Seiden MD PhD Chief Medical Officer McKesson Specialty Health The Woodlands Texas 117 Julian L. Seifter MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 343 David C. Seldin MD PhD Professor Departments of Medicine and Microbiology Chief Section of Hematology-Oncology Director Amyloidosis Center Boston University School of Medicine Boston Medical Center Boston Massachusetts 137 Ankoor Shah MD Assistant Professor Department of Medicine Division of Rheumatology and Immunology Duke University Medical Center Durham North Carolina 380 Steven D. Shapiro MD Jack D. Myers Professor and Chair Department of Medicine University of Pittsburgh Pittsburgh Pennsylvania 314 Erica S. Shenoy MD PhD Instructor in Medicine Harvard Medical School Assistant Chief Infection Control Unit Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 170 Kanade Shinkai MD PhD Assistant Professor Department of Dermatology University of California San Francisco San Francisco California 74 William Silen MD Johnson and Johnson Professor Emeritus of Surgery Harvard Medical School Auburndale Massachusetts 20 Edwin K. Silverman MD PhD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Channing Division of Network Medicine Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 314 Karl Skorecki MD FRCPC FASN Annie Chutick Professor in Medicine Nephrology Director Rappaport Research Institute Technion-Israel Institute of Technology Director of Medical and Research Development Rambam Health Care Campus Haifa Israel 85e 335

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xxxiv COLABORADORES Wade S. Smith MD PhD Professor of Neurology Daryl R. Gress Endowed Chair of Neurocritical Care and Stroke Director University of California San Francisco Neurovascular Service San Francisco California 330 446 Elizabeth Smyth MB BAO MSc Department of Gastrointestinal Oncology Royal Marsden NHS Foundation Trust London and Sutton United Kingdom 112 Kelly A. Soderberg PhD MPH Associate Director Duke Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology- Immunogen Discovery Duke Human Vaccine Institute Duke University Durham North Carolina 372e Scott D. Solomon MD Professor Harvard Medical School Director Noninvasive Cardiology Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 270e 271e Julian Solway MD Walter L. Palmer Distinguished Service Professor of Medicine and Pediatrics Associate Dean for Translational Medicine Biological Sciences Division Vice Chair for Research Department of Medicine Chair Committee on Molecular Medicine University of Chicago Chicago Illinois 306e 318 Michael F. Sorrell MD Robert L. Grissom Professor of Medicine Department of Internal Medicine University of Nebraska Medical Center Omaha Nebraska 363 Eric J. Sorscher MD Professor Departments of Medicine and Genetics Gwaltney Chair for Medical Research Director Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 313 Frank E. Speizer MD E. H. Kass Distinguished Professor of Medicine Harvard Medical School Channing Division of Network Medicine Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Professor of Environmental Science Department of Environmental Health Harvard School of Public Health Boston Massachusetts 311 Brad Spellberg MD Professor of Medicine Associate Medical Director for Inpatient Services Harbor-UCLA Medical Center and Los Angeles Biomedical Research Institute Torrance California 242 Nancy B. Spinner PhD FACMG Professor of Pathology and Laboratory Medicine Perelman School of Medicine University of Pennsylvania Chief Division of Genomic Diagnostics Children’s Hospital of Philadelphia Philadelphia Pennsylvania 83e Jerry L. Spivak MD Professor of Medicine and Oncology Hematology Division Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore Maryland 131 David D. Spragg MD Associate Professor Department of Medicine Johns Hopkins University Director Electrophysiology Laboratory Johns Hopkins Bayview Medical Center Baltimore Maryland 273e-275 E. William St. Clair MD Professor of Medicine and Immunology Department of Medicine Duke University Medical Center Durham North Carolina 380 Allen C. Steere MD Professor of Medicine Harvard Medical School Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 210 Robert S. Stern MD Carl J. Herzog Professor of Dermatology Harvard Medical School Chair Department of Dermatology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 74 Dennis L. Stevens MD PhD Professor of Medicine University of Washington School of Medicine Seattle Washington 156 179 Lynne Warner Stevenson MD Professor of Medicine Harvard Medical School Director Heart Failure Program Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 287 William G. Stevenson MD Brigham and Women’s Hospital Cardiovascular Division Department of Medicine Harvard Medical School Boston Massachusetts 276 277 John H. Stone MD MPH Professor of Medicine Harvard Medical School Director Clinical Rheumatology Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 391e Stephanie Studenski MD MPH Director Longitudinal Studies Section Intramural Research Program National Institute on Aging National Institutes of Health Baltimore Maryland 11 Lewis Sudarsky MD Associate Professor of Neurology Harvard Medical School Director of Movement Disorders Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 32 Donna C. Sullivan PhD Professor Department of Medicine Division of Infectious Diseases University of Mississippi Medical School Jackson Mississippi 238 Shyam Sundar MD FRCP FNA Professor of Medicine Institute of Medical Sciences Banaras Hindu University Varanasi India 251 Neeraj K. Surana MD PhD Instructor in Pediatrics Harvard Medical School Assistant in Medicine Boston Children’s Hospital Boston Massachusetts 144 Paolo M. Suter MD MS Professor Clinic and Policlinic of Internal Medicine University Hospital Zurich Switzerland 96e Richard M. Suzman PhD Director Behavioral and Social Research Program National Institute on Aging National Institutes of Health Bethesda Maryland 93e Robert A. Swerlick MD Alicia Leizman Stonecipher Professor and Chair of Dermatology Emory University School of Medicine Atlanta Georgia 76e Homayoun Tabandeh MD Retina-Vitreous Associates Medical Group Los Angeles California 40e Geoffrey Tabin MD John and Marva Warnock Presidential Professor University of Utah School of Medicine Director International Ophthalmology Division John A. Moran Eye Center Director Himalayan Cataract Project Salt Lake City Utah 476e Maria Carmela Tartaglia MD Assistant Professor Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases University of Toronto Toronto Ontario Canada 37e Joel D. Taurog MD Professor of Internal Medicine Rheumatic Diseases Division University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas Dallas Texas 384 Ayalew Tefferi MD Professor of Medicine and Hematology Mayo Clinic Rochester Minnesota 135e Stephen C. Textor MD Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension Mayo Clinic Rochester Minnesota 299 341 Rajesh V. Thakker MD FMedSci FR May Professor of Medicine Academic Endocrine Unit University of Oxford O.C.D.E.M. Churchill Hospital Headington Oxford United Kingdom 408 C. Louise Thwaites MD MBBS Oxford University Clinical Research Unit Hospital for Tropical Diseases Ho Chi Minh City Vietnam 177 Zelig A. Tochner MD Professor of Radiation Oncology University of Pennsylvania School of Medicine Medical Director Proton Therapy Center Philadelphia Pennsylvania 263e Gordon F. Tomaselli MD Michel Mirowski MD Professor of Cardiology Professor of Medicine and Cellular and Molecular Medicine Chief Division of Cardiology Johns Hopkins University Baltimore Maryland 273e-275 Karina A. Top MD MS Assistant Professor of Pediatrics Dalhousie University Halifax Nova Scotia Canada 185 Mark Topazian MD Professor of Medicine Mayo Clinic Rochester Minnesota 345 346e

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xxxv COLABORADORES Barbara W. Trautner MD PhD Assistant Professor Section of Infectious Diseases Department of Medicine Baylor College of Medicine Houston VA Health Services Research and Development Center of Excellence Houston Texas 162 Jeffrey M. Trent PhD FACMG President and Research Director Translational Genomics Research Institute Phoenix Arizona Van Andel Research Institute Grand Rapids Michigan 101e Elbert P . Trulock III MD Rosemary and I. Jerome Flance Professor in Pulmonary Medicine Washington University School of Medicine St. Louis Missouri 320e Kenneth L. Tyler MD Reuler-Lewin Family Professor and Chair of Neurology Professor of Medicine Immunology and Microbiology University of Colorado School of Medicine Aurora Colorado Neurologist Denver Veterans Affairs Medical Center Denver Colorado 164 Athanasios G. Tzioufas MD Professor Department of Pathophysiology School of Medicine National University of Athens Athens Greece 383 Walter J. Urba MD PhD Director of Research Earle A. Chiles Research Institute Providence Cancer Center Portland Oregon 105 Jos W. M. van der Meer MD PhD Professor of Medicine Head Department of General Internal Medicine Radboud University Nijmegen Medical Centre Nijmegen The Netherlands 26 464e Edouard G. Vannier PharmD PhD Assistant Professor Division of Geographic Medicine and Infectious Diseases Department of Medicine Tufts Medical Center and Tufts University School of Medicine Boston Massachusetts 249 Gauri R. Varadhachary MD Professor Department of Gastrointestinal Medical Oncology The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston Texas 120e John Varga MD John Hughes Professor of Medicine Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 382 Christy A. Varughese PharmD Infectious Disease Specialist Department of Pharmacy Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 170 Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos MD Professor of Medicine-Immunology Department of Pathophysiology Medical School National University of Athens Athens Greece 379 Bert Vogelstein MD Investigator Howard Hughes Medical Institute Director Ludwig Center at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Clayton Professor of Oncology and Pathology Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore Maryland 101e Everett E. Vokes MD John E. Ultmann Professor Chairman Department of Medicine Physician-in- Chief University of Chicago Medical Center Chicago Illinois 106 Tamara J. Vokes MD Professor Department of Medicine Section of Endocrinology University of Chicago Chicago Illinois 426e Jiři F. P . Wagenaar MD PhD Senior Scientist WHO/FAO/OIE and National Leptospirosis Reference Centre KIT Biomedical Research KIT Royal Tropical Institute Amsterdam The Netherlands 208 Sushrut S. Waikar MD MPH Associate Professor Harvard Medical School Director Renal Ambulatory Services Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 334 Matthew K. Waldor MD PhD Edward H. Kass Professor of Medicine Channing Laboratory Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School and Howard Hughes Medical Institute Boston Massachusetts 193 David H. Walker MD The Carmage and Martha Walls Distinguished University Chair in Tropical Diseases Professor and Chairman Department of Pathology Executive Director Center for Biodefense and Emerging Infectious Diseases University of Texas Medical Branch Galveston Texas 211 Mark F. Walker MD Associate Professor Neurology Case Western Reserve University Cleveland VA Medical Center Cleveland Ohio 28 Fred Wang MD Professor of Medicine Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 214e 220e John W. Warren MD Professor of Medicine University of Maryland School of Medicine Baltimore Maryland 60e Aaron B. Waxman MD PhD FACP FCCP Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Executive Director Center for Pulmonary-Heart Diseases Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center Boston Massachusetts 304 Michael E. Wechsler MD MMSc Professor of Medicine Director Asthma Program National Jewish Health Denver Colorado 310 Anthony P . Weetman MD DSc University of Sheffield School of Medicine Sheffield United Kingdom 405 Robert A. Weinstein MD The C. Anderson Hedberg MD Professor of Internal Medicine Rush Medical College Chief Academic Officer Cook County Health and Hospitals System Chicago Illinois 168 Jeffrey I. Weitz MD FRCPC FACP Professor of Medicine and Biochemistry McMaster University Executive Director Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute Hamilton Ontario Canada 143 Peter F. Weller MD Chief Infectious Disease Division Chief Allergy and Inflammation Division Beth Israel Deaconess Medical Center Boston Massachusetts 254-258 260 Andrew Wellman MD PhD Assistant Professor of Medicine Division of Sleep Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 319 Patrick Y . Wen MD Professor of Neurology Harvard Medical School Director Center for Neuro- Oncology Dana-Farber Cancer Institute Director Division of Neuro-Oncology Department of Neurology Brigham and Women’s Hospital Dana-Farber Cancer Institute Boston Massachusetts 118 Michael R. Wessels MD John F. Enders Professor of Pediatrics Professor of Medicine Harvard Medical School Chief Division of Infectious Diseases Boston Children’s Hospital Boston Massachusetts 173 L. Joseph Wheat MD President and Medical Director MiraVista Diagnostics LLC Indianapolis Indiana 236 A. Clinton White Jr. MD Paul R. Stalnaker Distinguished Professor Director Infectious Disease Division Department of Internal Medicine University of Texas Medical Branch Galveston Texas 260 Nicholas J. White DSc MD FRCP F Med Sci FRS Professor of Tropical Medicine Faculty of Tropical Medicine Mahidol University Mahidol-Oxford Research Unit Bangkok Thailand 248 250e Richard J. Whitley MD Distinguished Professor of Pediatrics Loeb Eminent Scholar Chair in Pediatrics Professor of Microbiology Medicine and Neurosurgery The University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 217 Bruce U. Wintroub MD Professor and Chair Department of Dermatology University of California San Francisco San Francisco California 74

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xxxvi COLABORADORES Andrea S. Wolf MD MPH Assistant Professor and Director Women’s Lung Cancer Program Mt. Sinai Medical Center New York New York 482e Allan W. Wolkoff MD The Herman Lopata Chair in Liver Disease Research Professor of Medicine and Anatomy and Structural Biology Associate Chair of Medicine for Research Chief Division of Gastroenterology and Liver Diseases Director Marion Bessin Liver Research Center Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center Bronx New York 359 John B. Wong MD Professor of Medicine Tufts University School of Medicine Chief Division of Clinical Decision Making Department of Medicine Tufts Medical Center Boston Massachusetts 3 Louis Michel Wong Kee Song MD Associate Professor Division of Gastroenterology and Hepatology Mayo Clinic College of Medicine Rochester Minnesota 345 346e Robert L. Wortmann MD FACP MACR Professor Emeritus Department of Medicine Geisel School of Medicine at Dartmouth Lebanon New Hampshire 431e Shirley H. Wray MD PhD FRCP Professor of Neurology Harvard Medical School Master Clinician Department of Neurology Massachusetts General Hospital Boston Massachusetts 41e Richard G. Wunderink MD Professor Pulmonary and Critical Care Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago Illinois 153 Kim B. Yancey MD Professor and Chair Department of Dermatology University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas Dallas Texas 70 73 Janet A. Yellowitz DMD MPH Associate Professor Director Geriatric Dentistry University of Maryland Dental School Baltimore Maryland 46e Lam Minh Yen MD Director Tetanus Intensive Care Unit Hospital for Tropical Diseases Ho Chi Minh City Vietnam 177 Maria A. Yialamas MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Program Director Internal Medicine Residency Brigham and Women’s Hospital Boston Massachusetts 481e 483e Neal S. Young MD Chief Hematology Branch National Heart Lung and Blood Institute Director NIH Center for Human Immunology Autoimmunity and Inflammation National Institutes of Health Bethesda Maryland 130 Victor L. Yu MD Professor of Medicine Department of Medicine University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh Pennsylvania 184 Jing Zhou MD PhD FASN Director Laboratory of Molecular Genetics and Developmental Biology of Disease Renal Division Director Center for Polycystic Kidney Disease Research Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School Boston Massachusetts 339 Werner Zimmerli MD Professor of Medicine Basel University Interdisciplinary Unit of Orthopaedic Infection Kantonspital Baselland Liestal Switzerland 158 Laura A. Zimmerman MPH Epidemiologist Centers for Disease Control and Prevention Atlanta Georgia 230e

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xxxvii PREFACIO Es una gran satisfacción para los encargados editoriales presentar la 19a. edición de Harrison Principios de Medicina Interna obra que cumple su 65o. aniversario y reconocer que en ese lapso este texto recogió todos los conocimientos que se sucedieron en los campos de la medicina y la ense- ñanza médica y también que en ese periodo aparecieron y se consolida- ron nuevas especialidades. La edición presente con base en los preceptos fundacionales de la edi- ción original ha modificado extensamente su presentación ante la gran diversidad de necesidades e intereses de los lectores y con arreglo a los muchos métodos y formatos de generación y difusión de los conocimien- tos. Los objetivos de la enseñanza médica a nivel mundial están en una fase de cambio de un enfoque clásico de estructura función y enfermedad a otro basado en los casos individuales integrado con las ciencias básicas y poblacionales y vinculado específicamente con el diagnóstico y tratamien- to prácticos de las enfermedades. Muchas de las actualizaciones y modifi- caciones incluidas en esta obra se realizaron tomando en consideración los entornos educativos y clínicos actuales. Esta edición incluye una exposición actualizada en grado máximo de las bases fisiopatológicas clásicas de la medicina clínica y muestra los métodos y herramientas más nuevos con que se cuenta para la valoración de síntomas y la erradicación eficaz de enfermedades en el entorno asis- tencial actual. Complementan el texto materiales nuevos que incluyen fotografías radiografías ilustraciones atlas algoritmos clínicos cuadros y videos con demostraciones prácticas. Para obtener el formato más ventajoso posible en esta edición usamos un nuevo sistema de referencias. En la edición directa on-line se inclu- yen listas bibliográficas detalladas con resúmenes de aspectos importan- tes de los artículos para aplicarlos en la práctica y con ello se sustituyen los conjuntos generales y limitados de bibliografías y lecturas sugeridas que eran parte de las ediciones impresas anteriores. El diseño de la 19a. edición de Harrison Principios de Medicina Interna se orienta al acceso fácil al texto y la flexibilidad del mismo. El libro de texto impreso está disponible en dos volúmenes. El volumen 1 se enfoca en los principios de la medicina y el conocimiento y la valoración de las manifestaciones cardinales de las enfermedades. El volumen 2 se ocupa de enfermedades específicas por órganos y sistemas. Tal división funcio- nal es útil para estudiantes que intentan captar en detalle los fundamentos de la medicina clínica y para los médicos cuyos intereses se centran en la obtención de conocimientos avanzados y las medidas asistenciales corres- pondientes en enfermedades específicas. En el caso de los medios digita- les la edición actual del Harrison está plasmada en una aplicación como un apéndice elaborado especialmente para tablets y teléfonos inteligentes que poseen resolución y definición grandes y contenidos multimedia y características interactivas y ser una edición actualizada directa on-line. Con las opciones se puede tener acceso a múltiples capítulos electrónicos así como a videos y atlas. Entre los recursos adicionales están la sección de Autoevaluación y material para revisión de auditorías profesionales una guía de estudio útil basada en los conocimientos de la 19a. edición y el Manual de Medicina de Harrison versión de bolsillo de la obra comple- ta. Se puede disponer de una nueva colección de resúmenes de casos en que se destacan las consideraciones para el diagnóstico diferencial en la valoración de las manifestaciones cardinales de las enfermedades. Los progresos en la medicina clínica en los siglos xx y xxi han sido impresionantes desde que salió a la luz la primera edición de esta obra en 1949. En esa fecha se pensaba que la ulceropatía péptica era causada por estrés que casi todas las neoplasias no extirpadas culminaban en la muer- te que había una gran prevalencia de cardiopatía reumática y que eran desconocidas las infecciones de hepatitis B y por VIH. En los años si- guientes se identificaron la causa infecciosa y la cura de la ulceropatía péptica hubo avances en el diagnóstico y el tratamiento que permitieron curar a 66 de los cánceres en diversos países desapareció virtualmente la cardiopatía reumática la arteriopatía aterosclerótica coronaria tuvo auge para después disminuir poco a poco su frecuencia cuando menos en parte gracias al tratamiento de factores de riesgo modificables fue posi- ble evitar por medio de una vacuna la hepatitis B y sus consecuencias como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular y la infección por VIH considerada en el principio como una enfermedad siempre mortal a nivel mundial se transformó en una enfermedad crónica tratable. Como aspec- to notable las enfermedades de aparición reciente y las que resurgieron han constituido problemas importantes en la investigación y la práctica médicas en tanto que conceptos novedosos a nivel de sistemas como el microbioma plantean posibilidades nuevas y atrayentes para la compren- sión y la erradicación de enfermedades y el control de la salud como no se tenía en épocas pasadas. Un punto particular destacable en la presente edición es la actualiza- ción crítica del capítulo clásico sobre VIH/sida que plantea una posición pragmática clínicamente y ofrece un esquema integral analítico de la pa- togenia de tal enfermedad. La actualización incluye los más recientes protocolos terapéuticos y la combinación de modalidades profilácticas al grado que dicho capítulo se vuelve una fuente informativa actual y com- pleta sobre el tema. En forma similar en otros capítulos se advierte la rapidez con que se suceden las innovaciones en el campo de las enfermedades de origen in- munitario y su tratamiento. Sobre ese punto particular el capítulo 372e “Introducción al sistema inmunitario” se desempeña como un manual mínimo sobre inmunología que puede ser útil en los cursos de esa materia. Además un nuevo capí- tulo sobre enfermedades mediadas por IgG4 abarca en forma concisa al grupo de enfermedades de identificación reciente de gran importancia. El tema de las enfermedades neurodegenerativas fue ampliado en él se destacan los progresos en la clasificación y tratamiento de dichas entida- des y se definen los datos recientes sobre los mecanismos que explican el depósito y la diseminación de agregados proteínicos patógenos en los trastornos en cuestión. El capítulo que expone todo lo referente a la hepa- titis crónica se ocupa en detalle de los descubrimientos recientes e impre- sionantes en el aprovechamiento de antivirales de acción directa para tratar la hepatitis por virus C. Los fármacos de esta categoría han repre- sentado hoy día uno de los hitos terapéuticos más relevantes en medicina. En muchos capítulos se exponen los datos sobre la aplicación cada vez más amplia de los conocimientos de genética en medicina clínica e inclu- yen un capítulo sobre genómica microbiana y enfermedades infecciosas capítulos actualizados en grado sumo sobre el microbioma humano y trastornos genéticos surgidos de cromosomas. Otros capítulos se ocupan puntualmente de temas como los efectos del cambio climático en las enfermedades las infecciones de veteranos esta- dounidenses que retornan de guerras en el extranjero y los adelantos habidos en el campo de los anticonceptivos y el tratamiento de la inferti- lidad. Otro tema de interés cada vez mayor es el de los efectos del enveje- cimiento en la salud y la enfermedad y se expone en varios capítulos incluido uno de un autor recién incorporado sobre los aspectos biológi- cos de la senectud. Otro capítulo sobre la salud de los varones comple- menta el que se ocupa de un tema similar pero en las mujeres. Capítulos nuevos exponen temas diversos como el campo de aparición reciente de la bioingeniería tisular las exploraciones en el comatoso el tratamiento de la insuficiencia cardiaca las características destacables de los helmin- tos y las infecciones por ellos producidas valvulopatías cardiacas especí- ficas enfermedades venosas y linfáticas de las extremidades enfermedades renovasculares complicaciones tardías de la diabetes leucemia mieloide crónica enfermedades por el calor fatiga síndrome de insuficiencia po- liglandular estatorrea y esteatohepatitis no alcohólicas. Los nuevos videos incluidos en el texto como complemento de contenido y actualización sobre enfermedades y atención del paciente se ocupan de los trastornos del sueño bioingeniería tisular métodos imagenológicos cardiacos no penetrantes exploración del paciente comatoso y datos so- bre la miastenia grave y otras enfermedades en que hay afectación de la unión neuromuscular. Los atlas nuevos en esta edición se ocupan de los PREFACIO

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xxxviii PREFACIO estudios imagenológicos no penetrantes la revascularización percutánea y la endoscopia del tubo digestivo. Expresamos nuestro agradecimiento a las muchas personalidades que aportaron su esfuerzo para la elaboración de este libro. En primer lugar los autores hicieron un trabajo magnífico al redactar capítulos magistrales que sintetizan amplísimos datos clínicos y científicos y que constituyen una imagen del estado actual de los conocimientos de los trastornos que son parte de la medicina interna. Hoy día en que priva la información desmesurada y todo se materializa en un entorno en evolución rápida los datos incluidos son vigentes. Colegas de diversos campos han aportado sugerencias útiles y críticas constructivas entre la que resaltan notablemen- te las de Chung Owyang en la sección de gastroenterología. Agradecemos cumplidamente la labor de nuestros colegas del departamento editorial que siguieron un orden riguroso en la edición y de sus fases y que facili- taron la comunicación con los autores y los miembros del personal del Departamento de Enseñanza de McGraw-Hill y entre los encargados de la edición sobresalen Patricia Conrad Patricia L. Duffey Gregory K. Folkers Julie B. McCoy Elizabeth Robbins Anita Rodríguez y Stephanie Tribune. Destacamos en este punto el apoyo constante y la experiencia del per- sonal del Departamento de Enseñanza de McGraw-Hill y en particular la participación encomiable de James Shanahan Asociado de la División de Publicaciones Profesionales de la empresa mencionada y su colaboración juiciosa y excelente con los demás encargados de la edición que orienta- ron en forma certera los esfuerzos para la elaboración del libro y los productos accesorios en los nuevos formatos. Destaca la labor expedita y eficiente de Kim Davis Editora Gerencial Asociada en la producción compleja de esta obra fruto del trabajo de múltiples autores. Dominik Pucek supervisó la producción de nuevos videos sobre técnicas. Jeffrey Herzich demostró su gran capacidad como gerente de producción de esta edición nueva. Los coordinadores editoriales tuvimos el privilegio de haber reunido el material de esta edición y sentimos entusiasmo al reconocer la utilidad que tendrá para los lectores. Ampliamos notablemente nuestros conoci- mientos al coordinar esta obra y tenemos la firme convicción de que servirá como un recurso educativo fructífero para nuestros destinatarios. Los coordinadores de la edición

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La práctica de la medicina clínica 1 CAPÍTULO 1 Parte 1: Generalidades de la medicina clínica La práctica de la medicina clínica Los editores EL MÉDICO EN EL SIGLO XXI No hay mayor oportunidad responsabilidad u obligación que pueda to- carle a un ser humano que convertirse en médico. En la atención del sufri- miento el médico necesita habilidades técnicas conocimientos científ cos y comprensión de los aspectos humanos... Del médico se espera tacto empa- tía y comprensión ya que el paciente es algo más que un cúmulo de sínto- mas signos trastornos funcionales daño de órganos y perturbación de emociones. El enfermo es un ser humano que tiene temores alberga espe- ranzas y por ello busca alivio ayuda y consuelo. —Harrison’s Principles of Internal Medicine 1950 El ejercicio de la medicina ha cambiado de manera signif cativa desde la primera edición de esta obra hace 60 años. El advenimiento de la genética la biología y la f siopatología moleculares de nuevas y complejas técnicas de imagenología así como los adelantos en la bioinformática y la tecnolo- gía de la información han propiciado una expansión espectacular de la información científ ca que ha modif cado de manera fundamental las for- mas en que los médicos def nen diagnostican tratan y previenen las en- fermedades. Esta proliferación de los conocimientos científ cos es incesante y acelerada. El uso generalizado de expedientes médicos electrónicos y de Internet ha modif cado la manera en que los médicos practican la medicina así como la forma en que obtienen e intercambian información f g. 1-1. Es muy importante que el médico actual al tiempo que busca integrar en su práctica diaria los volúmenes impresionantes de conocimientos científ - cos no pierda de vista que la f nalidad primordial de la medicina radica en dos factores: el primero prevenir la enfermedad y tratar a las personas enfermas y el segundo que a pesar de más de 60 años de adelantos cientí- f cos desde la primera edición de esta obra es crucial destacar que todavía en la actualidad el fundamento de la atención clínica óptima consiste en cultivar la relación cercana entre el médico y el enfermo. LA CIENCIA Y EL ARTE DE LA MEDICINA El razonamiento deductivo y la tecnología aplicada constituyen los ci- mientos para solucionar muchos problemas clínicos. Los progresos impre- sionantes en bioquímica biología celular y genómica junto con las nuevas técnicas imagenológicas permiten llegar a las partes más recónditas de la célula y abrir una ventana a los sitios más profundos del organismo. Las revelaciones sobre la naturaleza de los genes y células aisladas han permi- tido plantear una nueva base molecular que explique el funcionamiento de órganos y sistemas. Cada vez con más frecuencia el médico aprende sobre cómo cambios sutiles de muchos genes modif can el funcionamiento de células y organismos. Los investigadores han comenzado a descifrar los mecanismos complejos que regulan a los genes. Los médicos miran con ojos nuevos la importancia de las células madre en el funcionamiento nor- mal de los tejidos y en la génesis del cáncer de las enfermedades degene- rativas y de otros trastornos así como la importancia que adquieren en el tratamiento de determinadas enfermedades. Algunas áreas de investiga- ción del todo nuevas incluidos los estudios del microbioma humano han alcanzado importancia para comprender la salud y la enfermedad. Los conocimientos derivados de la ciencia médica ya permiten que los médi- cos comprendan mejor los cuadros patológicos complejos y también ofre- cen nuevas vías para el tratamiento y la prevención de enfermedades. No obstante la sola aplicación especializada de técnicas de laboratorio y el empleo de las últimas modalidades terapéuticas no bastan para formar a un buen médico. El médico ef ciente cuando se enfrenta a un problema clínico difícil debe estar en condiciones de identif car los elementos cruciales de la anam- nesis y la exploración física complejas ordenar estudios adecuados de la- boratorio y extraer los resultados fundamentales de las decenas de hojas de computadora para saber si emprende un tratamiento o asume una actitud expectante. Conforme aumenta el número de pruebas también se eleva la probabilidad de algún signo incidental sin relación alguna con el proble- ma clínico en cuestión. Todo médico calif cado muchas veces en el día debe aplicar su criterio y tomar decisiones def nitivas como saber si con- viene rastrear un signo clínico o si sería mejor no concederle gran aten- ción así como si una prueba propuesta una medida preventiva o un tratamiento conllevan mayor riesgo que la propia enfermedad. Esta com- binación de conocimientos médicos con la intuición experiencia y crite- rio personal def ne al arte de la medicina indispensable para ejercerla con la solidez de los conocimientos científ cos. HABILIDADES CLÍNICAS Anamnesis Al elaborar los antecedentes de una enfermedad es necesario incluir todos los acontecimientos de la vida del paciente que tienen impor- tancia clínica. En general debe prestarse mayor atención a los hechos recientes. En algún momento el paciente debe tener la oportunidad de contar su propia historia de la enfermedad sin interrupciones frecuentes y al mismo tiempo cuando sea apropiado recibir expresiones de interés ánimo y empatía por parte del médico. Cualquier hecho vinculado con el paciente por insignif cante o distante que parezca podría ser la clave de la solución de su problema clínico. En términos generales sólo los pacientes que se sienten cómodos aportarán información completa por ello ganarse la mayor conf anza posible contribuye de manera decisiva a obtener infor- mación adecuada en la anamnesis. La anamnesis fructífera es algo más que el señalamiento ordenado de síntomas el médico al escuchar a su paciente y percatarse de la forma en que describe sus síntomas podrá obtener datos muy valiosos sobre el pro- blema. Las inf exiones de la voz la expresión facial los gestos y la postura p. ej. “lenguaje corporal” pueden aportar pistas valiosas del signif cado que tienen los síntomas para el enfermo. La cultura médica y la capacidad de recordar hechos varían con cada individuo por ello todos los datos se- ñalados en la anamnesis deben corroborarse en la medida de lo posible. Los antecedentes sociales también aportan pistas valiosas respecto de los tipos de enfermedades que se deben considerar. Los antecedentes familia- res además de identif car trastornos mendelianos raros también señalan a menudo factores de riesgo de problemas comunes como cardiopatía co- ronaria hipertensión o asma. La descripción minuciosa de los datos de la familia puede obligar a solicitar la colaboración de múltiples familiares para que la historia sea completa y exacta. Después del registro inicial ha- brá que actualizarla sin demora. Esta fase del interrogatorio constituye una oportunidad para observar el comportamiento de la persona y buscar in- dicios que habrán de analizarse con mayor detalle durante la exploración física. El simple hecho de obtener los datos de la anamnesis ofrece al médico la oportunidad de establecer o reforzar un vínculo peculiar que siente las bases de la relación ideal entre él y el enfermo. Dicho proceso permite al médico apreciar la manera como el paciente percibe su padecimiento las expectativas que tiene del médico y del sistema de salud y las consecuen- cias económicas y sociales que le impone la enfermedad. Si bien en la ac- tualidad las instalaciones en que se brinda asistencia pueden imponer limitaciones de tiempo a las consultas es importante no acelerar la fase de anamnesis porque el paciente podría tener la impresión de que lo que le relata al médico carece de importancia y de este modo podría omitir datos que en realidad son importantes. Nunca se insistirá demasiado en el carác- ter conf dencial de la relación entre el médico y su paciente. Exploración física Mediante la exploración física se intenta identif car los signos físicos de la enfermedad. La importancia de tales manifestaciones objetivas se refuerza cuando conf rman un cambio funcional o estructural ya sugerido por los datos aportados por el enfermo. Sin embargo en oca- siones los signos físicos son la única evidencia de la enfermedad. La exploración física debe realizarse de forma metódica y rigurosa te- niendo en cuenta la comodidad y el pudor del paciente. Si bien muchas veces se dirige la atención hacia el órgano o parte del cuerpo lesionado sobre la base de los antecedentes la exploración física de un nuevo pacien- te debe extenderse de la cabeza a los pies en una búsqueda objetiva de anomalías. Se necesita proceder de manera sistemática y consistente con cada paciente porque de otro modo es fácil pasar por alto aspectos im- portantes. Los resultados de la exploración al igual que los detalles de los antecedentes deben registrarse en el momento mismo en que se obtienen no horas después cuando pueden resultar susceptibles a distorsiones de la memoria. La habilidad en el diagnóstico físico se adquiere a través de la experiencia pero no es sólo la técnica la que determina el éxito de la de- tección de signos clínicos. Para la detección de petequias aisladas de so- 1

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Generalidades de la medicina clínica 2 PARTE 1 plos diastólicos leves o de pequeñas tumefacciones en el abdomen no se necesitan ojos u oídos agudos o dedos muy sensibles y sí en cambio una mente alerta ante la posibilidad de tales descubrimientos. Los signos físi- cos están sujetos a cambios por lo que es importante repetir la exploración física tantas veces como la situación clínica lo exija. Dadas las múltiples pruebas diagnósticas con elevada sensibilidad dis- ponibles ahora sobre todo técnicas de imágenes puede ser tentador re- ducir el énfasis en la exploración física. De hecho el clínico atiende por primera vez a innumerables pacientes después de que se les han realizado diversas pruebas diagnósticas y se conocen sus resultados tal situación no debe ser obstáculo para que realice una exploración física minuciosa por- que no es raro que subsistan signos clínicos que no se detectaron en los estudios diagnósticos previos a la exploración. El acto de explorar tocar al paciente también brinda la oportunidad de establecer comunicación y puede ejercer efectos tranquilizadores que fomenten la relación entre pa- ciente y médico. Estudios diagnósticos Los médicos dependen cada vez más de innumera- bles pruebas de laboratorio para dilucidar problemas clínicos. Sin embar- go el cúmulo de los datos de laboratorio no exime al médico de la responsabilidad de una observación exploración y estudio cuidadosos del paciente. También es esencial tener en cuenta las limitaciones de tales pruebas. Debido a su carácter impersonal complejidad y precisión apa- rente a menudo adquieren un halo de autoridad con independencia de su propia conf abilidad de los errores humanos de quienes las realizan e interpretan y de las def ciencias de los instrumentos utilizados. Los médi- cos deben además ponderar los riesgos y gastos derivados de las pruebas de laboratorio que prescriben en relación con la información que pueden proporcionar. Casi nunca se ordena una sola prueba de laboratorio. Más bien en ge- neral los médicos solicitan una serie de diversas combinaciones de prue- bas que suelen ser muy útiles. Por ejemplo pueden proporcionar la clave para síntomas inespecíf cos como debilidad generalizada y fatiga al mos- trar anomalías en la función hepática lo que sugiere el diagnóstico de he- patopatía crónica. En ocasiones basta un solo dato anormal como puede ser la existencia de concentraciones altas de calcio sérico para indicar la presencia de enfermedades determinadas como el hiperparatiroidismo o una neoplasia oculta. Puede ser útil el empleo juicioso de pruebas de detección p. ej. la me- dición del colesterol de lipoproteínas de baja densidad. De manera conve- niente se pueden hacer valoraciones de laboratorio con una sola muestra a un precio relativamente bajo. Las pruebas de detección aportan más in- formación cuando se dirigen a enfermedades o trastornos comunes y cuando sus resultados indican la necesidad de realizar otras pruebas o in- tervenciones quirúrgicas útiles pero a menudo costosas. Por otra parte los análisis bioquímicos junto con pruebas de laboratorio sencillas como la biometría hemática análisis urinario y velocidad de eritrosedimenta- ción a menudo proporcionan mayores indicios sobre la presencia de un proceso patológico. Por el otro lado el médico debe aprender a valorar anomalías ocasionales identif cadas con las pruebas de detección sistemá- tica que no indican necesariamente la existencia de una enfermedad im- portante. No hay nada más costoso e improductivo que realizar estudios ulteriores basados tan sólo en la detección del laboratorio de una anoma- lía aislada en alguien que por lo demás está sano. Debido a que se realizan pruebas de manera sistemática con f nes de detección suele haber una o dos que tengan valores un poco anormales. No obstante incluso si no hay razón para sospechar una enfermedad subyacente las pruebas con resul- tados anormales casi siempre se repiten para descartar un error de labora- torio. En caso de conf rmarse la anomalía es importante considerar su posible importancia en el contexto del cuadro que presenta el enfermo y de los resultados de las demás pruebas. El desarrollo de los estudios imagenológicos que poseen ahora mayor sensibilidad y especif cidad técnica avanza a buen ritmo. Estas pruebas aportan información anatómica muy detallada que puede ser un factor central para la toma de decisiones médicas. La ecografía diversos gam- magramas con isótopos la tomografía computarizada CT computed tomo- FIGURA 11. Grabados en madera del Fasciculus Medicinae de Johannes de Ketham el primer texto médico ilustrado que se imprimió se muestran los métodos de acceso e intercambio de información en la práctica médica durante el primer Renacimiento. Se publicó por primera vez en 1491 para consulta de estudiantes y prac- ticantes de la medicina y en los 25 años siguientes se hicieron seis ediciones de Fasciculus Medicinae. Izquierda: Petrus de Montagnana un conocido médico maes- tro en la Universidad de Padua y autor de una antología de estudios de casos instructivos consulta textos médicos que datan desde la antigüedad hasta el primer Renacimiento. Derecha: un médico y sus ayudantes atienden a un paciente con peste. Cortesía de U.S. National Library of Medicine.

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La práctica de la medicina clínica 3 CAPÍTULO 1 graphy las imágenes por resonancia magnética MRI magnetic resonance imaging y la tomografía por emisión de positrones han sustituido a técni- cas antiguas con más penetración corporal y han ampliado las posibilida- des diagnósticas. Ante su capacidad innegable y la rapidez con la que se puede conf rmar un diagnóstico el médico puede ceder a la tentación de ordenar una serie de estudios de ese tipo. Todo médico sabe de situaciones en las que después de estudios imagenológicos se obtuvieron datos que llevaron al establecimiento de un diagnóstico inesperado. Sin embargo los pacientes deben soportar la práctica de tales estudios sin contar con el costo adicional cuando se aplican métodos innecesarios. Además investi- gar un signo anormal inesperado a veces se acompaña de riesgos o gastos y puede culminar en el diagnóstico de un problema poco importante. El médico hábil debe saber utilizar con juicio y parquedad estos potentes recursos diagnósticos y plantearse siempre la interrogante de si sus re- sultados modif carán el tratamiento y redundarán en benef cios para el enfermo. PRINCIPIOS DE LA ATENCIÓN DEL PACIENTE Medicina basada en evidencias La medicina basada en evidencia se ref ere a la toma de decisiones clínicas con un apoyo formal de datos de preferencia de estudios clínicos controlados con asignación al azar y diseño prospectivo. Este planteamiento es por completo diferente de la experiencia anecdótica a menudo plagada de errores sistemáticos. Incluso los médicos con mayor experiencia pueden verse inf uidos por encuentros recientes con pacientes escogidos a menos que conozcan en detalle la importancia de utilizar estu- dios de mayor tamaño y objetividad para fundamentar sus decisiones. La medicina basada en evidencias ha asumido importancia cada vez mayor en la práctica médica diaria y ello ha contribuido a la publicación de diversas guías para el ejercicio de la profesión. Guías para el ejercicio de la profesión Muchas organizaciones profesionales e instituciones gubernamentales han desarrollado guías para el ejercicio de la medicina que facilitan a los médicos y otro personal asistencial la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas basadas en evidencias con ef cacia proporcional a su costo y adaptadas de modo adecuado al pacien- te y a la situación clínica particular. Al ampliar el número de datos médi- cos las guías pueden servir de marco para tratar a los individuos con diagnósticos o síntomas particulares. Las guías clínicas pueden proteger a los pacientes contra una atención inferior a la estándar en especial a aque- llos sin los benef cios adecuados para atención de salud. Estas guías tam- bién protegen a personal escrupuloso contra demandas inadecuadas por negligencia profesional y a la sociedad de los costos excesivos que conlle- va el abuso de recursos clínicos. Sin embargo las guías para la práctica clínica tienen algunos inconvenientes y uno de ellos es que simplif can de manera excesiva las complejidades de la medicina. Además hay grupos con perspectivas diferentes que pueden plantear recomendaciones distin- tas en cuanto a situaciones tan básicas como la necesidad de realizar de forma sistemática la mamografía a mujeres de entre 40 y 49 años o la determinación del antígeno prostático específ co PSA prostate-specif c antigen en varones mayores de 50 años. Por último las guías no toman en consideración ni cabe que lo hagan la singularidad de cada persona y la de su enfermedad. El gran problema para el médico es integrar dentro de la práctica clínica las recomendaciones útiles brindadas por expertos sin aceptarlas a ciegas ni ser limitados de modo inapropiado por ellas. Decisiones médicas La decisión médica es una responsabilidad importan- te del profesional y surge en cualquier etapa de la valoración diagnóstica y terapéutica. El proceso de toma de decisiones incluye la solicitud de prue- bas adicionales solicitudes de consultas y decisiones sobre tratamientos y predicciones pronósticas. Este proceso requiere un conocimiento profun- do de la f siopatología y la evolución natural de la enfermedad. Como se explicó antes la toma de decisiones médicas debe basarse en evidencias para que los pacientes obtengan el mayor benef cio del conocimiento cien- tíf co disponible. Plantear un diagnóstico diferencial además de obligar a contar con una base amplia de datos exige la capacidad de valorar las pro- babilidades relativas de que surjan algunas enfermedades. La aplicación del método científ co en especial el planteamiento de hipótesis y la reu- nión de datos es esencial en la tarea de aceptar o rechazar un diagnóstico particular. El análisis de los diagnósticos diferenciales es una situación reiterativa. Conforme se acumulan nuevos datos o resultados de estudios el número de los cuadros patológicos por considerar puede disminuir o ampliarse de modo apropiado. A pesar de la importancia de la medicina basada en evidencias gran parte de las decisiones clínicas se basan en el buen criterio del médico proceso que es difícil de cuantif car o incluso valorar de manera cualitati- va. Sus conocimientos y experiencia tienen que servir de base para compa- rar factores conocidos junto con las incertidumbres inevitables y la necesidad de usar un juicio intelectual f rme. Esta síntesis de información es en particular importante cuando no se cuenta con una base de pruebas de gran peso. Algunos métodos cuantitativos pueden ser de enorme utili- dad para sintetizar la información publicada en especial pruebas diagnós- ticas teorema de Bayes y modelos estadísticos multivariados. Los métodos diagnósticos disminuyen la incertidumbre respecto del diagnóstico o el pronóstico en una persona particular y ayudan al médico a seleccionar el mejor tratamiento para la enfermedad. La serie de métodos diagnósticos complementa los datos de la anamnesis y de la exploración física. La preci- sión o exactitud de un estudio o prueba particular se valora al conocer su sensibilidad cifra de resultados positivos verdaderos y especif cidad ci- fra de resultados negativos verdaderos y también el valor predictivo que tienen los resultados positivos o negativos. El teorema de Bayes utiliza información sobre la sensibilidad y especif cidad de cada prueba o estudio junto con la probabilidad del diagnóstico antes de practicar dicha prueba para determinar en forma matemática la probabilidad del diagnóstico después de la prueba. Los problemas clínicos más complejos se pueden abordar con los modelos estadísticos multivariados que generan informa- ción muy precisa incluso si factores múltiples actúan de manera individual o conjunta para modif car el riesgo de que surja la enfermedad su evolu- ción o respuesta al tratamiento. Algunos estudios que compararon los re- sultados de los modelos estadísticos con los de médicos expertos señalaron que su exactitud es similar aunque los modelos tienden a ser más con- gruentes y constantes. Por eso los modelos multivariados pueden ser muy útiles para médicos con poca experiencia. Véase el capítulo 3 para un análisis más completo de la toma de decisiones en la medicina clínica. Registros médicos electrónicos Tanto la dependencia cada vez mayor en las computadoras como la fuerza de la tecnología de la información hoy de- sempeñan una función central en la medicina. Los datos de laboratorio se encuentran disponibles de manera universal a través de computadoras. En la actualidad muchos centros clínicos poseen registros médicos electróni- cos entrada computarizada de prescripciones rastreo de fármacos por códigos de barras. Algunos de los sistemas son interactivos y recuerdan o advierten con anticipación de posibles errores médicos. Los registros electrónicos tienen la enorme capacidad de brindar acceso rápido a la información clínica estudios de imágenes resultados de labora- torio y registros de fármacos. Estos datos pueden usarse para vigilar y redu- cir las variaciones innecesarias en la atención y para otorgar información en tiempo real sobre los procesos de atención y resultados clínicos. Lo ideal es que los expedientes del paciente se transf eran con facilidad dentro del sistema de salud. Sin embargo limitaciones tecnológicas y problemas de conf dencialidad y costos siguen frenan do la utilización generalizada de registros médicos electrónicos en muchas situaciones clínicas. Tan valiosa como lo es la tecnología de la información es un mero ins- trumento y nunca sustituirá las decisiones clínicas que de preferencia debe tomar un médico. Los conocimientos clínicos y la comprensión de las ne- cesidades del enfermo junto con las determinaciones cuantitativas toda- vía parecen representar la mejor manera de tomar una decisión médica. Valoración de resultados Los médicos en general utilizan parámetros obje- tivos y que pueden medirse con facilidad para juzgar el resultado de una intervención terapéutica. Estas mediciones pueden simplif car demasiado la complejidad de un trastorno clínico ya que los pacientes a menudo se presentan con un problema clínico sustancial en el contexto de múltiples enfermedades de fondo que lo complican. Por ejemplo un paciente puede acudir con dolor precordial e isquemia cardiaca pero con un antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuf ciencia renal. Por esta razón las mediciones de resultados como la mortalidad duración de la estancia hospitalaria o tasas de reingreso casi siempre se ajustan según el riesgo. Un punto importante es que los pacientes casi siempre buscan atención médica por razones subjetivas desean obtener alivio al dolor conservar o recuperar la función y disfrutar de la vida. Los componentes del estado de salud o de la calidad de vida del paciente pueden incluir el bienestar corporal la capacidad para la actividad física el desarrollo de las actividades personales y profesionales la actividad sexual la función cog- nitiva y la percepción global de la salud. Cada una de estas importantes áreas puede valorarse por medio de entrevistas estructuradas o cuestiona- rios diseñados para tal efecto. Estas valoraciones también proporcionan parámetros útiles para que el médico pueda juzgar la opinión subjetiva del paciente respecto de su incapacidad y de la respuesta al tratamiento en particular en las enfermedades crónicas. El ejercicio de la medicina exige considerar e integrar los resultados objetivos y subjetivos.

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Generalidades de la medicina clínica 4 PARTE 1 La salud de las mujeres y sus enfermedades Los estudios epidemiológicos y clínicos que se hacían antes se orientaban más bien a varones pero los más recientes han incluido a más mujeres y algunos como la llamada Women’s Health Initiative se han ocupado de manera exclusiva de los problemas de este sector de la población. Se advierten diferencias signif cativas de género en padecimientos que afectan tanto a varones como a mujeres. Queda mucho por aprender al respecto y los estudios que están en curso deben permitir que el médico comprenda mejor los mecanismos de las diferencias de género en la evolución y el desenlace de algunas enfermedades. Para un análisis más completo de la salud de las mujeres véase el capítulo 6e. Atención del paciente anciano En décadas recientes ha aumentado sobre- manera la proporción relativa de ancianos en las poblaciones de países desarrollados tendencia que no cesará. Las necesidades asistenciales de este grupo demográf co cada vez más grande inf uirán mucho en la prác- tica clínica. El médico debe conocer y advertir la disminución de la reserva f siológica que conlleva el envejecimiento las respuestas menos ef caces de los ancianos a vacunas como la de la gripe inf uenza las reacciones dife- rentes de ellos a enfermedades frecuentes y trastornos que aparecen a menudo con el envejecimiento como depresión demencia senil debili- dad incontinencia urinaria y fracturas. Para un análisis más completo de la atención médica del anciano véanse capítulo 11 y la parte 5 capí- tulos 93e y 94e. Errores en la prestación de los servicios de salud Un informe de 1999 del Ins- titute of Medicine exigía la elaboración de un programa ambicioso que dis- minuyera la frecuencia de errores médicos y mejorara la seguridad del paciente mediante el diseño y la aplicación de cambios fundamentales en los sistemas de atención de la salud. Se observan reacciones secundarias a fármacos en cuando menos 5 de los pacientes hospitalizados y su inciden- cia aumenta cuando se usa un gran número de medicamentos. Cualquiera que sea la situación clínica es responsabilidad del médico administrar con prudencia las poderosas medidas terapéuticas y tomar en cuenta sus efec- tos riesgos potenciales y costos. También es responsabilidad de los hospita- les y organizaciones de la atención de la salud crear sistemas que disminuyan los riesgos y garanticen la seguridad del paciente. Los errores en el uso de fármacos disminuyen si se usan sistemas de prescripción basados en proce- dimientos electrónicos o cuando no se encuentren disponibles tales opcio- nes que eliminen la posibilidad de interpretar mal una prescripción escrita a mano. Se pueden reducir al máximo las complicaciones de las infecciones intrahospitalarias si se practican sistemas de control de infecciones proto- colos de lavado de manos y supervisión cuidadosa de la administración de antibióticos. Las tasas de infección de catéteres centrales se han reducido de manera sustancial en muchos centros mediante el cumplimiento cuidadoso del personal capacitado a los protocolos estandarizados para introducir y mantener dichos dispositivos. Las tasas de infección quirúrgica y la cirugía en el sitio equivocado también pueden disminuirse con protocolos estanda- rizados y listas de verif cación. Es posible minimizar las caídas de los pacien- tes con el uso prudente de sedantes y la asistencia apropiada para los cambios de la cama a la silla y de la cama al baño. Consideradas en conjunto éstas y otras medidas salvan miles de vidas cada año. La función del médico en el consentimiento informado Los principios funda- mentales de la ética médica requieren que los médicos actúen en favor del mejor interés del paciente y respeten su autonomía. Estos requerimientos adquieren relevancia particular en cuanto al tema del consentimiento infor- mado. Es necesario que los pacientes f rmen un consentimiento informa- do para cualquier procedimiento diagnóstico y terapéutico. La mayoría de los individuos tiene conocimiento médico limitado y depende del médico para obtener un consejo. Al comunicarse de manera clara y comprensible los médicos deben mantener una discusión completa sobre las alternativas de atención y deben explicar los riesgos benef cios y consecuencias proba- bles de cada alternativa. En todos los casos el médico es responsable de asegurar que el paciente comprenda bien los riesgos y benef cios la exhor- tación a las preguntas es parte importante de este proceso. Ésta es la def - nición misma de consentimiento informado. La explicación y discusión completas y claras de los procedimientos y tratamiento propuestos pueden mitigar mucho el temor a lo desconocido que a menudo acompaña a la hospitalización. Una comunicación excelente también resuelve malos entendidos en caso de existir alguna complicación en relación con la inter- vención. A menudo la comprensión del paciente mejora con la discusión repetida de los temas de manera que el paciente se siente apoyado y no amenazado con respuesta a cualquier nueva pregunta que surja. Debe tenerse especial cuidado de asegurar que el médico que solicita el consentimiento informado del paciente no tenga un conf icto de intereses real o aparente que implique un provecho personal. Cómo abordar un pronóstico grave y la muerte Ninguna circunstancia causa mayor af icción que establecer el diagnóstico de una enfermedad incura- ble en especial cuando la muerte prematura es inevitable. ¿Qué se puede decir al paciente y a su familia ¿Qué medidas deben tomarse para prolon- gar la vida del enfermo ¿Qué hacer para mantener su calidad de vida La honestidad es esencial en caso de una enfermedad terminal. El pa- ciente debe tener la oportunidad de hablar con el médico y hacer pregun- tas. Un médico competente y perspicaz usa esta comunicación abierta como base para valorar qué desea saber el paciente y cuándo desea saberlo. Con base en las respuestas del individuo el médico puede decidir el mo- mento adecuado para compartir información. Al f nal el paciente debe comprender la evolución anticipada de la enfermedad para poder hacer los planes y preparativos apropiados. También debe participar en las deci- siones y para ello conocer los objetivos terapéuticos paliación los efec- tos de la enfermedad y las posibles consecuencias del tratamiento. T ambién deben tenerse en cuenta las creencias religiosas del individuo. A algunos enfermos les es más fácil compartir con su médico sus sentimientos res- pecto de la muerte ya que es probable que sea más objetivo y menos emo- tivo que sus familiares. El médico debe brindar al enfermo o procurar que alguien lo haga apoyo emocional físico y espiritual y debe ser compasivo paciente y sin- cero. En muchos casos se gana mucho dando una palmada en el hombro. Se procurará evitar el dolor mantener la dignidad humana e impedir que el enfermo quede aislado de su familia. Estas dos últimas recomendacio- nes en particular suelen descuidarse en los hospitales donde el empleo de aparatos para mantener la vida anula la atención integral y personal del enfermo para centrarse más bien en la enfermedad que amenaza su vida y contra la cual la batalla terminará perdiéndose de cualquier manera. En el contexto de una enfermedad terminal el objetivo de la medicina debe ser el de asistir más que el de curar en el sentido más amplio del término. Un principio orientador debe ser: ante todo socorrer es decir auxiliar. Al ofre- cer asistencia al paciente moribundo el médico debe estar preparado para proporcionar información a los familiares así como aliviar su af icción y a veces sus sentimientos de culpabilidad o incluso ira. Es importante que el médico asegure a la familia que se hizo todo lo posible para salvar al pa- ciente. Un problema sustancial en estas circunstancias es que el médico a menudo no sabe cómo calcular el pronóstico. Además es posible que va- rios miembros del equipo de salud ofrezcan distintas opiniones. La comu- nicación adecuada entre los profesionales es esencial para proporcionar información consistente a los pacientes. Esto es crucial cuando hay dudas sobre la mejor conducta a seguir. Debe solicitarse la asesoría de expertos en atención paliativa y terminal siempre que sea necesario para no generar expectativas poco realistas en el paciente. En el capítulo 10 se ofrece una exposición más completa de la atención del enfermo terminal. RELACIÓN PACIENTEMÉDICO Nunca se insistirá demasiado en la trascendencia de la relación personal entre el médico y su paciente porque un número extraordinariamente grande de situaciones diagnósticas y terapéuticas dependen en forma di- recta de ella. Una de las cualidades esenciales del médico es su interés por la humanidad pues el secreto de la atención al paciente reside en inte- resarse en el enfermo. —Francis W . Peabody octubre 21 1925 Conferencia en Harvard Medical School El médico tendrá siempre presente que cada paciente es un ser humano con problemas que trascienden sus síntomas físicos. No son “casos” ni “in- gresos hospitalarios” ni “enfermedades”. Los pacientes no “fallan” en su tratamiento son los tratamientos los que no benef cian a los pacientes. El aspecto anterior asume importancia particular en esta época de alta tecno- logía en la medicina clínica. La mayoría de los enfermos tiene ansiedad y miedo. Los médicos deben transmitir conf anza y tranquilidad pero nun- ca deben volverse arrogantes o condescendientes. La actitud seria y profe- sional junto con la franqueza y el calor humano logran aliviar en gran medida la ansiedad y alientan al paciente a compartir todos los aspectos de sus antecedentes médicos. La empatía y la compasión son virtudes esen- ciales de un médico atento. El médico debe pensar en el entorno en el cual surgió la enfermedad es decir en términos del propio paciente y también del medio familiar social y cultural. La relación ideal médico-paciente se basa en el conocimiento íntimo de la persona en la conf anza mutua y en la capacidad de comunicación.

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La práctica de la medicina clínica 5 CAPÍTULO 1 La dicotomía de la medicina interna dentro y fuera de los hospitales El entor- no hospitalario ha sufrido transformaciones impresionantes en las últimas décadas. Los servicios de urgencia y de medicina intensiva han evolucio- nado y ahora identif can y tratan a sujetos en estado crítico lo que les permite sobrevivir a enfermedades que antes eran letales. Al mismo tiem- po hay una presión cada vez mayor para acortar la permanencia dentro del hospital y tratar enfermedades complejas en el entorno ambulatorio. No es sólo la disminución de costos lo que ha impulsado tal transición sino también la posibilidad de utilizar nuevas tecnologías extrahospitala- rias como la imagenología y los catéteres de goteo percutáneo para la administración de antibióticos o soluciones nutricionales de largo plazo los procesos quirúrgicos con mínima penetración corporal y las eviden- cias de que los resultados muy a menudo mejoran si se lleva al mínimo el tiempo de estancia en el hospital. En estas circunstancias surgen dos problemas importantes cuando los médicos enfrentan las complejidades de atender pacientes hospitalizados. Por una parte los profesionales de la salud muy especializados son esen- ciales para la atención aguda óptima en el hospital por la otra es necesario que estos profesionales con su entrenamiento habilidades responsabili- dades experiencias lenguajes y “culturas” diversos trabajen como equipo. Además de los pabellones médicos usuales ahora los hospitales abar- can múltiples niveles de atención distintos como el servicio de urgencias salas de procedimientos unidades de observación nocturna unidades de cuidados intensivos y unidades de cuidados paliativos. Una consecuencia de esta diferenciación ha sido el surgimiento de nuevas tendencias incluso especialidades p. ej. medicina de urgencias y atención al f nal de la vida y la de atención intrahospitalaria a cargo de especialistas en medicina hos- pitalaria y en cuidados intensivos. La mayoría de los especialistas en medi- cina hospitalaria son internistas certif cados que tienen la responsabilidad principal de atender a los pacientes hospitalizados y cuyo trabajo se limita por completo al hospital. La cortedad de la estancia hospitalaria usual en la actualidad signif ca que la mayoría de los pacientes sólo recibe atención aguda mientras permanece en el hospital. La mayor complejidad de la me- dicina intrahospitalaria hace que sea muy provechosa la presencia de un médico general con entrenamiento habilidades y experiencia específ cos en el ambiente hospitalario. Los intensivistas son médicos certif cados por un consejo con calif cación en medicina de cuidados intensivos que diri- gen las unidades de cuidados intensivos y atienden a los pacientes muy graves que están en ellas. Por tanto queda claro que uno de los desafíos importantes de la medicina interna actual es asegurar la continuidad de la comunicación y el f ujo de información entre el médico de atención pri- maria de un paciente y estos médicos que están a cargo de la atención hospitalaria del individuo. A menudo es complicado mantener estos cana- les de comunicación por las “entregas” del paciente o sea de la unidad ambulatoria al ambiente intrahospitalario de la unidad de cuidados inten- sivos al pabellón de medicina general y del hospital al ambiente ambula- torio. La participación de muchos profesionales médicos aunada a estas transiciones pone en riesgo la relación personal tradicional entre el pa- ciente y el médico de atención primaria. Por supuesto es muy conveniente para el paciente que haya una colaboración ef caz entre los diversos profe- sionales que lo atienden sin embargo es obligación del médico de cabecera o principal que atiende al paciente brindar orientación integral durante toda la enfermedad. Para cumplir con esta necesidad el médico de cabecera debe estar familiarizado con las técnicas las habilidades y los objetivos de los especialistas y profesionales af nes que atienden a sus pacientes en el hospital. Además los médicos de atención primaria deben asegurar que sus pacientes se benef cien de los avances científ cos y la pericia de los es- pecialistas cuando se necesitan fuera y dentro del hospital. Los médicos de atención primaria también pueden explicar la función de estos especia- listas para tranquilizar a los pacientes al hacerles ver que están en manos de los médicos mejor entrenados para tratar una enfermedad grave. Sin embargo el médico de atención primaria debe conservar la responsabili- dad f nal de tomar decisiones cruciales para el diagnóstico y tratamiento y debe asegurar al paciente y su familia que las decisiones se toman en consulta con estos especialistas por parte de un médico que tiene la pers- pectiva general y completa del caso. Un factor clave para mitigar los problemas relacionados con la diversi- dad de médicos es el compromiso con el trabajo en equipo interdisciplina- rio. A pesar de la diversidad en el entrenamiento de las habilidades y responsabilidades entre los profesionales de la salud es necesario reforzar los valores comunes para no perjudicar la atención del paciente. Este com- ponente de atención médica efectiva está bien reconocido y varias escuelas de medicina han integrado el trabajo en equipo interprofesional dentro de sus planes de estudio. El nuevo concepto del “hogar médico” incorpora la atención primaria en equipo con atención vinculada de especialistas en un ambiente integrador que asegure las transiciones fáciles de atención de manera rentable. Apreciación de la experiencia que tuvo el paciente en el hospital El hospital es una institución cuyo entorno intimida a muchas personas. El sujeto hospi- talizado queda dentro de un medio lleno de corrientes de aire botones y luces muy intensas su cuerpo es invadido por tubos y cables y es acosado por los integrantes del personal personal del hospital especialistas enfer- meras sus ayudantes asistentes de médicos trabajadoras sociales tecnólo- gos f sioterapeutas estudiantes de medicina personal burocrático los médicos personales y consultores entre otros. Se le transporta a laborato- rios especiales e instalaciones para la obtención de imágenes llenas de luces parpadeantes ruidos raros y personal desconocido puede quedar sin atención alguna durante periodos a veces tiene que compartir una estancia con otros pacientes con sus propios problemas. No es raro que el enfermo pierda el sentido de la realidad. Es importante que el médico valore la experiencia desde la perspectiva del paciente e intente fomentar una relación personal sólida con él para así orientarlo durante tal expe- riencia y hacer más tolerable una situación agobiante. Tendencias en la atención de la salud: obstáculos para el médico humanista En la atención de la salud diversas tendencias pueden hacer que la atención se vuelva impersonal. Entre dichas tendencias algunas de las cuales ya se mencionaron se encuentran: 1 intentos decididos de reducir los costos cada vez mayores de la asistencia 2 el número creciente de programas de control de la atención cuyo objetivo es disminuir los costos pero en los que el paciente puede tener poca oportunidad para escoger un médico o acudir a él en forma constante 3 depender cada vez más de progresos tecnológicos y computarizados para muchos aspectos del diagnóstico y el tratamiento y 4 la necesidad de que participen innumerables médicos en la atención de muchos enfermos en grave estado. Los cambios mencionados en el sistema clínico hacen que un objetivo muy difícil de alcanzar para los médicos sea conservar los aspectos huma- nos de la asistencia médica. En Estados Unidos el American Board of In- ternal Medicine junto con el American College of Physicians-American Society of Internal Medicine y la European Federation of Internal Medicine han publicado un Charter on Medical Professionalism que destaca los tres principios más importantes que los médicos deben cumplir con la socie- dad: 1 la prioridad del bienestar del paciente 2 la autonomía del enfermo y 3 la justicia social. Aunque las escuelas de medicina ponen un énfasis sustancial en el profesionalismo los atributos personales del médico in- cluida su integridad respeto y compasión también son en extremo impor- tantes. Algunas de las características del médico humanitario son su disponibilidad constante la expresión de su interés sincero la voluntad de dedicar tiempo a explicar todos los aspectos de la enfermedad y una acti- tud objetiva y sin prejuicios cuando atiende a personas de diferentes cultu- ras modos de vida actitudes y valores. Todos los médicos se enfrentarán en algún momento a enfermos que despierten intensas reacciones emo- cionales negativas o positivas. El médico debe estar atento a sus propias reacciones hacia estos sujetos y situaciones así como vigilar y controlar de manera consciente su comportamiento para que en todo momento la mo- tivación principal de sus actos sea el benef cio máximo del paciente. Un aspecto importante de la asistencia comprende la apreciación de la “calidad de vida” de cada enfermo que es una valoración subjetiva de lo que es más valioso para cada paciente. Dicha valoración obliga a conocer en detalle y a veces de manera muy personal al paciente lo que se logra más bien con conversaciones deliberadas calmadas y a menudo repetiti- vas. Cualquier apresuramiento entorpecerá tales interacciones pero no por eso es menor la importancia de entender y satisfacer las prioridades de cada enfermo. EXPANSIÓN DE FRONTERAS La época de las “ómicas”: genómica epigenómica proteinómica microbiómica metagenómica metabolómica exposómica… En la primavera de 2003 se anunció de manera of cial la integración completa de las secuencias del genoma de los seres humanos y así comenzó la llamada era genómica. Sin embargo incluso antes de tal progreso trascendental el ejercicio de la medicina había evolucionado como consecuencia de los conocimientos obtenidos del análisis del genoma humano y también de genomas de otros microbios. Las implicaciones clínicas de estos avances se ilustran por la secuenciación del genoma completo del virus de inf uenza H1N1 en 2009 y la rápida identif cación de la inf uenza H1N1 como una enfermedad pandémica con potencial letal así como el rápido desarrollo y divulgación de una vacuna protectora efectiva. En la actualidad se utilizan perf les de

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Generalidades de la medicina clínica 6 PARTE 1 expresión génica para orientar el tratamiento y conocer el pronóstico de diversas enfermedades el empleo de la genotipif cación constituye una nueva forma de valorar el peligro de algunas enfermedades y también la variación de la respuesta a diversos fármacos y los médicos empiezan a comprender mejor la participación de algunos genes como causa de trastor- nos frecuentes como la obesidad y las alergias. A pesar de estos progresos el uso de las complejidades de la genómica en el diagnóstico la prevención y el tratamiento de enfermedades se encuentra todavía en sus primeras etapas. La tarea se complica por el hecho de que los fenotipos suelen depender no sólo de genes sino de la interrelación de factores genéticos y ambientales. En realidad los investigadores comienzan apenas a vislum- brar las posibilidades que brindará la genómica en el ejercicio de la medi- cina. En otras áreas de la medicina molecular también ha habido progresos rápidos. La epigenómica es el estudio de las alteraciones de las proteínas cromatínicas e histónicas y la metilación de las secuencias de DNA que inf uyen en la expresión de los genes. Todas las células del cuerpo tienen secuencias de DNA idénticas los distintos fenotipos que manif estan las células de una persona son resultado de la regulación epigenética de la expresión génica. Las alteraciones epigenéticas se asocian a diversos cánce- res y otras enfermedades. La proteinómica el estudio de toda la biblioteca de proteínas elaboradas en una célula o un órgano y su compleja relación con las enfermedades se amplía el repertorio de los 23 000 genes del geno- ma humano al alternar el corte y el empalme así como los procesos pos- traduccionales y también al aumentar el número de modif caciones postraduccionales muchas con consecuencias funcionales únicas. Se ex- plora para el diagnóstico y aplicaciones de detección de enfermedades la presencia o ausencia de proteínas particulares en la circulación o en las células. La microbiómica es el estudio de los microbios residentes en los humanos y otros mamíferos. El genoma humano haploide tiene 20 000 genes mientras que los microbios residentes sobre o dentro del cuerpo humano contienen más de tres o cuatro millones de genes es probable que las contribuciones de estos microbios residentes tengan una gran relevan- cia para el estado de salud. En realidad la investigación demuestra que los microbios que habitan las superf cies mucosas y cutáneas humanas de- sempeñan una función crítica en la maduración del sistema inmunitario el balance metabólico y la susceptibilidad a la enfermedad. Hay experimen- tos que vinculan diversos factores ambientales como el uso y abuso de antibióticos con trastornos como la obesidad síndrome metabólico ate- rosclerosis y enfermedades inmunitarias en adultos y niños. La metagenó- mica de la cual forma parte la microbiómica es el estudio genómico de especies ambientales que tienen la capacidad de inf uir de manera directa o indirecta en la biología de los seres humanos. Un ejemplo es el estudio de exposiciones a microorganismos en granjas que podrían causar la me- nor incidencia de asma en niños que crecieron en ellas. La metabolómica es el estudio de los diversos metabolitos en células y órganos y la forma en que se alteran en cuadros patológicos. El propio proceso de envejecimien- to puede dejar huellas metabólicas reveladoras que permitan predecir y tal vez evitar las disfunciones de órganos y enfermedades. Es probable que también en lípidos carbohidratos membranas mitocondrias y otros componentes vitales de células y tejidos se puedan buscar perf les propios de enfermedades. Por último la exposómica se ref ere a los esfuerzos para catalogar y capturar las exposiciones ambientales como tabaquismo luz solar dieta ejercicio educación y violencia que en conjunto tienen un enorme impacto en la salud. Toda esta nueva información pone en tela de juicio el estilo tradicional reduccionista del pensamiento médico. La varia- bilidad de los resultados en pacientes diferentes junto con el gran número de variables que pueden valorarse genera dif cultades para identif car en- fermedades desde la fase preclínica y def nir inequívocamente estados pa- tológicos. En consecuencia se aplican los recursos de la biología de sistemas a miles de datos que se pueden obtener de cada paciente y con ello se puede contar con nuevas formas de clasif car las enfermedades. En el ca- pítulo 87e se ofrece un análisis más completo de dicha manera más compleja de abordar las enfermedades de los seres humanos. La rapidez con que se han sucedido tales progresos pudiera abrumar al médico en su práctica diaria. Sin embargo él tiene la importante tarea de asegurar que se apliquen estas poderosas tecnologías y fuentes de nueva información con sensibilidad e inteligencia al paciente. Dado que las “ómicas” son un campo en evolución rápida los médicos y profesionales encargados de la atención de la salud deben seguir preparándose para apli- car los nuevos datos en benef cio de la salud y el bienestar de sus pacientes. La práctica de métodos genéticos necesita un consejo inteligente basado en el conocimiento de la utilidad y las limitaciones de las pruebas y las consecuencias que tienen sus resultados en personas específ cas. Véase en el capítulo 84 un comentario más completo del empleo de las pruebas genéticas. Globalización de la medicina Es importante que los médicos tengan cono- cimientos de enfermedades y servicios de salud de sitios distintos de la localidad en que viven. Los viajes internacionales repercuten en la propaga- ción de enfermedades y a veces trastornos que son endémicos en algunas regiones aparecen en otras después que la persona viajó y volvió de ellas. Además los factores como las guerras migración de refugiados y cambio climático contribuyen a cambiar los perf les de enfermedad en todo el mundo. Los pacientes tienen acceso más amplio a conocimientos especia- lizados particulares o estudios clínicos en centros médicos distantes y el costo del viaje se puede compensar con la calidad de la atención en dichos lugares. El uso de Internet ha transformado la manera de transferir infor- mación médica en todo el mundo. Dicho cambio se ha acompañado de la transferencia de información técnica por la telemedicina o la consulta internacional con imágenes radiológicas y muestras patológicas. Para un comentario más amplio de los aspectos de la globalización consúltese el capítulo 2. Medicina por Internet En conjunto se podría decir que el uso de Internet ha tenido un efecto positivo en el ejercicio de la medicina porque los médicos y los pacientes a través de computadoras personales pueden contar casi en forma instantánea en cualquier momento y lugar del mun- do con muy amplia información. El uso de Internet tiene un enorme potencial para suministrar información actualizada guías de la práctica las conferencias más recientes el contenido de revistas y libros incluido éste y comunicación directa con otros médicos y especialistas y por ello se expanden la profundidad y la amplitud de la información que llega al médico en cuanto al diagnóstico y la atención de pacientes. En la actuali- dad se puede tener acceso a muchas de las revistas médicas y contar así con una fuente rápida e integral de información. Al poner en contacto directo y oportuno con los avances más recientes de la atención médica este medio también sirve para reducir la brecha de información que ha obstaculizado a los médicos y profesionales de la salud en áreas remotas. Los individuos también recurren al uso de Internet cada vez más a menu- do para obtener información de su enfermedad y tratamientos y ponerse en contacto con grupos de apoyo. Los pacientes a menudo llegan a la con- sulta con información detallada sobre su enfermedad. En este sentido es un estímulo positivo para que el médico se mantenga actualizado de la información más relevante al tiempo que actúa como “editor” de los pacientes cuando éstos buscan en esta fuente al parecer inagotable infor- mación cuya exactitud y validez no son uniformes. Un inconveniente de gran importancia es que en Internet se publica prácticamente todo y se esquiva con facilidad el proceso de revisión de los expertos que es un requisito esencial para la calidad de las publica- ciones. Tanto los médicos como los pacientes que buscan información médica en Internet deben estar conscientes de este peligro. A pesar de esta limitación el uso apropiado de Internet ha revolucionado el acceso a la información para los médicos y pacientes es un recurso notable que no estaba disponible para los médicos de la generación previa. Expectativas del público y responsabilidad El nivel de conocimiento y sof s- ticación del público general acerca de temas de salud ha crecido con rapi- dez en las últimas décadas. En consecuencia se han impuesto mayores expectativas al sistema de salud en términos generales y a los médicos en particular. Se espera que éstos dominen todos los campos en evolución rápida ciencia de la medicina sin olvidar las necesidades peculiares de cada paciente arte de la medicina. Por ello los médicos son responsables no sólo de los aspectos técnicos de su tarea sino también de la satisfacción que obtiene el paciente con la atención y sus costos. En muchas partes del mundo existe la expectativa cada vez mayor de que los médicos se responsabilicen de la forma en que ejercen la medicina mediante el cumplimiento de ciertos estándares prescritos por los gobier- nos federal y estatal. La hospitalización de los pacientes cuyos costos de atención son rembolsados por el gobierno y por otros pagadores como las compañías de seguros se revisa de manera sistemática. Por tanto el médi- co debe justif car la causa y la duración de la hospitalización del paciente cuando éstas se salen del “promedio” . La autorización del rembolso depen- de de la documentación de la naturaleza y complejidad de la enfermedad como la ref ejan los elementos registrados de los antecedentes y la explora- ción física. Un movimiento cada vez más activo de “pago por rendimiento” que busca vincular los pagos con la calidad de la atención. El movimiento tiene como meta mejorar los estándares de la atención y frenar los costos cada vez más altos. En muchas partes de Estados Unidos los contratos de

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Aspectos globales en medicina 7 CAPÍTULO 2 atención gestionados por capitación con las compañías de seguros susti- tuyeron la atención habitual de tarifa por servicio lo que deja la responsa- bilidad de administrar el costo de toda la atención directamente a los proveedores y aumenta el énfasis en las estrategias preventivas. Además los médicos deben aportar pruebas de que conservan su competencia profe- sional mediante programas obligatorios de formación continua auditorías de los registros médicos de los pacientes mantenimiento de la certif cación o renovación de su licencia. Ética médica y nuevas tecnologías La rapidez de los adelantos tecnológicos ha tenido repercusiones profundas en las aplicaciones médicas al grado de rebasar sus objetivos tradicionales de prevenir tratar y curar enfermeda- des. Aspectos como la clonación la bioingeniería el tratamiento génico las interfaces de seres humanos/computadoras la nanotecnología y las drogas sintéticas tienen la posibilidad de modif car predisposiciones here- ditarias a enfermedades escoger las características deseadas en embrio- nes incrementar el rendimiento “normal” de los seres humanos sustituir tejidos enfermos y prolongar de manera sustancial la vida. Debido a su entrenamiento único los médicos tienen la responsabilidad de ayudar a delinear el debate sobre los usos apropiados y límites de estas nuevas téc- nicas además de considerar con cuidado los problemas éticos relaciona- dos con la implementación de tales intervenciones. El médico como estudiante perpetuo Desde el momento en que se gradúa de la escuela de medicina el médico se percata que deberá ser un “eterno estudiante” y que es inacabable el abanico de sus conocimientos y expe- riencias. Este concepto unas veces es estimulante y otras provoca angustia. Es estimulante porque será necesario ampliar siempre los conocimientos que se apliquen a los pacientes provoca angustia porque el médico se da cuenta de que nunca podrá saber lo que quiere o necesita. De manera ideal los clínicos se encargarán de transformar esta idea en voluntad para seguir mejorando su perf l profesional y materializar sus potencialidades como profesional. En este sentido tiene la responsabilidad de ampliar siempre sus conocimientos por medio de la lectura conferencias y cursos consulta a sus colegas y el uso de Internet. Al médico saturado de activida- des se le dif cultará dicha tarea sin embargo es una obligación el aprendi- zaje continuo como parte integral de su trayectoria profesional y se le debe dar máxima prioridad. El médico como ciudadano Ser médico es un privilegio. Es una noble voca- ción la capacidad de aplicar los conocimientos y las habilidades en benef - cio de sus semejantes. Hay un desequilibrio inherente en la relación entre el médico y el paciente en lo que se ref ere a la distribución del poder. En vista de la inf uencia que puede ejercer el médico éste siempre deberá estar consciente de las repercusiones que puede tener lo que hace y dice y deberá luchar en todo momento por eliminar prejuicios errores y prefe- rencias individuales a f n de obtener lo mejor para el enfermo. En la medi- da de lo posible el médico también tratará de actuar al interior de su propia comunidad para favorecer la salud y aliviar el sufrimiento. El cum- plimiento de estos objetivos se inicia con un ejemplo de vida sana y conti- núa con medidas que pueden tomarse para brindar la atención necesaria incluso cuando no haya una remuneración económica de por medio. Un objetivo de la medicina y de quienes la practican es luchar para ofrecer los medios por los cuales los pobres dejen de sentirse mal. El aprendizaje de la medicina Ha transcurrido un siglo desde que se publi- có el Informe Flexner estudio trascendental que transformó la enseñanza médica y puso énfasis en los fundamentos científ cos de la medicina así como en la adquisición de habilidades clínicas. En una época de eferves- cencia de la información y acceso a la simulación e informática médicas muchas escuelas han puesto en práctica nuevos planes de estudio que sub- rayan la importancia del aprendizaje permanente y la adquisición de com- petencias para el trabajo en equipo habilidades de comunicación práctica basada en sistemas y el profesionalismo. Éstas y otras características de los planes de estudio de las escuelas de medicina sientan las bases de muchos de los temas que se abordaron en este capítulo y se espera que permitan a los médicos evolucionar de la competencia al dominio perfecto y la maes- tría conforme acumulen experiencia y conocimientos. En una época en que la cantidad de información que una persona debe dominar para ejercer la medicina sigue ampliándose las presiones cada vez mayores dentro y fuera de la profesión han generado restricciones en el tiempo que un médico en fase de preparación debe estar en el hospital. Como se considera que los benef cios relacionados con la continuidad de la atención médica y la observación del progreso de un paciente quedan rebasados por el estrés impuesto a los estudiantes de medicina por las lar- gas horas y los errores derivados de la fatiga que cometen al atender a los Aspectos globales en medicina Paul Farmer Joseph Rhatigan POR QUÉ SALUD GLOBAL La salud global no es una disciplina más bien es un conjunto de proble- mas. Algunos investigadores def nieron la salud global como el campo de estudio y práctica relacionados con la mejoría de la salud para todas las personas y para lograr una equidad de salud en todo el mundo con énfasis en la atención de los problemas transnacionales. Ninguna revisión aislada puede hacer más que identif car los problemas aplicando la medicina basa- da en evidencias en situaciones de gran pobreza o a través de las fronteras internacionales. Sin embargo éste es un momento de oportunidad: sólo hasta fecha reciente las epidemias persistentes la mejoría en los métodos de medición y el interés creciente se han igualado con una inversión sin precedentes en la atención de los problemas de salud de las personas en pobreza en los países en vías de desarrollo. Para asegurar que esta oportu- nidad no se desperdicie deben establecerse los hechos para especialistas en el tema y también para legos. En este capítulo se revisan los principales problemas de salud atendidos a nivel internacional identif ca las barreras más signif cativas para mejorar la salud de las personas que a la fecha no tienen acceso a ella y en gran medida que carecen de acceso a la medicina moderna resume los datos poblacionales sobre los problemas de salud más comunes enfrentados por las personas que viven en pobreza. Se revi- 2 pacientes se establecieron límites estrictos al número de pacientes simul- táneos del que son responsables los médicos en entrenamiento el número de pacientes nuevos que pueden valorar en un día de guardia y el de horas que pasan en el hospital. En 1980 los residentes de medicina trabajaban más de 90 h por semana en el hospital en promedio. En 1989 se restringió tal lapso a no más de 80 h por semana. Las horas de los residentes todavía disminuyeron cerca de 10 entre 1996 y 2008 y en 2010 el Accreditation Council for Graduate Medical Education impuso más restricciones p. ej. 16 h/turno a las horas de guardia consecutivas para los residentes de pri- mer año. El efecto de estos cambios se estudia en forma constante pero hay pocas evidencias de que hayan repercutido en una disminución de los errores médicos. Una consecuencia inevitable del menor número de horas laborales es que se incrementa el número de veces que se delega la respon- sabilidad del paciente de un médico a otro. A menudo estas transferencias implican que el paciente pase de manos de un médico que lo conoce bien porque lo valoró cuando ingresó al hospital a otro que no lo conoce tanto. Es indispensable manejar con mucho cuidado y minuciosidad todas estas transiciones de responsabilidad con intercambio y conocimiento de toda la información importante. Investigación docencia y práctica de la medicina El título de doctor procede de la palabra latina docere que signif ca “enseñar” . Como los profesores el médico debe compartir información y conocimientos con los colegas los estudiantes de medicina y profesionales de ramas af nes y con sus pacientes. La práctica de la medicina depende de la suma total de conocimientos que a su vez se basa en una cadena interminable de descubrimientos científ - cos observaciones clínicas análisis e interpretaciones. Los progresos de la medicina se deben a la obtención de nuevos datos a través de la investiga- ción y los avances obtenidos en el tratamiento médico obligan a transmi- tir dicha información. Una responsabilidad cada vez más amplia hacia la sociedad justif ca la petición del médico a los enfermos para que partici- pen en investigaciones clínicas éticas y debidamente aprobadas siempre que no impliquen riesgos incomodidades o inconvenientes. Por otra parte los médicos dedicados a la investigación clínica deben estar muy conscien- tes de los posibles conf ictos de intereses entre sus objetivos profesionales y sus obligaciones con cada uno de sus pacientes siempre se concederá prio- ridad a los mejores intereses de los pacientes. La ambición de todos los médicos es arrancar a la Naturaleza los secretos que han desconcertado a los f lósofos de todos los tiempos rastrear hasta sus orígenes las causas de las enfermedades y correlacionar los grandes cúmulos de conocimientos que pudieran aplicarse en forma inmediata para evitar y curar enfermedades. —William Osler 1849-1919

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Generalidades de la medicina clínica 8 PARTE 1 san problemas específ cos sobre todo VIH/sida cap. 226 tuberculosis cap. 202 paludismo cap. 248 y algunas enfermedades crónicas “no transmisibles” de importancia con énfasis en el análisis de las barreras para la prevención el diagnóstico y el tratamiento así como de los meca- nismos para superarlas. El capítulo concluye con un análisis de equidad de salud global presentando nociones de justicia social que una vez fueron centrales para la salud pública internacional pero que cayeron en descré- dito durante las últimas décadas del siglo xx. BREVE HISTORIA DE LAS INSTITUCIONES DE SALUD A NIVEL GLOBAL La preocupación por la salud a través de las fronteras de los diversos países se remonta a muchos siglos antes de la aparición de la peste bubónica y de otras pandemias. Una de las primeras organizaciones fundadas específ ca- mente para abordar cuestiones transfronterizas relacionadas con la salud fue la Of cina Sanitaria Panamericana que se fundó en el año 1902 con la participación de 11 países del continente americano. El objetivo primario de la organización que más tarde se transformó en la organización Pana- mericana de la salud fue el control de las enfermedades infecciosas en el continente americano. De especial preocupación era la f ebre amarilla la cual había seguido un trayecto letal en gran parte de Sudamérica y Centro- américa y que interrumpió la construcción del canal de Panamá. En 1948 la Organización de las Naciones Unidas formó la primera institución sani- taria verdaderamente global: la Organización Mundial de la Salud OMS. En 1958 bajo el patrocinio de la OMS y alineado con un enfoque a largo plazo sobre las enfermedades transmisibles a través de las fronteras nacio- nales los líderes en salud global iniciaron el esfuerzo que condujo a uno de los grandes éxitos en salud internacional: la erradicación de la viruela. Los pesimistas se sorprendieron cuando la campaña de erradicación de la vi- ruela en la que participaron funcionarios de salud pública de todo el mun- do demostró su éxito en 1979 pese a la amenaza continua de la Guerra Fría. En la International Conference on Primary Health Care en Alma-Ata en lo que hoy se conoce como Kazajistán que se llevó a cabo en 1978 los funcionarios de salud pública de todo el mundo estuvieron de acuerdo en el compromiso de “Salud para todos para el año 2000” una meta que se lograría al proporcionar acceso universal a la atención médica primaria en todo el mundo. Los críticos argumentaron que era imposible el logro de ese objetivo para esa fecha. En los años siguientes surgió una estrategia para proporcionar servicios de salud primaria selectiva que incluyeron cuatro intervenciones de bajo costo que se conocieron en conjunto como la estrategia GOBI: vigilancia del crecimiento rehidratación oral alimen- tación al seno materno y vacunación para dif eria tos ferina tétanos po- liomielitis tuberculosis y sarampión. La estrategia GOBI más tarde se amplió en GOBI-FFF que también incluyó educación para las mujeres alimentación y planif cación familiar. Algunas f guras de salud pública mencionaron que la estrategia GOBI-FFF era una estrategia interina para lograr la “salud para todos” pero otros la criticaron como un retroceso desde los compromisos realizados en Alma-Ata. La inf uencia de la OMS disminuyó durante el decenio de 1980. Al ini- cio del decenio de 1990 muchos observadores argumentaron que con los grandes recursos económicos y las estrechas relaciones con los gobiernos de los países pobres el Banco Mundial había eclipsado a la OMS como la institución multilateral más importante que trabajaba en el área de la sa- lud. Uno de los objetivos establecidos por el Banco Mundial fue ayudar a los países pobres a identif car intervenciones “rentables” en las que valía la pena invertir fondos públicos y el apoyo internacional. Para la misma fe- cha el Banco Mundial favoreció que muchas de estas naciones redujeran sus gastos públicos en salud y educación a f n de estimular el crecimiento económico como parte de un programa de ajuste estructural que más tar- de fue desacreditado cuyas restricciones se impusieron como condición para el acceso al crédito y para el apoyo a través de instituciones f nancie- ras internacionales como el Banco Mundial y el Fondo Monetario Inter- nacional. Hubo un resurgimiento de muchas enfermedades lo que incluye paludismo tripanosomiasis y esquistosomosis en África. La tuberculosis una enfermedad eminentemente curable permaneció como la principal infección que causa la muerte en adultos en todo el mundo. Casi medio millón de mujeres fallecieron cada año por complicaciones relacionadas con el embarazo durante la última década en el siglo xx y unas cuantas organizaciones o fundaciones f lantrópicas se centraron en la equidad de la salud global. La enfermedad por VIH/sida que se describió por primera vez en 1981 precipitó un cambio. En Estados Unidos el advenimiento de esta infec- ción letal descrita en fecha reciente marcó la culminación de una serie de eventos que desacreditaron el tema de “dar por terminada” la atención de las enfermedades infecciosas. En África que surgió como el epicentro glo- bal de la pandemia la enfermedad por VIH limitó los programas de con- trol de tuberculosis y el paludismo continuó ocasionando más muertes que nunca. Al inicio del siglo xxi estas tres enfermedades causaron la muerte a casi 6 millones de personas por año. Se solicitaron nuevas inves- tigaciones nuevas políticas y nuevos mecanismos para obtener recursos económicos. El último decenio ha dado origen a importantes instituciones multilaterales que f nancian la salud global como la Global Fund to Fight AIDS Tuberculosis and Malaria esfuerzos bilaterales como el U.S. Presi- dent’s Emergency Plan for AIDS Relief PEPFAR y organizaciones f lan- trópicas como la Bill Melinda Gates Foundation. Con sus 193 países miembros y 147 of cinas nacionales la OMS permanece como la institu- ción más importante en lo relacionado con la diseminación de enfermeda- des infecciosas a través de las fronteras y de otras alertas sanitarias. A raíz de la epidemia de síndrome de insuf ciencia respiratoria aguda grave en el año 2003 se fortalecieron las regulaciones sanitarias internacionales de la OMS que proporcionan en gran medida las bases legales para que la or- ganización dirija la investigación en una amplia gama de problemas de salud global lo que incluyó la pandemia de gripe inf uenza en cualquier país miembro y adquirieron fuerza en mayo de 2007. A pesar de que se han incrementado la atención y los recursos para los problemas de salud en países pobres la falta de coherencia entre las institu- ciones de salud global puede socavar los esfuerzos para forjar una respues- ta más amplia y más ef caz. La OMS permanece con fondos insuf cientes pese a la necesidad creciente de proporcionar una gama más amplia y compleja de servicios de salud. En otro ejemplo de impacto de éxito para- dójico el rápido crecimiento de la fundación Gates que es uno de los de- sarrollos más importantes en la historia de salud global ha hecho surgir algunas dudas sobre la prudencia de continuar invirtiendo sus recursos en este campo. Esto que algunos podrían haber llamado “la edad de oro de la salud global” ha ocasionado que se manif esten las principales organiza- ciones del mundo como la OMS la Global Fund el fondo de las Naciones Unidas para la infancia Unicef PEPFAR y la fundación Gates para dise- ñar una estructura ef caz que proporcione más oportunidades para vincu- lar los nuevos recursos y los compromisos para una equidad en salud global con el surgimiento de la comprensión de la carga de la enfermedad y necesidades no satisfechas. Con este f n los participantes nuevos y anti- guos de la salud global deben invertir en investigación ciencias básicas relevantes el desarrollo de nuevas herramientas preventivas diagnósti- cas y terapéuticas y los modos de suministro de la atención médica que aseguren la provisión equitativa de productos y servicios de salud a todos los individuos que lo necesiten. ECONOMÍA DE LA SALUD GLOBAL Las intervenciones de salud global a menudo son guiadas por aspectos políticos y económicos. Como se mencionó antes los esfuerzos anteriores para controlar la f ebre amarilla estuvieron vinculados con la terminación del canal de Panamá. Sin embargo la naturaleza precisa del vínculo entre la economía y la salud es aún motivo de debate. Algunos economistas y demógrafos argumentan que mejorar el estado de salud de la población debe iniciar con el desarrollo económico otros sostienen que la atención de la salud es el punto de inicio para el desarrollo en los países pobres. En cualquier caso la investigación en atención sanitaria en especial para el control de enfermedades transmisibles debe ocasionar incremento en la productividad. La cuestión es dónde encontrar los recursos necesarios para iniciar el “círculo virtuoso” esperado. Durante los últimos dos decenios se ha incrementado de manera espec- tacular el gasto en salud en los países pobres. Con base en este estudio del Institute for Health Metrics and Evaluation IHME en la University of Was- hington los gastos totales para atención a la salud en todo el mundo au- mentó a 28 200 millones de dólares en el año 2010 desde una cifra de 5 600 millones en el año 1990. Para el año 2010 los principales contribu- yentes incluyeron agencias bilaterales estadounidenses como PEPFAR Global Fund organizaciones no gubernamentales la OMS el Banco Mun- dial y la fundación Gates. Sin embargo parece que el gasto para asistencia para la salud alcanzó su meseta en el año 2010 y es poco claro si continua- rá creciendo en las décadas por venir. Para lograr las Metas del desarrollo del milenio de las Naciones Unidas que incluyen la reducción de la pobreza educación primaria universal y equidad de género el gasto en el sector sanitario debe incrementarse por arriba de las cifras del año 2010. Para determinar cuánto y por cuánto tiempo es imperativo mejorar la capacidad de valorar la calidad global de la enfermedad y planif car intervenciones que satisfagan de manera más precisa las necesidades.

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Aspectos globales en medicina 9 CAPÍTULO 2 MORTALIDAD Y CARGA GLOBAL DE LA ENFERMEDAD El ref namiento de las mediciones es una actividad importante para la sa- lud global: sólo hasta fechas recientes hubo valoraciones sólidas de la carga global de la enfermedad. El primer estudio que realizó seriamente este as- pecto en el año 1990 dio origen al primer reporte sobre prioridades en el Control de Enfermedades en los Países en Desarrollo y para el Banco Mun- dial en el año 1993 el reporte de desarrollo mundial Inversión en Salud. Estos esfuerzos representaron un avance importante en la comprensión del estado de salud en los países en desarrollo. La publicación Inversión en Salud ha tenido inf uencia especial: se familiarizará con una amplia gama de análisis de rentabilidad para intervenciones sanitarias específ cas y con la noción de años de vida ajustados en función de la incapacidad DALY disability-adjusted life years. Los DALY que se han vuelto la medición estándar de impacto de enfermedades específ cas en la población combi- na los años absolutos de vida perdidos y los años perdidos por incapacidad por una enfermedad véanse la f g. 2-1 y el cuadro 2-1 para un análisis de la carga global de la enfermedad con base en los DALY. En el año 2012 la IHME y las instituciones participantes publicaron los resultados del Global Burden of Diseases Injuries and Risk Factors Study 2010 GBD 2010. El GBD 2010 es el esfuerzo más amplio a la fecha para producir estimaciones longitudinales globales completas y comparables de la carga de enfermedades lesiones y factores de riesgo. Este reporte ref eja la expansión de los datos disponibles sobre salud en los países más pobres y de la capacidad para cuantif car el impacto de enfermedades específ cas en la población. Mide dos niveles actuales y las tendencias recientes en todas las principales enfermedades lesiones y factores de riesgo entre las 21 re- giones y para los 20 grupos de edad y para ambos sexos. El equipo del GBD 2010 revisa y mejora el sistema de valoración de la gravedad del estado de salud clasif ca los datos publicados y utiliza encuestas locales para mejorar la amplitud y precisión de los datos relacionados con la carga de la enferme- dad. Conforme mejoran los datos analíticos y la calidad de los datos pueden identif carse tendencias importantes en la comparación de las estimaciones de la carga de enfermedad global de 1990 a 2010. MORTALIDAD GLOBAL De las 52.8 millones de muertes en todo el mundo en el año 2010 24.6 13 millones fueron ocasionadas por enfermedades transmisibles enfer- medades maternas y perinatales y def ciencias nutricionales una reducción notable en comparación con las cifras para el año 1990 cuando estas enfer- medades representaron 34 de la mortalidad global. Entre la fracción de todas las muertes relacionadas con enfermedades transmisibles enfermeda- des maternas y perinatales y def ciencias nutricionales 76 ocurrieron en el África subsahariana y en el sur de Asia. Pese a que la proporción de muertes por estas enfermedades ha disminuido de manera signif cativa en la última década ha habido un incremento notable en el número de muertes por en- fermedades no transmisibles las cuales representan las cinco principales causas de muerte en el año 2010. La principal causa de muerte en adultos en el año 2010 fue la cardiopatía isquémica que ocasionó 7.3 millones de de- funciones 13.8 del total de muertes en todo el mundo. En países con alto poder adquisitivo la cardiopatía isquémica representa 17.9 del total de muertes mientras que en países en desarrollo ingresos bajos a medios re- presentó 10.1. Cabe hacer notar que la cardiopatía isquémica causó 2.6 del total de muertes en el África subsahariana cuadro 2-2. En segundo lugar ocasionando 11.1 de la mortalidad global se encontró la enferme- dad cerebrovascular apoplejía que representó 9.9 de las muertes en los países con alto poder adquisitivo 10.5 en países en desarrollo y 4.0 en el África subsahariana. Aunque la tercera causa de muerte en países con alto poder adquisitivo fue el cáncer pulmonar que representó 5.6 de todas las defunciones esta enfermedad no f gura entre las 10 principales causas de muerte en países con ingresos bajos a medios. Entre las 10 principales causas de muerte en el África subsahariana seis fueron enfermedades infecciosas con predominio del paludismo e infección por VIH/sida como los principa- les contribuyentes a la carga de la enfermedad. Sin embargo en países con alto poder adquisitivo sólo una enfermedad infecciosa infección de vías respiratorias bajas se encontró entre las 10 principales causas de muerte. El GBD 2010 encontró que la tasa de mortalidad en todo el mundo en niños menores de cinco años de edad disminuyó de 16.39 millones en el año 1970 a 11.9 millones en el año 1990 y 6.8 millones en el año 2010 una reducción que sobrepasa las predicciones. De las muertes infantiles en el año 2010 3.1 millones 40 ocurrió en el periodo neonatal. Casi una tercera parte de las defunciones en niños menores de cinco años de edad ocurrió en el sur de Asia y casi 50 en el África subsahariana menos de 1 ocurrió en países con alto poder adquisitivo. La carga global de muertes por VIH/sida y paludismo se encontraba al alza hasta el año 2004 desde entonces se ha documentado una mejoría signif cativa. Las muertes globales por infección con VIH disminuyeron de 1.7 millones en el año 2006 a 1.5 millones en el año 2010 mientras que las muertes por paludismo disminuyeron de 1.2 millones a 0.98 millones en el mismo periodo. Pese a estas mejoras el paludismo y la infección por VIH/sida continúan como una de las principales cargas en regiones parti- culares con implicaciones mundiales. Aunque ha tenido un impacto me- nor en la mortalidad fuera del África subsahariana y en el sur de Asia el paludismo es la undécima causa de muerte en todo el mundo. La infección por VIH posicionada en el lugar 33 en los DALY globales en el año 1990 fue la quinta causa de carga de enfermedad en el año 2010 África subsa- hariana es la que tiene la mayor parte de esta carga f g. 2-1. La población de todo el mundo está viviendo más: la esperanza global de vida se incrementó de manera signif cativa en los últimos 40 años de 58.8 años en 1970 a 70.4 años en el año 2010. Este cambio demográf co acompañado por el hecho de que se incrementa la prevalencia de enferme- dades no transmisibles con la edad ha modif cado de manera signif cativa la carga de la enfermedad hacia las enfermedades no transmisibles que han sobrepasado la mortalidad por enfermedades transmisibles muerte materna trastornos nutricionales y neonatales. Para el año 2010 65.5 del total de muertes de todas las edades y 54 de todos los DALY fueron ocasionados por enfermedades no transmisibles. Cada vez más la carga global de la enfermedad incluye enfermedades y lesiones que causan inca- pacidad más que muerte. En todo el mundo aunque la esperanza de vida y los años de vida con buen estado de salud se han incrementado también han aumentado los años de vida con incapacidad. Pese a la elevada prevalencia de enfermeda- des comunes en población de edad avanzada p. ej. demencia y enferme- dades musculoesqueléticas en países desarrollados y con altos ingresos los mejores cálculos de 2010 revelaron que las incapacidades como conse- cuencia de enfermedades cardiovasculares enfermedades respiratorias crónicas y el impacto a largo plazo de las enfermedades transmisibles fue- ron más elevados en países con ingresos bajos y medios. En la mayor parte de los países en vías de desarrollo las personas viven vidas más cortas y experimentan incapacidad y mal estado de salud en una mayor propor- ción de sus vidas. Además 50 de la carga global de la enfermedad ocurre en el sur de Asia y en el África subsahariana que en conjunto representan sólo 35 de la población mundial. SALUD Y RIQUEZA Las claras disparidades en la carga de enfermedad por trastornos trans- misibles y no transmisibles a través de los niveles de ingreso de los países son indicadores fuertes de pobreza y la salud tiene un vínculo inherente. La pobreza permanece como una de las causas más importantes de salud def ciente en todo el mundo y la carga global de la pobreza continúa incre- mentándose. Entre los 6 700 millones de personas vivas en el año 2008 19 1 290 millones viven con menos de 1.25 dólares estadounidenses por día un indicador estándar de extrema pobreza y 1 180 millones viven con 1.25 a 2.00 dólares estadounidenses por día. Casi 600 millones de ni- ños más de 30 ubicados en países con bajos ingresos vivían en pobreza extrema para el año 2005. La comparación de los indicadores nacionales de salud con el producto interno bruto per cápita entre las naciones mues- tra una clara relación entre el producto interno bruto y una mejor salud con sólo unos cuantos valores atípicos. Numerosos estudios terminan do- cumentando el vínculo entre la pobreza y la salud en naciones y también entre ellas. FACTORES DE RIESGO PARA LA CARGA DE LA ENFERMEDAD El estudio GBD 2010 encontró que los tres principales factores de riesgo para la carga global de la enfermedad en el año 2010 fueron en orden de frecuencia la hipertensión arterial tabaquismo incluyendo al tabaquis- mo pasivo y consumo de alcohol un cambio sustancial de las tasas de 1990 cuando la desnutrición infantil ocupaba el primer lugar. Aunque se encuentra ubicada en el octavo lugar para el año 2010 la desnutrición in- fantil permanece como el principal factor de riesgo para la muerte en ni- ños menores de cinco años en todo el mundo. En una época en que la obesidad parece ser un motivo importante de preocupación en salud en muchos países desarrollados que ocupa el sexto lugar como factor de ries- go en todo el mundo la persistencia de desnutrición es con seguridad la causa de una gran consternación. El bajo peso corporal es aún el factor de riesgo dominante para la carga de enfermedad en África subsahariana. La incapacidad para alimentar a los hambrientos ref eja muchos años de pro- yectos de desarrollo fallidos los cuales deben atenderse como un problema

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Generalidades de la medicina clínica 10 PARTE 1 de la mayor prioridad. De hecho ninguna iniciativa de atención sanitaria será ef caz sin una nutrición adecuada. En una publicación del año 2006 que examinó la forma en que enfer- medades y lesiones específ cas eran afectadas por el riesgo ambiental la OMS estimó que en términos generales 25 de la carga global total de la enfermedad cerca de 33 de la carga global de enfermedad en niños y 23 de todas las defunciones eran consecuencia de factores ambientales susceptibles de modif cación. Muchos de estos factores ocasionaron la muerte por enfermedades infecciosas otras ocasionaron defunciones por cánceres. Las causas y nosología cada vez son más difíciles de analizar. Hasta 94 de las enfermedades diarreicas que están relacionadas con el consumo de agua insegura y malas medidas sanitarias pueden atribuirse a factores am- bientales. Los factores de riesgo como la contaminación del aire en interio- res por el uso de combustibles sólidos exposición al tabaquismo pasivo y la contaminación del aire ambiental representa 20 de las infecciones de las vías respiratorias bajas en países desarrollados y hasta 42 en países en vías de desarrollo. Varias formas de lesiones accidentales y el paludismo ocupan los primeros lugares en la lista de problemas sanitarios en los cua- les participan factores ambientales. Casi 4 millones de niños fallecen cada año por causas relacionadas con ambientes poco sanos y el número de muertes infantiles por factores ambientales en países en vías de desarrollo es 12 veces más elevado en comparación con los países desarrollados. La segunda edición de la obra Disease Control Priorities in Developing Countries publicada en el año 2006 es un documento de gran amplitud y ambición que proporciona análisis de rentabilidad para más de 100 inter- venciones el cual incluye 21 capítulos dirigidos a estrategias para el forta- lecimiento de los sistemas de salud. Se necesitan análisis de rentabilidad que comparen intervenciones relativamente equivalentes y que faciliten las mejores elecciones bajo situaciones de restricción presupuestaria sin embargo estos análisis a menudo se basan en análisis incompletos del cos- to y de la evidencia creciente de la ef cacia. Conforme los recursos y los objetivos para la salud global aumentan los análisis de rentabilidad en particular aquellos que se basan en evidencia antigua no deberían obsta- culizar el mayor compromiso a nivel global para proporcionar recursos y servicios de salud accesibles a todos aquellos que los necesitan. Esto expli- ca por qué se utiliza el término equidad sanitaria global. Para ilustrar estos puntos vale la pena analizar el caso de la infección por VIH/sida que a lo largo de tres decenios se ha vuelto la principal causa de muerte en adultos en todo el mundo. 1 Infecciones de vías respiratorias bajas 2 Enfermedades diarreicas 3 Complicaciones del parto prematuro 4 Cardiopatía isquémica 5 Apoplejía 6 EPOC 7 Paludismo 8 T uberculosis 9 Desnutrición proteínica-calórica 10 Encefalopatía neonatal 1 1 Accidentes vehiculares 12 Lumbalgia 13 Anomalías congénitas 14 Anemia ferropriva 15 Un trastorno depresivo mayor 16 Sarampión 17 Septicemia neonatal 18 Meningitis 19 Lesiones autoinfligidas 20 Ahogamiento 21 Diabetes 22 Caídas 23 Cirrosis 24 Cáncer pulmonar 25 Dolor en cuello 26 T rastornos maternos 27 Asma 28 T étanos 29 Otros trastornos musculoesqueléticos 30 Violencia interpersonal 31 Trastornos de ansiedad 33 VIH/sida 36 Migraña 39 Enfermedad renal crónica 1 Cardiopatía isquémica 2010 Principales causas 1990 Principales causas 2 Infecciones de vías respiratorias bajas 3 Apoplejía 4 Enfermedades diarreicas 5 VIH/sida 6 Paludismo 7 Lumbalgia 8 Complicaciones del parto prematuro 9 EPOC 10 Accidentes vehiculares 11 Trastorno depresivo mayor 12 Encefalopatía neonatal 13 T uberculosis 14 Diabetes 15 Anemia ferropriva 16 Septicemia neonatal 17 Anomalías congénitas 18 Lesiones autoinducidas 19 Caídas 20 Desnutrición proteínico-calórica 21 Dolor en cuello 22 Cáncer pulmonar 23 Otros trastornos musculoesqueléticos 24 Cirrosis 25 Meningitis 26 Trastornos de ansiedad 27 Violencia interpersonal 28 Asma 29 Enfermedad renal crónica 30 Migraña 32 Ahogamiento 40 T rastornos maternos 56 Sarampión 80 T étanos Enfermedades previsibles como maternas neonatales y nutricionales Enfermedades no transmisibles Lesiones FIGURA 21. Clasificación global de los DALY años de vida ajustados en función de la discapacidad para las principales causas de enfermedad en los años 1990 y 2010. EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Reproducido con autorización de C Murray et al. Disability-adjusted life years DALYs for 291 disea- ses and injuries in 21 regions 1990-2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380:2197-2223 2012.

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Aspectos globales en medicina 11 CAPÍTULO 2 CUADRO 21 Principales causas de enfermedad 2010 Enfermedad o lesión DALY millones Porcentaje del total de D ALY Enfermedad o lesión DALY millones Porcentaje del total de DALY A nivel mundial Países con altos ingresos b 1 Cardiopatía isquémica 2 Infecciones de vías respiratorias bajas 3 Apoplejía 4 Enfermedades diarreicas 5 VIH/sida 6 Paludismo 7 Lumbalgia 8 Complicaciones del parto prematuro 9 EPOC 10 Accidentes vehiculares 129.8 115.2 102.2 89.5 81.5 82.7 80.7 77.0 76.8 75.5 5.2 4.7 4.1 3.6 3.3 3.3 3.2 3.1 3.1 3.1 1 Cardiopatía isquémica 2 Lumbalgia 3 Apoplejía 4 Trastorno depresivo mayor 5 Cáncer pulmonar 6 EPOC 7 Otros trastornos musculoesqueléticos 8 Diabetes mellitus 9 Dolor en el cuello 10 Caídas 21.8 17.0 11.3 9.7 9.2 8.6 8.2 7.3 7.2 6.8 8.2 6.4 4.2 3.7 3.5 3.2 3.1 2.8 2.7 2.5 Países en vías de desarrollo a África subsahariana 1 Infecciones de vías respiratorias bajas 2 Enfermedad diarreica 3 Cardiopatía isquémica 4 Paludismo 5 Apoplejía 6 VIH/sida 7 Complicaciones del parto prematuro 8 Accidentes vehiculares 9 EPOC 10 Lumbalgia 109.0 88.0 85.5 82.7 79.4 77.0 74.4 66.2 65.6 58.4 5.2 4.2 4.1 3.9 3.8 3.7 3.5 3.2 3.1 2.8 1 Paludismo 2 VIH/sida 3 Infecciones de vías respiratorias bajas 4 Enfermedades diarreicas 5 Desnutrición proteínico-calórica 6 Complicaciones del parto prematuro 7 Septicemia neonatal 8 Meningitis 9 Encefalopatía neonatal 10 Accidentes vehiculares 76.6 57.8 43.5 39.2 22.3 20.0 18.9 16.3 14.9 13.9 13.3 10.1 7.6 6.8 3.9 3.5 3.3 2.8 2.6 2.5 a El término países en vías de desarrollo se refiere a las economías con ingresos bajos y medios. Véase data.worldbank.org/about/country-classifications. b El Banco Mundial clasifica los países con altos ingresos como aquellos con Producto Interno Bruto per cápita de 12 476 o más. Véase data.worldbank.org/about/country-classifications Abreviaturas: EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica. DALY años de vida ajustados en función de la incapacidad. Fuente: Institute for Health Metrics and Evaluation University of Washington 2013. Datos disponibles en la página electrónica www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/ country. CUADRO 22 Principales causas de defunción en todo el mundo 2010 Enfermedad o lesión Muertes millones Porcentaje del total de muertes Enfermedad o lesión Muertes millones Porcentaje del total de muertes A nivel mundial Países con altos ingresos b 1 Cardiopatía isquémica 2 Apoplejía 3 EPOC 4 Infecciones de vías respiratorias bajas 5 Cáncer pulmonar 6 VIH/sida 7 Enfermedades diarreicas 8 Accidentes viales 9 Diabetes 10 Tuberculosis 7.3 5.9 2.9 2.8 1.5 1.5 1.4 1.3 1.3 1.2 13.3 11.1 5.5 5.3 2.9 2.8 2.7 2.5 2.4 2.3 1 Cardiopatía isquémica 2 Apoplejía 3 Cáncer pulmonar 4 Infecciones de vías respiratorias bajas 5 EPOC 6 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias 7 Cáncer de colon y recto 8 Diabetes 9 Otras enfermedades cardiovasculares y circulatorias 10 Enfermedad renal crónica 1.6 0.9 0.5 0.4 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.2 17.9 9.9 5.6 4.7 4.5 4.0 3.3 2.6 2.5 2.0 Países en vías de desarrollo a África subsahariana 1 Apoplejía 2 Cardiopatía isquémica 3 EPOC 4 Infecciones de vías respiratorias bajas 5 Enfermedades diarreicas 6 VIH/sida 7 Paludismo 8 Accidentes viales 9 Tuberculosis 10 Diabetes 4.2 4.0 2.4 2.3 1.4 1.4 1.2 1.2 1.1 1.0 10.5 10.1 6.1 5.9 3.6 3.4 2.9 2.9 2.9 2.6 1 Paludismo 2 VIH/sida 3 Infecciones de vías respiratorias bajas 4 Enfermedades diarreicas 5 Apoplejía 6 Desnutrición proteínico-calórica 7 Tuberculosis 8 Accidentes viales 9 Complicaciones del parto prematuro 10 Meningitis 1.1 1.0 0.8 0.5 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 12.7 12.0 9.3 6.6 4.0 4.0 3.6 2.8 2.8 2.6 a El término países en vías de desarrollo se refiere a las economías con ingresos bajos y medios. Véase data.worldbank.org/about/country-classifications. b El Banco Mundial clasifica los países con altos ingresos como aquellos con Producto Interno Bruto per cápita de 12 476 o más. Véase data.worldbank.org/about/country-classifications Abreviatura: EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Fuente: Institute for Health Metrics and Evaluation University of Washington 2013. Datos disponibles en la página electrónica www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/ country.

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Generalidades de la medicina clínica 12 PARTE 1 INFECCIÓN POR VIH/SIDA En el capítulo 226 se proporciona una revisión de la epidemia de la infec- ción por VIH en el mundo hoy en día. En este capítulo la revisión se limi- ta a dicha infección en los países en vías de desarrollo. Las lecciones aprendidas por enfrentarse a la infección por VIH/sida en situaciones con limitación de recursos son de gran importancia para analizar otras enfer- medades crónicas incluidas las enfermedades no transmisibles para las cuales se han desarrollado tratamientos ef caces. Casi 34 millones de personas en todo el mundo vivían con la infección por VIH en el año 2011 más de 8 millones de ellas que vivían en países con ingresos bajos a medios recibían tratamiento antirretroviral ART an- tiretroviral therapy un número que representa un incremento de 20 veces en comparación con la cifra correspondiente para el año 2003. Para el f nal del año 2011 54 de las personas que eran elegibles para tratamiento re- cibía ART. Aún no se establece cuántas de esas personas recibían ART de manera regular y con apoyo social. En Estados Unidos la disponibilidad de ART ha transformado la infec- ción con VIH/sida de una destrucción de la inmunidad celular letal y de la cual no se puede escapar a una enfermedad crónica susceptibles de trata- miento. En países con altos ingresos la mejoría en el ART ha prolongado la vida en un promedio calculado de 35 años por paciente en compara- ción con 6.8 años en 1993 y con 24 años en el año 2006. Este éxito supera el obtenido con casi cualquier tratamiento para cánceres en adultos o para complicaciones de la arteriopatía coronaria. En países en vías de desarro- llo el tratamiento se ha ofrecido ampliamente sólo desde el año 2003 y para el año 2009 el número de pacientes que recibían tratamiento excedía 40 de la cifra de pacientes que lo necesitaban. Antes del año 2003 sur- gían muchos argumentos para justif car que no se iniciaba con rapidez el ART para personas que vivían con VIH/sida en situaciones de recursos limitados. Los pretextos habituales incluían el precio del tratamiento en comparación con la pobreza del paciente la complejidad de las interven- ciones falta de infraestructura para vigilancia por laboratorio y la falta de personal sanitario capacitado. Los argumentos relacionados con la estre- cha rentabilidad crearon falsas dicotomías elegir entre prevención o trata- miento en lugar de ambos que a menudo no fueron puestas en duda. Como resultado acumulado de los retrasos para enfrentar estas disparidades en salud hubo millones de muertes prematuras. La disparidad en el acceso al tratamiento de la infección por VIH ha ocasionado que surja una indignación moral extendida y un nuevo tipo de activismo para la salud. En varios países de ingresos medios lo que inclu- ye Brasil los programas públicos han ayudado a facilitar el acceso. Otros proyectos innovadores liderados por organizaciones no gubernamentales internacionales en diversos ámbitos como Haití y Ruanda han estableci- do un método simple para el tratamiento antirretroviral el cual se basa en la participación intensiva de la comunidad el cual puede lograr resultados notables f g. 2-2. Durante la última década la disponibilidad de ART se ha incrementado en países con ingresos bajos y medios lo que ha ocasionado una gran carga por la pandemia de VIH/sida. En el año 2000 pocas de las personas que vi- vían en esas naciones con VIH/sida tenían acceso al ART mientras en 2011 como se mencionó antes 8 millones de personas de las cuales la mayor parte de ellas eran elegibles para tratamiento recibían ART en esos países. Este incremento ha sido posible por diversos desarrollos: una reducción es- calonada en el costo del ART el desarrollo de métodos estandarizados por el tratamiento inversiones sustanciales y por el compromiso político de los gobernantes para que exista disponibilidad de ART . Muchos de estos esfuer- zos fueron impulsados por activistas de la sociedad civil. A partir del inicio del decenio del año 2000 una combinación de factores que incluyó el trabajo de la iniciativa de la fundación Clinton para VIH/sida y la sociedad Médicos sin fronteras ocasionó la disponibilidad de fármacos genéricos antirretrovirales. Mientras que los antirretrovirales de primera lí- nea tenían costos superiores a 10 000 dólares estadounidenses por paciente por año durante 2000 los tratamientos de primera línea en países con ingre- so bajo y medio están disponibles por menos de 100 dólares por año. Al mismo tiempo los fármacos con combinaciones en dosis f jas han facilitado la administración y esas presentaciones se encuentran más disponibles. También para esas fechas la OMS recomendó un método de salud pú- blica para el tratamiento de personas con sida en situaciones de recursos limitados. Este método derivado de modelos de atención liderados por la organización no gubernamental Partners In Health y por otros grupos propuso regímenes terapéuticos de primera línea estándar con base en un formulario simple con cinco medicamentos con opciones de segunda lí- nea más complejas y más costosas en reserva. Los protocolos clínicos se estandarizaron y se desarrollaron programas de capacitación intensiva para profesionales de la salud y trabajadores de salud comunitaria los cua- les implementaron en muchos países. Estos esfuerzos fueron apoyados por nuevos recursos económicos provenientes del Banco Mundial del Global Fund y PEPFAR. En el año 2003 la OMS y la UNAIDS declararon la falta de acceso a los ART como una emergencia global de salud pública y lanza- ron la iniciativa “tres por cinco” un proyecto ambicioso que consistía en proporcionar el tratamiento a 3 millones de personas en países en vías de desarrollo para f nales del año 2005. Los recursos mundiales para el trata- miento de VIH/sida se incrementaron de manera espectacular durante este periodo elevándose de 300 millones en 1996 a más de 150 000 millo- nes para el año 2010. Muchos países establecieron sus objetivos nacionales correspondientes y trabajaron para integrar el ART a sus programas nacionales para aten- ción al sida y a su sistema de salud y para aprovechar las sinergias entre el tratamiento del sida y las actividades de prevención. También se obtuvie- ron lecciones adicionales con implicaciones para las políticas y acciones que ahora se están desarrollando en países con bajos ingresos. Un ejemplo lo proporciona Ruanda: en la última década la mortalidad por VIH dismi- nuyó en más de 78 a nivel nacional que pese a su producto interno bru- to relativamente bajo f g. 2-3 ha proporcionado acceso casi universal al ART. Las razones para este éxito incluyen un liderazgo nacional fuerte políticas basadas en evidencias colaboración intersectorial atención comu- nitaria y atención deliberada del sistema de salud que incluye el tratamien- to y prevención de VIH/sida en su plataforma de suministro de servicios de salud primaria. Como se revisa más adelante en este capítulo estos principios pueden aplicarse a otras enfermedades lo que incluye enferme- dades no transmisibles. TUBERCULOSIS En el capítulo 202 se proporciona una revisión concisa de la f siopatología y tratamiento de la tuberculosis. Se calcula que durante el año 2011 casi 12 millones de personas vivían con tuberculosis activa y que ésta fue la causa de la muerte en 1.4 millones de personas. La enfermedad tiene rela- ción estrecha con la infección por VIH en gran parte del mundo: de los 8.7 millones de nuevos casos calculados de tuberculosis en el año 2011 1.2 millones ocurrieron en personas con VIH. Una proporción sustancial del resurgimiento de la tuberculosis registrada en el norte de África se atribuye a la coinfección con VIH. Se calcula que incluso antes del adveni- miento del VIH se diagnosticaban menos de la mitad de todos los casos de tuberculosis en países en vías de desarrollo y una proporción mucho menor de los casos recibía tratamiento. Principalmente por los errores comunes para el diagnóstico y trata- miento de la tuberculosis las autoridades internacionales desarrollaron una estrategia única para reducir la carga de la enfermedad. A inicios del decenio de 1990 el Banco Mundial la Organización Mundial de la Salud y otras organizaciones internacionales favorecieron la estrategia DOTS tratamiento bajo observación directa utilizando ciclos cortos con isonia- FIGURA 22. Paciente de Ruanda coinfectado con VIH/tuberculosis antes iz- quierda y después derecha de seis meses de tratamiento.

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Aspectos globales en medicina 13 CAPÍTULO 2 zida y rifampicina un tratamiento muy rentable. La estrategia central fue encontrar casos pasivos de pacientes con resultados positivos en las prue- bas de tinción la administración ininterrumpida del fármaco que llevaba casi de forma necesaria a la curación. La estrategia DOTS fue muy ef caz en la mayor parte de casos no com- plicados de tuberculosis susceptible a los fármacos pero se identif caron numerosos inconvenientes. En primer lugar el diagnóstico de tuberculosis basado sólo en el estudio microscópico del frotis de esputo un método que se originó a f nales del siglo xix no es sensible. Muchos casos de tubercu- losis pulmonar y todos los casos de tuberculosis exclusivamente extrapul- monar se pasan por alto por el estudio microscópico del frotis al igual que la mayor parte de los casos de enfermedad activa en niños. En segundo lu- gar la detección pasiva de los casos depende de la disponibilidad de servi- cios de salud que son irregulares en los sitios donde la tuberculosis es más prevalente. En tercer lugar los pacientes con tuberculosis resistente a múl- tiples fármacos están infectados por def nición con cepas de Mycobacte- rium tuberculosis resistente a la isoniazida y rifampicina por tanto no es una opción conf ar exclusivamente en estos fármacos en situaciones en las cuales un problema conocido es la resistencia a los fármacos. La crisis de resistencia a los antibióticos registrada en hospitales estado- unidenses no se limita a los países industrializados o a las infecciones bacte- rianas comunes. La mayor parte de los pacientes enfermos con tuberculosis y que fallecen por esta infección son afectados por cepas susceptibles a los fármacos de primera línea. Sin embargo en algunas circunstancias una mi- noría sustancial de pacientes con tuberculosis están infectados con cepas de M. tuberculosis resistentes al menos a un fármaco antituberculoso de prime- ra línea. Un artículo publicado en el año 2012 en una revista médica impor- tante reportó que en China 10 de todos los pacientes con tuberculosis y 26 de todos los pacientes con tratamiento previo estaban infectados con cepas de M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos. La mayor parte de estos casos fueron consecuencia de transmisión primaria. Para mejorar las respuestas basadas en la estrategia DOTS en casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos las autoridades sanitarias a nivel mundial adoptaron un esquema DOTS-Plus que añade los estudios diagnósticos y fármacos ne- cesarios para tratar la enfermedad resistente a fármacos. Aunque se han rea- lizado estudios piloto de la estrategia DOTS-Plus en situaciones de escasos recursos nuevas cepas de M. tuberculosis con resistencia extensa a múltiples fármacos XDR resistentes a isoniazida y rifampicina cualquier f uoroqui- nolona y al menos un fármaco inyectables de segunda línea ya han amena- zado el éxito de los programas de control para tuberculosis en Sudáfrica por ejemplo donde las elevadas tasas de infección por VIH han ocasionado una duplicación en la incidencia de tuberculosis en la última década. Pese a la baja capacidad de detección de tuberculosis resistente a múltiples fármacos y con resistencia extendida en la mayor parte de situaciones con escasos re- cursos se calcula que en el año 2011 ocurrieron alrededor de 630 000 nue- vos casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos. Casi 9 de estos casos fueron causados por cepas con resistencia extrema a los antibióticos. Es claro que el control de la infección en clínicas y hospitales de países po- bres se asocia con epidemias explosivas y letales por estas cepas ya que los pacientes pueden infectarse con varias cepas. TUBERCULOSIS Y SIDA COMO ENFERMEDADES CRÓNICAS: LECCIONES APRENDIDAS Las estrategias ef caces contra la tuberculosis resistente a múlti- ples fármacos tienen implicaciones para el tratamiento de la in- fección por VIH resistente a fármacos e incluso el paludismo farmacorresistente que a través de infecciones repetidas y la falta de un tratamiento ef caz se ha vuelto una enfermedad crónica en partes de África véase la sección “Paludismo” más adelante. Conforme se disponga de nuevos tratamientos ya sea para la tu- berculosis o para la hepatitis C muchos de los problemas encon- trados en el pasado recurrirán. Analizar el sida y la tuberculosis como enfermedades crónicas en lugar de considerarlas simple- mente como enfermedades transmisibles hace posible obtener varias conclusiones muchas de ellas relacionadas con la salud global en general. En primer lugar las infecciones crónicas que se revisan en este capítulo se tratan mejor con regímenes con múltiples fárma- cos a los cuales son susceptibles las cepas infectantes. Esto es cierto para muchas infecciones crónicas ocasionadas por bacte- rias hongos parásitos o virus incluso las infecciones agudas como las causadas por parásitos del género Plasmodium no se tratan con f abilidad con un solo fármaco. En segundo lugar los costos de la prevención y tratamiento del sida plantean problemas difíciles de superar para personas que viven en la pobreza muchas de las cuales no pueden pagar cantidades incluso pequeñas por servicios médicos o tratamiento. De la misma forma que los esfuerzos para combatir la transmisión por aire de la tuberculosis tales servicios podrían ser considerados como un bien público para favo- recer la salud pública. Al inicio un método basado en subsidios requerirá contribuciones sostenidas de contribuyentes pero muchos países africa- nos han establecido objetivos para incrementar las inversiones nacionales en materia de salud una promesa que podría hacer que programas ambi- ciosos se vuelvan sostenibles a largo plazo como lo sugiere la experiencia en Ruanda. Mientras tanto conforme las inversiones locales se incremen- tan el precio del tratamiento del sida disminuye. El desarrollo de fármacos genéricos signif ca que los ART hoy en día tienen un costo 0.25 dólares estadounidenses por día y los costos continúan disminuyendo. En tercer lugar el fortalecimiento ef caz de los proyectos piloto requiere fuerza y en ocasiones la reconstrucción de los sistemas de salud incluidos aquellos que se encargan de suministrar atención primaria para la salud. En el pasado la falta de infraestructura sanitaria ha sido citada como ba- rrera para proporcionar tratamiento antirretroviral en las regiones más pobres del mundo sin embargo los recursos económicos destinados para el sida que si bien son considerables pueden dirigir la reconstrucción de los sistemas de salud pública en el África subsahariana y en otras regiones con alta prevalencia de infección por VIH es decir precisamente en las regiones donde está resurgiendo la tuberculosis. En cuarto lugar debe atenderse la falta de personal sanitario capacitado sobre todo médicos y enfermeras en situaciones con escasos recursos. Esta def ciencia de personal se ha mencionado como una razón para la incapa- cidad para el tratamiento del sida en países pobres. En lo que se conoce como fuga de cerebros muchos médicos y enfermeras migran de sus países de origen para buscar mejores oportunidades dejando atrás sistemas de salud que carecen de personal que están mal equipados y que tienen que enfrentar enfermedades epidémicas que devastan a la población local. La OMS recomienda un mínimo de 20 médicos y 100 enfermeras por 100 000 habitantes pero reportes recientes de la organización y de otras fuentes conf rman que muchos países en especial del África subsahariana están muy lejos de alcanzar esas cifras ideales. En específ co más de la mitad de aquellos países registran menos de 10 médicos por 100 000 habitantes. Por el contrario en Estados Unidos y Cuba se registran 279 y 596 médicos por 100 000 habitantes respectivamente. De la misma forma la mayor parte de los países del África subsahariana no satisfacen incluso 50 del número mínimo recomendado de enfermeras por la OMS. Hacia el interior de los países todavía existen desequilibrios en la existencia de personal sanitario. Las disparidades de personal sanitario en entornos rural/urbano son simi- lares a la distribución de la riqueza y la salud. Por ejemplo casi 90 de la población de Malawi vive en áreas rurales pero más de 95 del personal sanitario trabaja en instalaciones urbanas y 47 de las enfermeras trabaja en instalaciones de alta especialidad. Incluso los trabajadores comunitarios de salud capacitados para proporcionar servicios básicos de salud a la po- blación rural a menudo son transferidos a distritos urbanos. Una razón por la que los médicos y enfermeras abandonan el África subsahariana y otras regiones pobres es que carecen de las herramientas Producto Interno Bruto per cápita 2009 log FIGURA 23. Cobertura de tratamiento antirretroviral ART en el África subsahariana 2009.

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Generalidades de la medicina clínica 14 PARTE 1 para practicar su profesión. Pueden utilizarse recursos de programas “ver- ticales” específ cos para una enfermedad para fortalecer los sistemas de salud y para reclutar y capacitar a médicos y enfermeras para regiones donde a su vez pueden ayudar a capacitar y trabajar con personal sanita- rio comunitario en la atención supervisada para pacientes con sida y con muchas otras enfermedades en sus comunidades. Tal capacitación debe ser llevada a cabo incluso donde abunden los médicos ya que la supervi- sión comunitaria estrecha representa el estándar de atención más elevado para las enfermedades crónicas ya sea en países desarrollados o en vías de desarrollo. Estados Unidos ha aprendido mucho de Ruanda. En quinto lugar las barreras para una atención sanitaria adecuada y el apego terapéutico del paciente que se origina de la pobreza extrema puede eliminarse sólo con el desarrollo de “servicios integrales”: complementos de alimentos para combatir el hambre ayuda de transporte hacia las clíni- cas guarderías y vivienda. La pobreza extrema hace difícil para muchos pacientes cumplir con el tratamiento para enfermedades crónicas sean o no transmisibles. De hecho la pobreza en sus múltiples dimensiones es con mucho el principal obstáculo para la ampliación de los programas de tratamiento y prevención. En muchas regiones rurales de África el hambre es la principal enfermedad coexistente en pacientes con sida o tuberculosis y estas enfermedades consuntivas no se pueden tratar de manera ef caz sin un consumo calórico adecuado. Por último hay una necesidad para un compromiso renovado de las ciencias básicas para el descubrimiento y de- sarrollo de vacunas para la creación de herramientas diagnósticas más f ables y menos costosas y para la creación de nuevas clases de agentes te- rapéuticos. Esta necesidad se aplica no sólo a las tres principales causas de muerte de tipo infeccioso contra ninguna de las cuales existe una vacuna ef caz sino también para la mayor parte de las otras enfermedades relacio- nadas con la pobreza y que no son atendidas de forma apropiada. PALUDISMO En el capítulo 248 se revisa la etiología patogenia y tratamiento del palu- dismo la tercera causa de muerte de tipo infeccioso en todo el mundo. Los costos del paludismo para los seres humanos son enormes con la tarifa más alta en niños en especial en niños africanos que viven en la pobreza. En el año 2010 hubo alrededor de 219 millones de casos de paludismo y se cree que la enfermedad mató a alrededor de 660 000 personas 86 de es- tas defunciones alrededor de 568 000 ocurrieron en niños menores de cinco años de edad. Los pobres experimentan una carga desproporcionada de paludismo: más de 80 de las muertes estimadas por paludismo ocu- rrieron en 14 países y las tasas de mortalidad fueron más elevadas en Áfri- ca subsahariana. La República Democrática del Congo y Nigeria constituyen más de 40 de las muertes estimadas de paludismo al nivel global. Los análisis microeconómicos dirigidos a los costos directos e indirectos calculan que el paludismo puede consumir más de 10 del ingreso domés- tico anual. Un estudio rural realizado en Kenia demostró que el costo di- recto varía entre las temporadas de lluvias y estiaje 7.1 y 5.9 del costo doméstico total respectivamente y que esta proporción es 10 en los ho- gares más pobres en ambas temporadas. Un estudio realizado en Kenia cla- sif có la población por grupo de ingresos y demostró la naturaleza regresiva de estos costos: la atención del paludismo consumió sólo 1 de los ingresos en una familia acaudalada pero correspondió a 34 para hogares pobres. El análisis macroeconómico estima que el paludismo puede reducir el producto interno bruto per cápita de países con enfermedades endémicas en 50 con respecto a los países en los cuales el paludismo no es endémi- co. Las causas de este retraso incluyen alteración del desarrollo cognitivo en niños disminución de la escolarización menor ahorro menor inver- sión extranjera y menor movilidad de los trabajadores. A la luz de este costo enorme no es de sorprender que una revisión importante de los economistas Sachs y Malaney haya concluido que “donde prolifera el palu- dismo la sociedad humana prospera menos” . Cómo vencer al paludismo En parte por diferencias en la distribución de los vectores y el clima los países ricos ofrecen unos cuantos planes para el control y tratamiento del paludismo que son aplicables en entornos tropi- cales y con pocos recursos. En el año 2001 los jefes de Estado africano avalaron la campaña de la OMS Roll Back Malaria RBM que prescribe estrategias apropiadas para los países de África subsahariana. En el año 2008 los participantes del programa RBM lanzaron el plan de acción glo- bal contra el paludismo GMAP Global Malaria Action Plan. Esta estrate- gia integra la prevención y tratamiento y recomienda evitar los regímenes de dosis única y estar conscientes de la existencia de resistencia farmacoló- gica. El GMAP recomienda diversas herramientas para reducir las tasas de morbilidad y mortalidad relacionadas con paludismo: uso de mosquiteros tratados con insecticidas fumigación en interiores y el tratamiento combi- nado que incluya artemisinina así como tratamiento preventivo intermi- tente durante el embarazo el diagnóstico temprano y otras medidas de control de vectores como destrucción de larvas y medidas ambientales. MOSQUITEROS TRATADOS CON INSECTICIDA Los mosquiteros tratados con insec- ticida ITN insecticide-treated bed nets son intervenciones de salud pú- blica ef caces y rentables. Un metaanálisis de estudios clínicos con grupo testigo en siete países de África subsahariana indicó que la prevalencia de parasitemia se redujo en 24 en niños 5 años de edad que dormían con ITN en comparación con aquellos que no aplicaban dicha medida. Incluso sin aplicación de insecticidas los mosquiteros reducen la incidencia de paludismo en 25. A nivel individual la utilidad de los ITN se extiende más allá de la protección del paludismo. Varios estudios sugieren que el uso de ITN reduce la mortalidad por todas las causas en niños 5 años de edad y en un grado mayor del que puede atribuirse a la reducción sólo del paludismo. La morbilidad en específ co por anemia que predispone a los niños a enfermedades diarreicas y respiratorias y a las mujeres embara- zadas a tener productos con bajo peso al nacimiento también se redujo en la población que utilizó ITN. En algunas áreas los ITN ofrecen benef cios complementarios al prevenir la transmisión de f lariasis linfática leishma- niasis cutánea enfermedad de Chagas y f ebre recurrente transmitida por garrapatas. Al nivel comunitario los investigadores sugieren que el uso de un ITN en sólo un hogar puede reducir el número de picaduras de mos- quito en los hogares hasta en un centenar de metros de distancia redu- ciendo la densidad de mosquitos. El costo de ITN tratados con insecticida por DALY ahorrado que se calcula en 29 dólares estadounidenses hace de los ITN una buena inversión en salud pública. La OMS recomienda que todos los individuos que viven en regiones en las cuales el paludismo es endémico duerman bajo la protección de ITN. Casi 140 millones de ITN de larga duración se distribuyeron en países africanos con elevada carga de paludismo entre los años 2006 a 2008 y los valores de propiedad de las casas que poseían mosquiteros aumentaron en 31. Aunque la asociación RBM ha tenido un pequeño éxito el reporte mundial de paludismo del año 2009 de la OMS estableció que el porcenta- je de niños 5 años de edad que utilizaban ITN 24 permanecía muy por debajo del objetivo de 80 establecido en la Asamblea Mundial de la Salud. El éxito limitado para incrementar el empleo de ITN ref eja el cono- cimiento inadecuado de las barreras económicas que evitan que los enfer- mos indigentes tengan acceso a las medidas preventivas críticas y a los desafíos que enfrentan en el diseño e implementación de mecanismos de suministro ef caz para estos productos. En otras palabras es un error de mecanismos más que falta de conocimiento sobre la mejor manera para reducir las muertes por paludismo. FUMIGACIÓN EN INTERIORES La fumigación en interiores es una de las inter- venciones más comunes para evitar la transmisión del paludismo en regio- nes endémicas. El control del vector utilizando insecticidas aprobados por la OMS lo que incluye Alderete puede reducir de manera ef caz o incluso interrumpir la transmisión de paludismo. Sin embargo los estudios han indicado que la aplicación de insecticidas es ef caz para controlar la trans- misión del paludismo sólo si se tratan la mayor parte de las estructuras de la comunidad casi 80. Además dado que un programa exitoso depen- de de equipos de fumigación bien capacitados así como de una vigilancia y planif cación ef caces la fumigación en interiores es difícil de emplear y a menudo depende de los sistemas de salud con infraestructura fuerte. Sin importar las limitaciones de la fumigación residual en interiores la OMS recomienda su uso en combinación con mosquiteros tratados con insecti- cidas. Ninguna intervención aislada es suf ciente para evitar por completo la transmisión del paludismo. TRATAMIENTO COMBINADO CON ARTEMISININA ACT El surgimiento y disemina- ción de la resistencia a la cloroquina ha incrementado la necesidad del tratamiento antipalúdico combinado. Para limitar la diseminación de la resistencia la OMS recomienda que se utilice sólo ACT en lugar de la mo- noterapia con artemisinina para la infección no complicada por Plasmo- dium falciparum. Al igual que otras intervenciones antipalúdicas el uso de ACT se ha incrementado en los últimos años pero las tasas de cobertura permanecen muy bajas en varios países en África subsahariana. La organi- zación RBM ha invertido en medidas signif cativas para incrementar el acceso al ACT al facilitar su suministro a través del sector de salud pública y de mecanismos innovadores de f nanciamiento p. ej. Af ordable Medici- nes Facility-malaria que reduce su costo de manera signif cativa de forma que pueden eliminarse del comercio las monoterapias inef caces. En los últimos años la resistencia a los fármacos antipalúdicos e insec- ticidas se ha vuelto un problema más grande que en el pasado. En el año 2009 se conf rmó la presencia de casos resistentes a la artemisinina. Aun-

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Aspectos globales en medicina 15 CAPÍTULO 2 que la OMS recomendó evitar el uso de monoterapia con artemisinina en muchos países continúan la comercialización de tales tratamientos. El uso continuo de monoterapia con artemisinina incrementa la probabilidad de resistencia farmacológica una perspectiva letal que hace más difícil el tra- tamiento del paludismo. Entre los años 2001 y 2011 las muertes por paludismo en todo el mundo se redujeron en casi 38 con reducciones ≥50 en 10 países africanos así como en la mayor parte de países endémicos en otras regiones. Una vez más la experiencia en Ruanda es instructiva: de 2005 a 2011 las defunciones por paludismo disminuyeron en más de 85 por las mismas razones menciona- das antes al analizar el éxito de dicho país en la lucha contra el VIH. El reto del control del paludismo requerirá un cuidadoso estudio de las estrategias preventivas y terapéuticas apropiadas en el contexto de una com- prensión más ref nada del patógeno al nivel molecular del vector y aspectos relacionados con el costo. Sin embargo apreciar la devastación económica y social causada por el paludismo de la misma forma que la ocasionada por la diarrea sida y tuberculosis en las poblaciones más vulnerables debe in- crementar el nivel de compromiso para el análisis crítico de las formas para implementar estrategias probadas para la prevención y tratamiento. El f nanciamiento proveniente del Global Fund la Gates Foundation la World Bank’s International Development Association y la U.S. President’s Malaria Initiative junto con el liderazgo de autoridades de salud pública es fundamental para sostener los benef cios de la prevención y tratamien- to. La construcción del momento de crecimiento en la última década con el apoyo f nanciero adecuado estrategias de innovación y herramientas ef caces para la prevención diagnóstico y tratamiento podrían hacer que un día se logre el objetivo de un mundo sin paludismo. ENFERMEDADES CRÓNICAS “NO TRANSMISIBLES” Aunque la carga de enfermedades transmisibles en especial la infección por VIH tuberculosis y paludismo aún representa la mayor parte de muer- tes en las regiones pobres como en África subsahariana 63 de todas las muertes en todo el mundo en el año 2008 fueron ocasionadas por enferme- dades no transmisibles. Aunque se emplea este término para describir a las enfermedades cardiovasculares cánceres diabetes y neumopatías crónicas dicho término oculta distinciones importantes. Por ejemplo dos enferme- dades no permisibles de importancia en países pobres la cardiopatía reu- mática y el cáncer cervicouterino representan las secuelas de infecciones por estreptococo del grupo A y por el virus del papiloma humano respecti- vamente. En estos países la carga de la enfermedad por enfermedades no transmisibles se está incrementando con rapidez. Casi 80 de las muertes atribuibles a enfermedades no transmisibles ocurren en países con ingresos bajos o medios donde vive casi 86 de la población del mundo. La OMS reporta que aproximadamente 25 de las defunciones relacionadas con en- fermedades no transmisibles tienen lugar antes de los 60 años de edad una cifra que representa a casi 5.7 millones de personas y que excede el número total de defunciones por sida tuberculosis y paludismo combinadas. En casi todos los países con ingresos elevados la OMS reportó que las muertes por enfermedades no transmisibles representaron casi 70 del total de muertes para el año 2008. Para el año 2020 las enfermedades no transmisi- bles representarán casi 80 de la carga global de enfermedad y siete de cada 10 muertes en países en vías de desarrollo. El incremento reciente en recur- sos y la atención de enfermedades transmisibles es bienvenida y esperada desde hace mucho tiempo pero los países en vías de desarrollo llevan “una doble carga” de enfermedades transmisibles y no transmisibles. Diabetes enfermedades cardiovasculares y cáncer: una perspectiva global A diferencia de la tuberculosis de la infección por VIH y del paludismo enfermedades causadas por patógenos que lesionan múltiples órganos las enfermedades cardiovasculares ref ejan la lesión a un solo aparato con diversas lesiones tanto infecciosas como no infecciosas. Algunas de estas lesiones son consecuencia de cambios rápidos en el régimen alimentario y en las condiciones laborales. Otras lesiones son menos recientes. La carga de enfermedad cardiovas- cular en países pobres representa una consecuencia de décadas de respon- sabilidad de los sistemas de salud. Además la investigación e inversión cardiovasculares se han dirigido en gran medida a enfermedades isquémi- cas que se han vuelto más comunes en países con ingresos altos y medios. Pese a la conciencia del impacto de salud a principios del siglo xx el daño cardiovascular en respuesta a las infecciones y desnutrición se ha pasado por alto hasta fechas recientes. La percepción inapropiada de que las enfermedades cardiovasculares son un problema principalmente de poblaciones de edad avanzada en países con ingresos medios y elevados ha contribuido a la desatención de estos trastor- nos por las instituciones mundiales de salud. Incluso en el oriente de Europa y Asia central donde el colapso de la Unión Soviética se continuó con un surgimiento catastróf co en las defunciones por causa cardiovascular tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica cercanas al doble entre 1991 y 1994 en Rusia por ejemplo el escaso f ujo de asistencia en el desarrollo en el extranjero para el sector salud se dirigió a las causas transmisibles las cuales representaban 1 en comparación con 20 muertes para dicho periodo. DIABETES La Federación internacional de diabetes reportó que se espera- ba que el número de pacientes diabéticos en el mundo se incrementara de 366 millones en 2011 a 552 millones en el año 2030. Una proporción sig- nif cativa de pacientes diabéticos vive en países en vías de desarrollo don- de las complicaciones microvasculares y macrovasculares constituyen una mayor proporción porque los individuos afectados con frecuencia se en- cuentran entre los 40 y 59 años de edad. En conjunto estas complicaciones son la principal causa de incapacidad y de disminución de la calidad de vida. Una concentración de glucosa plasmática en ayuno elevada incre- menta siete veces el riesgo de incapacidad y es la sexta causa como factor de riesgo para mortalidad global. La GBD 2010 estima que los diabéticos representaron 1.28 millones de defunciones en el año 2010 de las cuales casi 80 ocurrieron en países con ingresos bajos y medios. El pronóstico del incremento inminente en la proporción de muertes e incapacidad por enfermedades no transmisibles en países en desarrollo han llevado a recomendar políticas preventivas para mejorar la dieta incremen- tar el ejercicio y restringir el uso de tabaco junto con la prescripción de regímenes con múltiples fármacos para personas con alto riesgo cardio- vascular. Aunque este método podría hacer mucho para prevenir la pande- mia de enfermedades no transmisibles hará poco para ayudar a personas con cardiopatía establecida causada por patologías no aterógenas. ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Como sólo hasta fecha reciente ha inicia- do la investigación sistemática de las causas de apoplejía e insuf ciencia car- diaca en el África subsahariana poco se sabe acerca del impacto de la hipertensión arterial en esta porción del continente. La elevación leve en la presión arterial en ausencia de consumo de tabaco en poblaciones con bajas tasas de obesidad puede conferir poco riesgo de efectos adversos a corto plazo. Por el contrario la elevación persistente de la presión arterial 180/110 que no se ha detectado por periodos prolongados y que no se trata se encuentra fuera de control en esa parte del mundo. En un grupo de varones valorados en el Framingham Heart Study la prevalencia de presio- nes arteriales 210/120 hipertensión grave disminuyó de 1.8 en el dece- nio de 1950 a 0.1 en el decenio de 1960 con la introducción de fármacos antihipertensivos ef caces. Aunque continúa el debate con respecto a las estrategias apropiadas de detección y los umbrales de tratamiento los cen- tros de salud rural atendidos principalmente por enfermeras deben obtener un rápido acceso a fármacos antihipertensivos esenciales. La epidemiología de la insuf ciencia cardiaca ref eja inequidades en la prevalencia de factores de riesgo y en el tratamiento. La carga reportada de esta enfermedad ha permanecido sin cambios desde el decenio de 1950 pero las causas de insuf ciencia cardiaca y la edad de las personas afectadas varían en todo el mundo. La insuf ciencia cardiaca como consecuencia de lesiones pericárdicas miocárdicas endocárdicas o valvulares representa hasta 5 de todas las hospitalizaciones en todo el mundo. En países con altos ingresos la arteriopatía coronaria y la hipertensión en personas de edad avanzada representan la mayor parte de los casos de insuf ciencia car- diaca. Por ejemplo en Estados Unidos la arteriopatía coronaria está pre- sente en 60 de los pacientes con insuf ciencia cardiaca y la hipertensión en 70 de los casos. Sin embargo entre los 1 000 millones de personas más pobres de todo el mundo la insuf ciencia cardiaca ref eja la exposi- ción a cepas reumatógenas de estreptococo de niños y adultos con expo- sición favorecida por la pobreza y por otros microorganismos cardiótropos p. ej. VIH Trypanosoma cruzi enterovirus M. tuberculosis hiperten- sión arterial no tratada y def ciencia nutricional. Aún se desconocen los mecanismos subyacentes para otras causas de insuf ciencia cardiaca co- mún en estas poblaciones como la miocardiopatía dilatada idiopática miocardiopatía periparto y la f brosis endomiocárdica. Es notable el contraste con la duración extraordinaria con la cual los médicos en países desarrollados tratan la miocardiopatía isquémica a di- ferencia de la poca atención que reciben los pacientes jóvenes con miocar- diopatías no isquémicas en situaciones de bajos recursos económicos. Las miocardiopatías isquémicas como las ocasionadas por hipertensión car- diopatía reumática y neumopatía crónica representan 90 de los casos de insuf ciencia cardiaca en África subsahariana e incluyen entidades mal comprendidas como la miocardiopatía periparto que tiene una inciden- cia en la población rural de Haití de un caso/300 nacidos vivos y la mio- cardiopatía relacionada con infección por VIH. El régimen de múltiples

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Generalidades de la medicina clínica 16 PARTE 1 fármacos que incluye bloqueadores beta inhibidores de la enzima conver- tidora de angiotensina y otros fármacos puede reducir el riesgo de morta- lidad de manera espectacular y mejorar la calidad de vida para estos pacientes. Las lecciones aprendidas en la atención de enfermedades cróni- cas para la infección por VIH y tuberculosis pueden ser ilustrativas de la forma de progresar para establecer mecanismos para suministrar trata- mientos para la insuf ciencia cardiaca. Algunas de las lecciones aprendidas de las infecciones crónicas antes rea- lizadas por supuesto son relevantes para las enfermedades cardiovasculares en especial para las clasif cadas como enfermedades no transmisibles pero que son causadas por patógenos infecciosos. La integración de prevención y atención permanecen como importantes hoy en día como en 1960 cuando Paul Dudley White et al. encontraron poca evidencia de infarto miocárdico en la región cercana al hospital Albert Schweitzer en Lambaréné Gabón sin embargo reportaron que “ era sorprendente la elevada prevalencia de esteno- sis mitral… nosotros creemos que es una obligación ayudar a estos indivi- duos para que obtengan los benef cios de la prof laxia con penicilina y la cirugía cardiaca cuando esté indicado. Existe la misma responsabilidad para aquellos con cardiopatías congénitas susceptibles de corrección” . La cardiopatía reumática afecta a más de 15 millones de personas en todo el mundo con más de 470 000 nuevos casos cada año. Entre los 2.4 millones de casos anuales de cardiopatía reumática pediátrica se calcula que 42 de los casos ocurren en África subsahariana. Esta enfermedad que puede causar endocarditis o apoplejía ocasiona 345 000 muertes por año y casi todas ocurren en países en vías de desarrollo. Investigadores en Etio- pía han reportado tasas de muerte anual de hasta 12.5 en regiones rura- les. En parte porque la prevención de la cardiopatía reumática no ha avanzado desde la desaparición de la enfermedad en países ricos ninguna región del África subsahariana ha erradicado la cardiopatía reumática pese a ejemplos de éxito en Costa Rica Cuba y en algunas naciones del Caribe. Una encuesta de insuf ciencia cardiaca aguda en adultos en África subsahariana demostró que aproximadamente 14.3 de estos casos fue- ron ocasionados por cardiopatía reumática. Las estrategias para eliminar la cardiopatía reumática pueden depender de encontrar casos activos con conf rmación por ecocardiografía entre grupos de alto riesgo así como de los esfuerzos para incrementar el acceso a las intervenciones quirúrgicas entre niños con daño valvular avanzado. La colaboración entre programas quirúrgicos establecidos y regiones con instalaciones limitadas o ausentes puede ayudar a incrementar la capaci- dad para proporcionar intervenciones que salven la vida de pacientes que podrían morir de otra forma de manera temprana y dolorosa. Un objetivo a largo plazo es el establecimiento de centros regionales de excelencia equipados para proporcionar servicios consistentes accesibles y de alta calidad. Los médicos de centros de alta especialidad en África subsaharia- na y en otros sitios han continuado solicitando medidas preventivas y te- rapéuticas para las enfermedades cardiovasculares en individuos pobres. La reconstrucción de los servicios de salud en respuesta a las enfermeda- des infecciosas pandémicas ofrece una oportunidad para identif car y tra- tar a pacientes con daño orgánico y realizar la prevención de enfermedades cardiovasculares y de otras enfermedades crónicas de la pobreza. CÁNCER El cáncer representa casi 5 de la carga global de enfermedad. Los países con ingresos bajos y medios representaron más de dos terceras par- tes de los 12.6 millones de casos y de las 7.6 millones de defunciones por cáncer en 2008. Para el año 2030 la tasa de mortalidad anual por cáncer se incrementará en 4 millones los países en vías de desarrollo experimentarán un aumento más notable que las naciones desarrolladas. Las modif cacio- nes del estilo de vida “occidental” será la causa del incremento en la inci- dencia de cánceres de mama colon y próstata entre las poblaciones de países con ingresos bajos y medios pero los factores históricos sociocultu- rales y conductuales aspectos genéticos y la pobreza por sí misma también tienen un impacto profundo en las tasas de morbilidad y mortalidad rela- cionadas con el cáncer. Al menos 2 millones de casos de cáncer por año 18 de la carga global de cáncer son atribuibles a causas infecciosas las cuales causan menos de 10 de los cánceres en países desarrollados pero que representan hasta 20 de todos los cánceres en los países con ingresos bajos y medios. Las causas infecciosas de cáncer como la infección por virus del papiloma humano virus de la hepatitis B y Helicobacter pylori continúan teniendo gran impacto en los países en vías de desarrollo. Los factores dieté- ticos y ambientales como la contaminación del aire en interiores y las dietas ricas en sal también contribuyen al incremento de las tasas de ciertos cánce- res p. ej. cánceres pulmonar y gástrico. El consumo de tabaco tanto mas- ticado como inhalado es la fuente más importante de incremento de la tasa de mortalidad por cánceres pulmonar y bucal. A diferencia de la reducción en el consumo de tabaco en muchos países desarrollados el número de per- sonas que consumen tabaco se ha incrementado en países en vías de desa- rrollo en especial en mujeres y personas jóvenes. Por muchas razones los resultados del cáncer son mucho peores en los países en vías de desarrollo que en las naciones desarrolladas. Como son f nanciados en la actualidad los sistemas de salud rebasados en los países pobres no tienen la capacidad de realizar detección temprana la mayor parte de los pacientes ya tiene cáncer incurable al momento del diagnósti- co. El tratamiento del cáncer en los países pobres se encuentra disponible sólo para un número pequeño de ciudadanos en su mayor parte con re- cursos económicos altos e incluso cuando el tratamiento se encuentra disponible la disponibilidad y calidad de los servicios a menudo no satis- facen los estándares. Sin embargo esto no tiene que ocurrir a futuro. Hace sólo una década la tuberculosis resistente a múltiples fármacos y la infec- ción por VIH eran considerados trastornos intratables en situaciones de pobreza. Es clara la factibilidad de crear programas innovadores que re- duzcan las barreras técnicas y económicas para la provisión de atención médica para cánceres tratables entre las poblaciones más pobres del mun- do f g. 2-4. Varios países con ingresos medios lo que incluye a México han ampliado los recursos públicos para la atención del cáncer para que se alcance a las poblaciones más pobres. Este compromiso de recursos ha mejorado de manera espectacular los resultados para cánceres desde la leucemia infantil hasta el cáncer cervicouterino. Prevención de las enfermedades no transmisibles Los falsos debates que incluyen aquellos que alegan contra las medidas preventivas continúan ref ejándose en la salud global y muestran al menos en parte modelos anticuados o una comprensión parcial de la carga de la enfermedad y de sus causas así como de variaciones notables en el riesgo en una misma nación. Además en ocasiones los debates se politizan como resultado de intereses creados. Por ejemplo en el año 2004 la OMS publicó la Global Strategy on Diet Physical Activity and Health que se centró en la promo- A B FIGURA 24. Paciente de 11 años de edad originario de Ruanda con rabdomisoarcoma embrionario antes izquierda y después derecha de 48 semanas de quimioterapia más cirugía. Cinco años más tarde la paciente está sana y sin evidencia de la enfermedad.

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Aspectos globales en medicina 17 CAPÍTULO 2 ción de un régimen alimentario saludable y actividad física regular en un esfuerzo por reducir el problema global creciente de la obesidad. Adelan- tando esta estrategia a la Asamblea Mundial de Salud fue difícil por la fuerte oposición de la industria alimentaria y de diversos miembros esta- dos de la OMS lo que incluyó a Estados Unidos. Aunque la globalización tiene muchos efectos positivos uno de los efectos negativos ha sido el cre- cimiento de grupos de presión que han fomentado cambios alimentarios poco saludables y que han favorecido el consumo de alcohol y tabaco tan- to en países desarrollados como en los que están en vías de desarrollo. En el año 2010 la inversión directa en tabaco bebidas y alimentos en los paí- ses en vías de desarrollo alcanzó la cifra de 90.3 miles de millones una cifra que es casi 490 veces más elevada que los 185 millones gastados durante el año para la atención de enfermedades no transmisibles por agencias que reciben f nanciamiento bilateral la OMS el Banco Mundial y otras fuentes de asistencia para la salud. La inversión para reducir las enfermedades no transmisibles sigue siendo desproporcionadamente baja pese al plan de la OMS 2008-2013 Action Plan Global Strategy for the Pre- vention and Control of Noncommunicable Diseases. La OMS estima que 80 de todos los casos de enfermedad cardiovascu- lar y de diabetes tipo 2 así como 40 de todos los cánceres pueden prevenir- se a través del consumo de dietas más saludables incremento de la actividad física y evitar el consumo de tabaco. Estas estimaciones ocultan grandes va- riaciones locales. Aunque cierta evidencia indica que las medidas pobla- cionales pueden tener algún impacto en estas conductas es aleccionador observar que el incremento en las cifras de obesidad no se ha corregido en ninguna población. Evitar el consumo de tabaco puede ser la modif cación conductual más importante y más difícil. En el siglo xx fallecieron más de 100 millones de personas en todo el mundo por enfermedades relacionadas con el tabaco se calcula que en el siglo xxi fallecerán más de 1 000 millones de personas por estas enfermedades la mayor parte de lo cual ocurrirá en países en vías de desarrollo. La WHO’s 2003 Framework Convention on To- bacco Control representó un avance importante comprometiendo a todos sus signatarios a establecer medidas políticas para reducir el consumo de tabaco. Hoy en día casi 80 de los 1 000 millones de fumadores viven en países con ingresos medios y bajos. Si la tendencia continúa las muertes relacionadas con tabaco se incrementarán en 8 millones por año para el año 2030 con 80 de estas defunciones en países con ingresos bajos y medios. SALUD MENTAL La OMS reporta que casi 450 millones de personas en el mundo están afec- tadas por problemas mentales neurológicos o conductuales en cualquier momento dado y que casi 877 000 personas fallecen por suicidio cada año. La depresión mayor es la principal causa de pérdidas de años por incapacidad en todo el mundo hoy en día. Uno de cada cuatro pacientes que acuden a los servicios de salud tiene al menos un trastorno mental neurológico o con- ductual pero la mayor parte de estos trastornos no se diagnostican ni reciben tratamiento. La mayoría de los países con ingresos bajos y medios dedican menos de 1 de sus gastos en salud a la salud mental. Cada vez existen tratamientos más ef caces para muchos de los principa- les trastornos mentales. Tales tratamientos para muchas enfermedades neu- rológicas incluidos los trastornos convulsivos han estado disponibles desde hace mucho tiempo. Una de las mayores barreras para el suministro de tales tratamientos es la falta de personal capacitado. Por ejemplo la mayor parte de los países del África subsahariana cuentan con sólo un puñado de psi- quiatras la mayor parte de ellos ejerce la medicina en ciudades y no están disponibles en el sector público o para pacientes que viven en la pobreza. Entre los pocos pacientes que son lo suf cientemente afortunados para buscar a un psiquiatra o neurólogo pocos pueden adherirse al régimen terapéutico: varias encuestas de pacientes diagnosticados que reciben tra- tamiento diario han revelado que entre los individuos pobres múltiples barreras evitan que los pacientes reciban los fármacos prescritos. En un es- tudio realizado en Kenia ningún paciente valorado en la clínica de epilepsia tenía concentraciones terapéuticas de los fármacos anticonvulsivos incluso aunque tuvieran todos los fármacos prescritos. Además muchos pacientes no tienen concentraciones detectables en sangre de los fármacos. Las mis- mas barreras que evitan que los individuos pobres tengan acceso f able a la insulina o al ART evitan que obtengan benef cios por los antidepresivos antipsicóticos y anticonvulsivos. Para aliviar este problema algunas autori- dades han propuesto la capacitación de personal sanitario para proporcionar servicios de asesoría para apoyo comunitario con el f n de mejorar el apego terapéutico y los envíos al especialista cuando se necesiten servicios de salud mental. Uno de tales programas instituidos en la ciudad de Goa India utili- zaron “asesores legos” lo que ocasionó una reducción signif cativa en los sín- tomas de trastornos mentales comunes entre la población atendida. La obra World Mental Health: Problems and Priorities in Low-Income Countries ofrece un análisis amplio de la carga de problemas mentales conductuales y sociales en países con bajos ingresos y relaciona las conse- cuencias en la salud mental con problemas sociales como la violencia la migración la pobreza y la privación de derechos para las mujeres a las preocupaciones económicas políticas y ambientales actuales. En los años transcurridos desde la publicación de este reporte se han iniciado varios proyectos piloto diseñados para proporcionar atención comunitaria a pa- cientes con enfermedades crónicas en diversas ciudades como Goa India Banda Aceh Indonesia regiones rurales de China Haití después del sismo y Fiji. Algunos de estos programas han sido escolarizados y han buscado vincular la prevención con atención médica. CONCLUSIÓN: HACIA LA CIENCIA DE IMPLEMENTACIÓN Las estrategias de salud publicadas se basan en gran medida en métodos cuantitativos: epidemiología bioestadística y economía. La práctica clíni- ca lo que incluye la práctica de la medicina interna presenta una rápida expansión del conocimiento pero aún se dirige a la atención de pacientes individuales las intervenciones clínicas rara vez tienen implicaciones ha- cia la población en general. La equidad global para la salud depende de evitar falsos debates del pasado: ni la salud pública de manera aislada ni la atención clínica por sí sola son adecuadas para corregir los problemas de la salud global. Existe un largo camino por recorrer antes que se aplique la medicina interna basada en evidencias de manera ef caz en los países po- bres. Las enfermedades infecciosas complejas como VIH/sida y tubercu- losis han demostrado ser difíciles de tratar pero no imposibles la resistencia farmacológica así como la falta de sistemas de salud ef caces han compli- cado dicha actividad. Más allá de lo que por lo general se conoce como “enfermedades transmisibles” es decir en el área de enfermedades cróni- cas como enfermedades cardiovasculares y trastornos mentales la salud global es un esfuerzo naciente. Los intentos para atender uno de estos pro- blemas en casos de gran escasez de recursos necesitan integrarse a esfuer- zos amplios para fortalecer los sistemas de salud fallidos y aliviar la crisis creciente de personal en estos sistemas. Tales esfuerzos deben incluir la construcción de una “plataforma” para suministrar atención médica que sea lo suf cientemente fuerte para incorpo- rar con rapidez nuevas tecnologías para prevención diagnóstico y trata- miento en respuesta a los cambios en la carga de la enfermedad y en las necesidades para satisfacer paradigmas dominantes y en los sistemas para el suministro de salud. Los centros académicos médicos han intentado atender esta brecha de “saber cómo” conforme se introducen nuevas tecnologías y éstas se valoran mediante estudios clínicos pero el alcance de estas institu- ciones en situaciones de pobreza es limitada tanto en países ricos como en países pobres. Cuando tales centros vinculan sus capacidades de manera ef caz con las instituciones públicas las cuales se encargan de suministrar servicios de salud a la población pobre pueden realizarse grandes progresos. Por estas razones el trabajo en aulas y la práctica clínica de lo que algu- na vez se conoció como “salud internacional” y que ahora se conoce como “equidad sanitaria global” están cambiando con rapidez. Este trabajo aún recibe la información bajo la presión de la práctica clínica y las interven- ciones basadas en la población entre el análisis y la acción y entre la pre- vención y la atención curativa. Cuando se hayan ref nado los mecanismos de medición ¿cómo podrían informar los esfuerzos para reducir la morbi- lidad y mortalidad prematuras entre los países pobres del mundo Al igual que en el siglo xix las perspectivas de derechos humanos han demostrado ser de utilidad al poner atención a los problemas de los enfermos indigen- tes tales perspectivas también deben informar de estrategias para sumi- nistrar con equidad atención médica. Varios hospitales universitarios están desarrollando programas de ca- pacitación para médicos con interés en la salud global. En las escuelas de medicina de Estados Unidos y en otros países con recursos económicos altos ha surgido interés en la salud global. Un estudio demostró que más de 25 de los estudiantes de medicina toman parte en al menos una expe- riencia de salud internacional antes de su graduación. Hace medio siglo o incluso hace una década tales niveles de interés serían inimaginables. Se calcula que cada año fallecen 12 millones de personas simplemente porque viven en la pobreza. Una mayoría absoluta de estas muertes pre- maturas ocurre en África aunque las regiones pobres de Asia no se que- dan atrás. La mayor parte de estas defunciones ocurre porque las regiones más pobres del mundo no tienen acceso a los benef cios de la ciencia. Se incluyen muertes por enfermedades evitables con vacunación muertes durante la infancia muertes por enfermedades infecciosas que podrían curarse con acceso a los antibióticos y a otros fármacos esenciales muertes por paludismo que pudieron haberse evitado con mosquiteros y acceso al

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18 PARTE 1 tratamiento y muertes por enfermedades transmitidas a través del agua. Otra mortalidad excesiva es atribuible a esfuerzos inadecuados para desa- rrollar nuevas herramientas de prevención diagnósticas y terapéuticas. Los que f nancian el desarrollo y descubrimiento de nuevas herramientas por lo general pasan por alto la necesidad de crear estrategias para poner esas herramientas a disposición de los individuos pobres. Algunos podrían argumentar que el mayor reto al que se enfrentan los que intentan llenar este vacío es la falta de mecanismos prácticos de distri- bución en la mayor parte de las regiones muy afectadas. El desarrollo de herramientas debe continuarse con rapidez con una distribución equitativa. Cuando se desarrollen nuevas herramientas de prevención y tratamiento sin la atención al suministro o implementación se encontrará lo que a veces se conoce como efecto perverso: aunque se desarrollen nuevas herramientas se incrementarán las desigualdades en la obtención de resultados menores tasas de morbilidad y mortalidad entre aquellos que pueden tener acceso a estos mecanismos continuando las elevadas tasas de morbilidad y mortalidad entre los que no pueden alcan- zarla en ausencia de un plan para suministrar las herramientas a aquellos que se encuentran en mayor riesgo. Evitar tal futuro es el objetivo más importante de la salud global. 3 Toma de decisiones en la medicina clínica Daniel B. Mark John B. Wong INTRODUCCIÓN Para el estudiante de medicina que requiere horas para obtener los antece- dentes del paciente y la exploración física y para organizar dicha información en una presentación coherente la capacidad de un médico con experiencia para decidir el diagnóstico y plan terapéutico en cuestión de minutos po- dría parecer extraordinaria. Lo que separa al médico experto del novato se llama “experiencia”. En la primera parte de este capítulo se proporciona una revisión de la comprensión actual de la experiencia en el razonamien- to clínico qué es y cómo puede desarrollarse. El uso apropiado de las pruebas diagnósticas y la integración de los re- sultados en la valoración clínica del paciente también puede ser igualmen- te desconcertante para los estudiantes. Con la esperanza de acertar un diagnóstico desconocido los médicos novatos podrían aplicar el método de “escopetazo” para la realización de las pruebas. En cambio el médico experto por lo general dirige sus pruebas hacia una hipótesis diagnóstica específ ca. En la segunda parte del capítulo se revisan los conceptos esta- dísticos básicos útiles para la interpretación de pruebas diagnósticas y las herramientas cuantitativas útiles para la toma de decisiones clínicas. La medicina basada en evidencias EBM evidence-based medicine constituye la integración de la mejor evidencia disponible mediante la in- vestigación con aplicación del juicio clínico a la atención de los pacientes individuales. La tercera parte del capítulo proporciona una revisión de las herramientas de la EBM. BREVE INTRODUCCIÓN AL RAZONAMIENTO CLÍNICO Experiencia clínica La def nición de la “experiencia clínica” es sorprenden- temente difícil. El ajedrez tiene un sistema de clasif cación objetivo basado en la capacidad del individuo y en criterios de desempeño. De la misma forma los deportistas tienen sistemas de clasif cación para diferenciar a los novatos de los deportistas olímpicos. Pero en medicina después que los médicos han completado su capacitación y son aprobados por sus respecti- vos consejos ninguna prueba adicional identif ca a aquellos que han logra- do los niveles más altos de desempeño clínico. Por supuesto los médicos a menudo consultan a una pequeña “élite” de médicos “para resolver los pro- blemas particularmente difíciles” cuando se enfrentan a casos desconcer- tantes. Sin embargo pese a su capacidad incluso los médicos con gran experiencia típicamente no pueden explicar sus métodos y procesos de manera exacta con lo que se limita la adquisición y diseminación de la expe- riencia utilizada para lograr sus resultados impresionantes. Además la vir- tuosidad del médico parece no ser generalizable es decir un experto en miocardiopatía hipertróf ca podría no ser mejor y posiblemente sería peor en comparación con un residente de primer año para el diagnóstico y tratamiento de un paciente con neutropenia f ebre e hipotensión. En el sentido amplio la experiencia clínica incluye no sólo las dimen- siones cognitivas y la integración de la información verbal y visual sino que también incluye habilidades motoras f nas complejas necesarias para la realización de procedimientos con y sin penetración corporal y la reali- zación de pruebas. Además el “paquete completo” de la experiencia en medicina incluye la capacidad de comunicarse de manera ef caz con pa- cientes y trabajar con miembros del equipo médico. La investigación sobre experiencia médica es relativamente escasa y la mayor parte de los traba- jos se han dirigido al razonamiento diagnóstico y se ha puesto mucho me- nos atención a las decisiones terapéuticas o habilidades técnicas necesarias para la realización de procedimientos. Así en este capítulo se realizarán principalmente los elementos cognitivos del razonamiento clínico. Como el razonamiento clínico tiene lugar en la cabeza de los médicos no es fácilmente observable lo que hace evidentemente difícil el estudio. Un método de investigación sobre las actividades de razonamiento médi- co es “pensar en voz alta” conforme reciben información clínica en una forma de estimular un encuentro clínico. Otro método de investigación se ha dirigido a la forma en que los médicos deben razonar para llegar a un diagnóstico más que en la forma en que en realidad razonan. Gran parte de este conocimiento sobre el razonamiento clínico proviene de estudios empíricos de conductas de resolución de problemas numéricos. Por las diversas perspectivas que contribuyen a esta área con la importante contri- bución de la psicología cognitiva sociología educación médica economía informática y ciencias de toma de decisiones no existe ningún modelo in- tegrado de razonamiento clínico y es muy común que diferentes términos y modelos describan fenómenos similares. Razonamiento intuitivo en comparación con razonamiento analítico Un mode- lo contemporáneo de razonamiento la teoría de procesamiento dual distin- gue dos sistemas generales de procesos cognitivos. La intuición sistema 1 proporciona juicios rápidos y sin esfuerzo de asociaciones memorísticas utilizando un patrón de reconocimiento y otras simplif caciones que se basan en “reglas simples” método heurístico. Un ejemplo muy simple que podría ser útil en ciertas situaciones es “las mujeres estadounidenses de raza negra con adenopatía hiliar sufren sarcoidosis” . Como no existe un esfuerzo para recordar el patrón típicamente los médicos son incapaces de decir de qué forma se formularon estos juicios. Por el contrario el análisis sistema 2 la otra forma de razonamiento en un modelo de proceso dual es lento metódico deliberado y requiere esfuerzo. Por supuesto éstos corresponden a extremos idealizados del continuo cognitivo. La forma en que estos sistemas interactúan en diferentes problemas de decisión y cómo la utilizan los expertos de manera diferente a los novatos y cuándo su uso puede llevar a errores de juicio es un tema que es motivo de estudio y deba- te considerables. El reconocimiento de patrones es un proceso cognitivo complejo que pa- rece en gran medida que no requiere esfuerzo. Una persona puede recono- cer la cara de las personas la raza de un perro o el modelo de un automóvil sin necesidad de mencionar las características específ cas que lo llevaron a dicho reconocimiento. De la misma forma los médicos con experiencia a menudo reconocen con rapidez patrones diagnósticos familiares. En au- sencia de un repertorio extenso de patrones diagnósticos los estudiantes así como los médicos más expertos que actúan fuera de su área de expe- riencias a menudo utilizan el método analítico más laborioso del sistema 2 junto con la recolección más intensiva y amplia de datos para llegar al diagnóstico. A continuación se presentan tres escenarios clínicos breves de pacientes con hemoptisis que demuestran tres diferentes patrones: • Un varón de 48 años de edad acude con su médico internista ref riendo hemoptisis como síntoma principal. Es un individuo por lo demás sano no fumador que se encuentra en recuperación de una aparente bron- quitis viral. Este patrón de presentación sugiere que la pequeña canti- dad de sangre que manche de esputo es consecuencia de la bronquitis aguda de forma que la radiografía de tórax proporcionará información suf ciente para descartar un trastorno más grave. • Un paciente de 46 años de edad que tiene el mismo síntoma principal pero con antecedente de tabaquismo de 100 cajetillas al año tos matuti- na productiva y episodios de expectoración con estrías sanguinolentas que hacen pensar en carcinoma de pulmón. En consecuencia junto con la radiografía de tórax el médico solicita examen de citología de esputo y solicita una tomografía computarizada de tórax. • Un varón de 46 años de edad con hemoptisis que inmigró de un país en vías de desarrollo es enviado también a ecocardiografía porque el médi- co auscultó soplo diastólico con retumbo en el vértice cardiaco lo que sugiere estenosis mitral reumática y tal vez hipertensión pulmonar. Generalidades de la medicina clínica

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Toma de decisiones en la medicina clínica 19 CAPÍTULO 3 El rápido patrón de reconocimiento utilizado sin la ref exión suf ciente puede ocasionar una alta prematura el llegar a una conclusión errónea una vez que se conoce el diagnóstico correcto representa un error en la obtención completa de datos clínicos que podrían demostrar que el patrón inicial seleccionado era incorrecto. Por ejemplo un varón de 45 años que acude con antecedente de tres semanas de evolución de infección de vías respiratorias altas “similar a un resfriado común” con síntomas de disnea y tos productiva. Con base en los datos del padecimiento actual el médico utiliza “un formato para valoración de infección de vías respiratorias altas” a f n de mejorar la calidad y ef ciencia de la atención mediante la estanda- rización de la información obtenida. Después de llenar con rapidez el for- mato estructurado y al notar en particular la ausencia de f ebre y encontrar auscultación normal de los campos pulmonares el médico prescribe fár- macos para bronquitis aguda y envía al paciente a su domicilio informán- dole que la enfermedad no era grave. Después de una noche de insomnio con disnea signif cativa el paciente desarrolla náusea y vómito y se torna grave. Acude a la sala de urgencias con paro cardiaco donde no responde a las maniobras de reanimación. La autopsia mostró un infarto miocárdi- co en la pared posterior y un trombo reciente en la arteria coronaria dere- cha la cual presentaba datos de aterosclerosis. ¿Qué estuvo mal El médico decidió con base en el aspecto del paciente incluso antes de iniciar la anamnesis que los síntomas del paciente no eran graves. Por tanto se sin- tió cómodo con la realización de un examen abreviado y dirigido utilizan- do un protocolo de valoración para infección de vías respiratorias altas en lugar de considerar las posibilidades diagnósticas más amplias y realizar las pruebas apropiadas para conf rmar o refutar su hipótesis inicial. En particular al concentrarse en la infección de vías respiratorias altas el mé- dico no realizó una investigación completa sobre la disnea la cual habría sugerido un trastorno mucho más grave y tampoco buscó otros síntomas que lo podrían haber dirigido al diagnóstico correcto. La heurística también conocida como conjunto de reglas simples son estrategias de decisión simplif cadas que ignoran parte de los datos dispo- nibles de forma que proporcionan una vía ef ciente hacia el juicio desea- do. Por lo general son parte de las herramientas de un sistema intuitivo. Dos programas importantes de investigación han obtenido conclusiones diferentes sobre la utilidad de la heurística en el juicio clínico. Los progra- mas de “heurística y sesgos” se dirigen a la comprensión de la forma en que la heurística puede presentar sesgos en la resolución de problemas mediante pruebas de intuición numérica de estudiantes de psicología en comparación con las reglas de la estadística. Por el contrario los progra- mas de investigación “heurísticos rápidos y frugales” exploran cómo y cuándo los tomadores de decisiones dependen de conductas heurísticas simples que pueden proporcionar buenos resultados. Aunque muchos mé- todos heurísticos pueden tener relevancia en el razonamiento clínico en este capítulo sólo se mencionarán cuatro. Cuando se valora un paciente en particular el médico a menudo consi- dera la similitud de los síntomas signos y factores de riesgo del paciente contra los de sus representaciones mentales de las hipótesis diagnósticas consideradas. En otras palabras entre las posibilidades diagnósticas el médico identif ca el diagnóstico para el cual el paciente parece ser un ejemplo representativo. Análogo al patrón de reconocimiento estos atajos cognitivos se conocen como representatividad heurística. Sin embargo los médicos que utilizan esta última pueden alcanzar conclusiones erróneas si no consideran la prevalencia subyacente es decir las probabilidades antes o después de las pruebas de dos diagnósticos que podrían explicar los síntomas del paciente. Considérese a un paciente con hipertensión cefa- lea palpitaciones y diaforesis. Los médicos sin experiencia podrían esta- blecer la posibilidad de feocromocitoma con base en la representatividad heurística ya que esta tríada de síntomas clásicos sugiere feocromocitoma. Hacerlo de esta forma sería incorrecto dado que otras causas de hiperten- sión son mucho más comunes que el feocromocitoma y esta tríada de sín- tomas puede ocurrir en pacientes que no tienen feocromocitoma. La falta de experiencia con un diagnóstico en particular y con manifestaciones clínicas variables p. ej. enfermedades que afectan varios aparatos y siste- mas como la sarcoidosis puede ocasionar errores. Un segundo atajo cognitivo utilizado a menudo la disponibilidad heurís- tica implica juicios basados en la facilidad con la que pueden recordarse casos previos o resultados similares. Por ejemplo un médico con experien- cia podría recordar a 20 pacientes que haya valorado en los últimos años que presentaron disnea indolora de inicio agudo y que sufrían infarto agu- do de miocardio. Un médico novato podría consumir tiempo valioso bus- cando una causa pulmonar para los síntomas antes de considerar y conf rmar el diagnóstico de enfermedad cardiaca. En esta situación el patrón clínico del paciente no se ajusta al patrón más común de infarto agudo de miocardio pero la experiencia con esta presentación atípica junto con la capacidad de recordarla dirige al médico al diagnóstico. Los errores en la disponibilidad heurística se originan de varias fuentes de sesgos en la memoria. Las catástrofes poco comunes probablemente serán recordadas con claridad y obligan de manera desproporcionada a que se sospeche de ellas para los diagnósticos futuros p. ej. un paciente con faringodinia que f nalmente tuvo una leucemia o un deportista joven con dolor en una extremidad inferior que tuvo un sarcoma y los publica- dos en los medios de comunicación o que ocurrieron en fecha reciente por supuesto son más fáciles de recordar y por tanto tendrán más inf uen- cia en el juicio clínico. El tercer atajo cognitivo utilizado a menudo es el anclaje heurístico que incluye valorar la probabilidad de una enfermedad ancla y después ajus- tar la probabilidad a la alza o a la baja en comparación con la regla de Bayes cuando se interpretan nuevos datos sobre el paciente es decir que se añaden al diagnóstico inicial. Por ejemplo un médico podría juzgar la probabilidad de arteriopatía coronaria CAD como elevada pese a contar con una prueba de esfuerzo con talio negativa y solicitar un cateterismo cardiaco véase la sección “Cuantif cación de la probabilidad de enferme- dades y regla de Bayes” más adelante. El cuarto estado heurístico establece que el médico debe utilizar la expli- cación más simple posible que exponga de manera adecuada los síntomas o datos clínicos del paciente navaja de Occam o simplicidad heurística. Aunque éste es un principio atractivo y utilizado a menudo es importante recordar que no existe base biológica para esta af rmación. Los errores de la simplicidad heurística incluyen el cierre prematuro lo que ocasiona que no se analicen síntomas o datos clínicos signif cativos inexplicados. Cualquier médico con experiencia utiliza el proceso de razonamiento analítico sistema 2 cuando se reconoce que el problema al que se enfren- ta es complejo o que involucra elementos o características importantes con las que no está familiarizado. En tales situaciones los médicos proceden de una forma mucho más metódica en lo que se conoce como modelo de razonamiento hipotético-deductivo. Desde el inicio los médicos con ex- periencia trabajan de manera analítica para generar ref nar y descartar hipótesis diagnósticas. Las hipótesis dirigen las preguntas realizadas du- rante la anamnesis y pueden cambiar con base en la hipótesis de trabajo del momento. Incluso la exploración física se dirige con base en las hipó- tesis de trabajo. ¿Hay esplenomegalia ¿Cuál es el tamaño del hígado ¿Hay dolor a la palpación ¿Hay tumoraciones o nódulos palpables Cada pregunta debe responderse antes de que el médico pueda pasar a la si- guiente pregunta específ ca. Cada hipótesis diagnóstica proporciona pre- dicciones susceptibles de comprobación y establece un contexto para la siguiente pregunta o paso a seguir. Por ejemplo si hay hepatomegalia muy dolorosa durante la exploración física se sospecha hepatitis aguda la hipó- tesis en cuyo caso ciertas pruebas de función hepática específ cas deben estar notablemente elevadas predicción. Si las pruebas son normales la hipótesis podría descartarse o modif carse de manera sustancial. Los datos negativos a menudo se pasan por alto pero son tan importan- tes como los positivos porque a menudo reduce la probabilidad de hipó- tesis diagnósticas que se tienen en mente. El dolor torácico que no es provocado o que empeora con el esfuerzo en un paciente activo reduce la probabilidad de cardiopatía isquémica crónica como causa subyacente. La ausencia de taquicardia en reposo y aumento de tamaño de la glándula tiroides reduce la probabilidad de hipertiroidismo en un paciente con f - brilación auricular paroxística. La gravedad de la enfermedad del paciente puede invalidar considera- ciones de prevalencia y otros problemas antes descritos. Los “imperativos diagnóstico” reconocen la importancia de un diagnóstico relativamente poco común pero potencialmente catastróf co si no se diagnostica o si se trata de manera inapropiada. Por ejemplo se ha enseñado a los médicos que consideren la disección aórtica de manera sistemática siempre que sea posible en casos de dolor torácico agudo grave. Aunque las manifestacio- nes clínicas típicas de la disección aórtica dif eren de las del infarto mio- cárdico la disección es menos prevalente de forma que diagnosticar la disección es difícil a menos que se le considere de manera explícita y siste- mática como un imperativo diagnóstico cap. 301. Si el médico no detec- ta alguna de las características clínicas de la disección aórtica por medio de la anamnesis y encuentra presiones arteriales iguales en ambas extremi- dades superiores sin déf cit de pulsos podría eliminar con seguridad la hipótesis de disección aórtica. Sin embargo si la radiografía de tórax muestra probable ensanchamiento del mediastino debería continuarse con la hipótesis y solicitar estudios adicionales de imagen ECG CT de tórax ecocardiografía transesofágica para una valoración más completa. En situaciones que no implican urgencia la prevalencia de diagnósticos

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Generalidades de la medicina clínica 20 PARTE 1 potenciales alternativos debe desempeñar una función más prominente en la producción de hipótesis diagnósticas. Los científ cos cognitivos que estudian el proceso de pensamiento de médicos expertos han observado que los médicos agrupan la información en “paquete” que se almacena en la memoria de corto plazo o “memoria de trabajo” y que la manipula para generar hipótesis diagnósticas. Como la memoria a corto plazo por lo general conserva sólo cinco a nueve elemen- tos por vez el número de paquetes que pueden integrarse de manera acti- va en las actividades de producción de hipótesis se limita de la misma forma. Por esta razón los atajos cognitivos antes mencionados desempe- ñan una función importante en la generación de hipótesis diagnósticas muchas de las cuales se descartan con tanta rapidez como se forman con lo que se demuestra que la distinción entre el razonamiento analítico y el intuitivo es una representación arbitraria y simplista pero sin embargo útil del estado cognitivo. La investigación en el modelo hipotético-deductivo de razonamiento ha identif cado de manera sorprendentemente difícil los elementos del proceso de razonamiento que distinguen a los expertos de los novatos. Esto ha llevado a una modif cación del análisis del proceso de resolución de problemas de los expertos para analizar la organización de su conoci- miento. Por ejemplo el diagnóstico puede basarse en la similitud de los nuevos casos con casos individuales anteriores ejemplares. Los expertos tienen una cantidad mucho mayor de casos memorizados por ejemplo en la memoria visual a largo plazo para radiología. Sin embargo los médicos no dependen simplemente de recordar de manera literal casos específ cos sino que han construido redes conceptuales elaboradas para memorizar información o modelos de enfermedad como ayuda para llegar a sus con- clusiones. Es decir el experto involucra una mayor capacidad para conectar los síntomas signos y factores de riesgo uno con otro de manera signif ca- tiva relaciona esos datos con los posibles diagnósticos e identif ca infor- mación adicional necesaria para conf rmar el diagnóstico. Ninguna teoría aislada explica todas las características fundamentales de la experiencia en el diagnóstico médico. Los expertos tienen más conoci- mientos sobre más cosas y un repertorio mayor de herramientas cognitivas para emplearlas en la resolución de problemas en comparación con los no- vatos. Una def nición de experiencia resalta la capacidad para realizar distin- ciones fuertes. En este sentido la experiencia involucra el conocimiento de trabajo de posibilidades diagnósticas y de qué características diferencian una enfermedad de otra. La memorización por sí sola es insuf ciente. Me- morizar un libro de texto de medicina no hace a un individuo experto. Sin embargo tener acceso a información relevante detallada y específ ca es de importancia fundamental. Los médicos del pasado se basaban en su propia experiencia recordada. Los médicos del futuro serán capaces de tener acceso a la experiencia de un gran número de médicos utilizando herramientas electrónicas pero al igual que en la memorización de libros de textos los datos por sí solos no crearán un experto al instante. El experto añade éstos a una base de datos interna amplia de conocimientos y experiencias que no está disponible para los novatos y para los no expertos. Pese a todo el trabajo que se ha realizado para comprender la experiencia tanto en medicina como en otras disciplinas no existe la certeza de que exista algún programa didáctico que puede acelerar la progresión desde no- vato a experto o desde un médico con experiencia a un maestro con gran experiencia. La práctica deliberada y que requiere esfuerzo sobre un perio- do prolongado que se dice en ocasiones puede ser de 10 años o 10 000 horas de práctica y la asesoría personal son dos estrategias que menudo se utili- zan fuera de la medicina p. ej. música deportes ajedrez para favorecer la experiencia. Su uso en el desarrollo de experiencia médica o bien para con- servarla o incrementarla no se ha explorado de manera adecuada. DIAGNÓSTICO Y TOMA DE DECISIONES TERAPÉUTICAS El ideal moderno de toma de decisiones terapéuticas médicas consiste en “personalizar” la recomendación. En términos abstractos personalizar el tratamiento involucra combinar la mejor evidencia disponible sobre lo que funciona con las características singulares del paciente individual p. ej. factores de riesgo sus preferencias y objetivos de salud para elaborar una recomendación terapéutica óptima para el paciente. Desde el punto de vista operacional hay dos niveles diferentes y complementarios de per- sonalización posibles: individualizar la evidencia para pacientes específ cos con base en las características clínicas relevantes y de otro tipo y personali- zar la interacción con el paciente al incorporar sus valores lo que a menudo se conoce como toma de decisiones compartidas que son de importancia clínica pero que rebasan los objetivos de este capítulo. La individualización de la evidencia con respecto al tratamiento no sig- nif ca depender de la impresión del médico de lo que funciona con base en su experiencia personal. Por el pequeño tamaño de las muestras y de even- tos poco comunes la posibilidad de obtener inferencias causales erróneas a partir de la propia experiencia del médico es muy elevada. Para la mayor parte de enfermedades crónicas la ef cacia terapéutica sólo se puede demos- trar de manera estadística en poblaciones de pacientes. Sería incorrecto in- ferir con cualquier certeza por ejemplo que el tratamiento de los pacientes hipertensos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ACE necesariamente evita que ocurra apoplejía durante el tratamiento o que un paciente no tratado o uno que no ha recibido tratamiento habría evitado una apoplejía si se le hubiera suministrado el tratamiento. Para muchas enfermedades crónicas la mayor parte de los pacientes permanece sin eventos pese a las opciones terapéuticas algunos tendrán eventos sin importar el tratamiento elegido y aquellos en quienes se habría evitado un evento por medio del tratamiento no pueden identif carse de manera indi- vidual. La reducción de la presión arterial un punto de valoración fácil- mente observable no tiene una relación estrecha con la prevención de apoplejías. En consecuencia demostrar la ef cacia terapéutica no puede depender simplemente de la observación de los resultados de un paciente individual sino que debe basarse en grupos grandes de pacientes estudia- dos cuidadosamente y analizados de manera apropiada. Por tanto la toma de decisiones terapéuticas se basa en la mejor eviden- cia disponible obtenida de estudios clínicos y de los resultados de estudios bien realizados. Las guías de práctica clínica autorizadas bien elaboradas que sintetizan tal evidencia deben estar fácilmente disponibles ser f ables y contar con información conf able relevante para muchas de las decisio- nes terapéuticas que el médico enfrenta. Sin embargo todas las guías reco- nocen que no existen “guías apropiadas para todos” que podrían no ser apropiadas para un paciente individual. Se ha puesto mayor atención en la comprensión de cómo ajustar el nivel de evidencia clínica de los trata- mientos nocivos y los benef cios para considerar el nivel de riesgo que enfrentan subgrupos e incluso pacientes individuales utilizando por ejemplo calif caciones de riesgo clínico validadas. INFLUENCIAS NO MÉDICAS EN LA TOMA DE DECISIONES CLÍNICAS Más de una década de investigación en las variaciones en los patrones de práctica clínica ha dado mucha luz sobre las fuerzas que constituyen la toma de decisiones clínicas. Estos factores pueden agruparse desde el pun- to de vista conceptual en tres categorías que se superponen: 1 factores re- lacionados con las características personales del médico y su estilo de práctica médica 2 factores relacionados con el entorno en el que realizan su práctica médica y 3 factores relacionados con incentivos económicos. Factores relacionados con el estilo de la práctica médica Para asegurar que se proporciona la atención médica necesaria con un alto nivel de calidad los médicos satisfacen una función fundamental en la atención médica al servir como agentes de sus pacientes. Los factores que inf uyen en el desempeño de esta función incluyen el conocimiento del médico su capacitación y experiencia. Los médicos no pueden practicar la EBM descrita más ade- lante en este capítulo si no están familiarizados con la evidencia. Como sería de esperarse los especialistas por lo general conocen la evidencia en sus campos mejor que los médicos generales. Más allá de la evidencia publi- cada y de las guías de práctica clínica un grupo importante de inf uencias sobre la práctica médica pueden incluirse bajo el concepto general de “estilo de práctica médica”. El estilo de la práctica médica sirve para def nir las normas de conducta clínica. Las creencias sobre ef cacia de los diferentes tratamientos y los patrones preferidos de pruebas diagnósticas utilizadas son ejemplos de diferentes facetas de estilos de práctica. Las creencias del médico que llevan a estos diferentes estilos de práctica pueden basarse en la experiencia personal obtención e interpretación de la evidencia médica disponible. Por ejemplo los especialistas en insuf ciencia cardiaca tienen mucha mayor probabilidad en comparación con los médicos generales de administrar dosis más elevadas de inhibidores de la ACE en el tratamiento de pacientes con insuf ciencia cardiaca porque están más familiarizados con los objetivos terapéuticos def nidos por estudios clínicos grandes porque utilizan con mayor frecuencia fármacos específ cos lo que incluye los efectos secundarios y tienen menos probabilidad de reaccionar de manera excesiva a problemas predecibles en el tratamiento como el incre- mento de las concentraciones de creatinina o hipotensión asintomática. Más allá del bienestar del paciente las percepciones del médico sobre los riesgos de demandas por mala práctica médica ocasionada por decisio- nes erróneas o malos resultados pueden favorecer las decisiones clínicas y crear una práctica conocida como medicina defensiva. Esta práctica inclu- ye utilizar pruebas y tratamientos con muy poco margen de benef cios presuntamente para impedir críticas a futuro en caso de que se produzca un resultado adverso. Sin ningún conocimiento consciente de la conexión

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Toma de decisiones en la medicina clínica 21 CAPÍTULO 3 CU ADRO 3  1 Mediciones de la precisión de pruebas diagnósticas Estado de la enfermedad Resultado de la prueb a Presente Ausente Positivo Positivo verdadero TP Positivo falso FP Negativo Negativo falso FN Negativo verdadero TN Características de la prueba en pacientes con enfermedad Tasa de positivos verdaderos sensibilidad TP/TP + FN Tasa de negativos verdaderos FN/TP + FN Tasa de positivos verdaderos 1 – tasa de negativos falsos Características de la prueba en pacientes sin enfermedad Tasa de negativos verdaderos TN/TN + FP Tasa de positivos falsos FP/TN + FP Tasa de negativos verdaderos 1 – tasa de positivos falsos con el riesgo de demandas con el paso del tiempo estos patrones de aten- ción pueden aceptarse como parte de la práctica habitual con lo que se perpetúa su abuso por ejemplo la realización de pruebas cardiacas de es- fuerzo en pacientes asintomáticos. Factores relacionados con el entorno de la práctica médica Los factores en esta categoría se relacionan con los recursos físicos disponibles para la práctica del médico y el entorno de trabajo. El término demanda inducida por un médico se ref ere a la observación repetida de que una vez que se dispone de instalaciones y tecnologías médicas éstas serán utilizadas. Otros factores ambientales que pueden inf uir en la toma de decisiones incluyen disponi- bilidad local de especialistas para consultas y procedimientos instalaciones para estudios de imagen o procedimientos avanzados “de alta tecnología” como equipos de resonancia magnética nuclear y centros de tratamiento con haz de protones y la fragmentación de la atención médica. Incentivos económicos Los incentivos económicos tienen relación estre- cha con las otras dos categorías de factores que modif can la práctica médica. Los aspectos f nancieros pueden ejercer inf uencia estimuladora e inhibidora sobre la práctica clínica. En términos generales a los médicos se les paga una cuota por servicio por aseguramiento o por salario. Cuan- do se paga por cuota o por servicio los médicos que trabajan más cobran más con lo que se fomenta la sobreutilización de manera consciente o inconsciente. Cuando se reducen las cuotas rembolso con descuentos los médicos tienden a incrementar el número de servicios proporcionados para conservar sus ingresos. Por el contrario cuando se cobra por asegu- ramiento se obtiene un pago f jo por paciente por año para favorecer que los médicos tomen en consideración el presupuesto para la población general en el tratamiento de pacientes individuales y que de manera ideal reduzcan el uso de intervenciones con un pequeño margen de benef cio. A diferencia de los servicios preventivos poco costosos es más probable que este tipo de incentivo afecte el incremento de las intervenciones. Para des- alentar la utilización excesiva por volumen la compensación por salario f jo es la misma cuota para los médicos sin importar el esfuerzo consumi- do esto puede ser un incentivo para valorar menos pacientes. INTERPRETACIÓN DE PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN EL CONTEXTO DE TOMA DE DECISIONES Pese a los grandes avances tecnológicos en medicina en el último siglo permanecen ciertos aspectos difíciles en la toma de decisiones en medici- na. Un factor en esta dif cultad es la sobrecarga masiva de información que caracteriza a la medicina moderna. Hoy en día el médico necesita tener acceso a casi 2 millones de piezas de información para la práctica de la medicina. Con base en una estimación los médicos se han inscrito en pro- medio a siete revistas lo que representa más de 2 500 nuevos artículos cada año. Para que esta información sea de utilidad debe ser f ltrada para su aplicabilidad y después integrarse con los datos específ cos de los pa- cientes. Aunque las computadoras parecen ofrecer una solución obvia para el manejo de la información y para la cuantif cación de las dudas de atención médica deben resolverse muchos problemas prácticos antes que la toma de decisiones con apoyo de la computadora puedan incorporarse de manera sistemática en el proceso de razonamiento clínico en una forma que mejore de manera demostrable la calidad de la atención médica. A la fecha la comprensión de la información sobre la naturaleza de las pruebas diagnósticas puede ayudar a los médicos a volverse usuarios más ef cientes en el uso de tales datos. La siguiente sección revisa conceptos importantes relacionados con las pruebas diagnósticas. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS: MEDICIÓN DE LA PRECISIÓN DE LAS PRUEBAS El objetivo de realizar una prueba en un paciente es reducir la falta de certeza con respecto al diagnóstico y pronóstico del individuo a f n de faci- litar el tratamiento óptimo. Aunque las pruebas diagnósticas por lo general se consideran como exámenes de laboratorio p. ej. biometría hemática o procedimientos p. ej. colonoscopia o broncoscopia cualquier tecnología que cambie la comprensión del médico del problema del paciente cali- fica como prueba diagnóstica. Así incluso la anamnesis y la exploración física pueden considerarse como una forma de prueba diagnóstica. En la medicina clínica es común reducir los resultados de la prueba a un resulta- do dicotómico como positivo o negativo normal o anormal. Aunque esta simplif cación ignora información útil como el grado de la anomalía tal simplif cación facilita demostrar los principios fundamentales de la inter- pretación de las pruebas analizadas a continuación. La precisión de las pruebas diagnósticas se def ne en relación con un “mé- todo ideal” aceptado que def ne el presunto estado real del paciente cuadro 3-1. Identif car el desempeño diagnóstico de una nueva prueba requiere identif car la población apropiada idealmente en pacientes en quienes debe utilizarse la nueva prueba y aplicar los métodos nuevos y los métodos idea- les a todos los sujetos. La estimación del sesgo de la realización de la prueba puede ocurrir al utilizar una población inapropiada o en quienes se aplique de manera incompleta el método ideal. Al comparar las dos pruebas se de- terminan las características de la nueva prueba. La sensibilidad o tasa de re- sultados positivos verdaderos de una nueva prueba es la proporción de pacientes con la enfermedad def nida por el método ideal que tienen un resultado positivo en la prueba nueva prueba. Esta medición ref eja que también la nueva prueba identif ca a los pacientes con enfermedad. La pro- porción de pacientes con enfermedad que tienen una prueba negativa es la tasa de resultados negativos falsos que se calcula como 1 – sensibilidad. Entre los pacientes sin enfermedad la proporción de casos con pruebas negativas corresponde a la especif cidad o tasa de resultados negativos verdaderos. Esta medición ref eja que también las nuevas pruebas identif can de manera co- rrecta a los pacientes sin enfermedad. Entre los pacientes sin enfermedad la proporción de aquellos que tienen pruebas positivas es la tasa de falsos po- sitivos calculada como 1 – especif cidad. Una prueba perfecta tendría una sensibilidad de 100 con especif cidad de 100 y diferenciaría por comple- to a los pacientes con o sin enfermedad. El cálculo de la sensibilidad y especif cidad requiere la selección de un valor umbral o punto de referencia por arriba del cual la prueba se conside- ra “positiva” . Al hacer que el valor de referencia sea más “estricto” p. ej. al incrementar el valor se reduce la sensibilidad pero se mejora la especif ci- dad mientras que establecer un punto de referencia “más laxo” p. ej. al re- ducir el valor incrementa la sensibilidad pero reduce la especif cidad. Esta compensación dinámica entre una identif cación más precisa de sujetos con enfermedad en comparación con aquellos sin enfermedad a menudo se muestra gráf camente con una curva ROC receiver operating charateristic f g. 3-1 al graf car la sensibilidad eje y en comparación con 1 – especif - cidad eje x. Cada punto de la curva representa un valor potencial con una cifra de sensibilidad y especif cidad asociada. El área bajo la curva ROC a menudo se utiliza como medición cuantitativa de la información conteni- da en la prueba. El intervalo de valores va de 0.5 información no diagnós- tica en lo absoluto la prueba es equivalente a lanzar una moneda al aire a 1.0 prueba perfecta. La elección del punto de referencia depende de los riesgos y benef cios relativos del tratamiento para aquellos con y sin enfer- medad. Por ejemplo si el tratamiento es seguro con benef cios sustanciales entonces se elige un punto de referencia con alta sensibilidad porción su- perior derecha de la curva ROC que podría ser apropiado para una prueba con bajo riesgo p. ej. detección de fenilcetonuria en recién nacidos pero si el tratamiento conlleva un riesgo sustancial de lesión entonces podría ser apropiado elegir un punto de referencia con gran especif cidad cuadrante inferior izquierdo de la curva ROC p. ej. amniocentesis que podría oca- sionar aborto terapéutico en un feto sano. La elección del punto de referen- cia también podría depender de la probabilidad de la enfermedad con bajas probabilidades de poner un elevado énfasis en los riesgos de tratar a pacien- tes con pruebas falsas positivas y elevadas probabilidades de poner mayor énfasis en los benef cios pasados por alto al no dar tratamiento a las pruebas con resultados negativos falsos. MEDIDAS DE PROBABILIDAD DE LA ENFERMEDAD Y REGLA DE BAYES Por desgracia no existe la prueba perfecta. Después de que se completa cada prueba persiste la falta de certeza con respecto al verdadero estado del pa- ciente. La cuantif cación de esta falta de certeza residual puede realizarse con la prueba de Bayes que proporcionó una forma simple de calcular la proba- bilidad de enfermedad después del resultado de una prueba o la probabili- dad después de una prueba a partir de tres parámetros: la probabilidad de la

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Generalidades de la medicina clínica 22 PARTE 1 FIGURA 31. La curva ROC ilustra las combinaciones que pueden ocurrir entre la mejoría de la sensibilidad de una prueba detección precisa de pacientes con en- fermedad y mejoría de la especificidad de la prueba detección precisa de pacien- tes sin enfermedad porque el valor de la prueba se define cuando la prueba cambia de “negativa” a “positiva”. Una línea de 45° indica una prueba sin valor predictivo sensibilidad igual a especificidad con el mismo resultado de la prueba. El área bajo la curva ROC es una medición de la información contenida de la prue- ba. Así un área de ROC grande significa incremento de la precisión diagnóstica. Buena Regular Sin valor predictivo 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Tasa de resultados positivos verdaderos 0 0.1 0.2 0.3 0.4 Tasa de resultados positivos falsos 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 enfermedad antes de la prueba la sensibilidad de la prueba y la especif cidad de la prueba. La probabilidad antes de la prueba es una estimación cuantita- tiva de la probabilidad del diagnóstico antes de realizar la prueba y suele ser la prevalencia de la enfermedad en la población estudiada aunque en oca- siones puede ser la incidencia de la enfermedad. Para algunas enfermedades comunes como la arteriopatía coronaria los nomogramas y modelos esta- dísticos generan cálculos de la probabilidad antes de la prueba que toman en consideración los antecedentes exploración física y resultados de la prueba. La probabilidad después de la prueba también conocida como valor predic- tivo de la prueba es un estado realizado de la probabilidad del diagnóstico tomando en cuenta la probabilidad antes de la prueba y los resultados de ésta. Para la probabilidad de la enfermedad después de una prueba positiva valor predictivo positivo la regla de Bayes se calcula como: Probabilidad después de la prueba Probabilidad antes de la prueba × sensibilidad Probabilidad antes de la prueba × sensibilidad + 1 – probabilidad antes de la prueba × tasas de resultados positivos falsos Por ejemplo con una probabilidad antes de la prueba de 0.50 y un resultado positivo en la prueba diagnóstica sensibilidad de la prueba 0.90 y especif cidad 0.90: Probabilidad después de la prueba 0.50 0.90 0.50 0.90 1 0.50 0.90 0.10 El término valor predictivo a menudo se utiliza como sinónimo para la probabilidad después de la prueba. Por desgracia los médicos a menudo reportan de manera equivocada valores predictivos como mediciones in- trínsecas de precisión de una prueba. Los estudios de las pruebas de diag- nóstico incrementan la confusión al calcular cifras predictivas con la misma muestra utilizada para medir la sensibilidad y especif cidad. Como la pro- babilidad después de la prueba está en función de la prevalencia de la enfer- medad en toda la población estudiada tales cálculos pueden ser erróneos a menos que la prueba se aplique de manera subsecuente a poblaciones con la misma prevalencia de la enfermedad. Por tales razones es mejor evitar el término valor predictivo en favor de un término más informativo como probabilidad después de la prueba seguido de un resultado de prue- ba positivo o negativo. La versión en nomogramas de la regla de Bayes f g. 3-2 ayuda a que se comprenda desde el punto de vista conceptual cómo se calcula la probabi- lidad de la enfermedad después de la prueba. En este nomograma el im- pacto del resultado de la prueba diagnóstica se resume como la razón de probabilidad que se def ne como la proporción de probabilidad de un re- sultado dado p. ej. “positivo” o “negativo” en un paciente con enferme- dad con la probabilidad del resultado en un paciente sin enfermedad con lo que se proporciona una medición de que también la prueba diferencia entre aquellos con y sin enfermedad. Para una prueba positiva la razón de probabilidad positiva se calcula como la razón de resultados positivos verdaderos/resultados positivos fal- sos o sensibilidad/1 – especif cidad. Por ejemplo una prueba con sen- sibilidad de 0.90 y especif cidad de 0.90 tiene una razón de probabilidades de 0.90/1 – 0.90 o 9. Así para esta prueba hipotética el resultado “posi- tivo” es nueve veces más probable en un paciente con enfermedad que en un paciente sin ésta. La mayor parte de las pruebas en medicina tienen razones de probabilidad para un resultado positivo entre 1.5 y 20. Mien- tras más elevada sea la cifra relacionada con la prueba más sustancial es el incremento en la probabilidad de la enfermedad después de realizada la prueba. Una razón de probabilidades positiva muy elevada de más de 10 por lo general implica gran especif cidad de forma que una prueba con especif cidad muy positiva ayuda a “descartar” la enfermedad. Si la sensi- bilidad es excelente pero la especif cidad no lo es la razón de probabilida- des se reduce de manera sustancial p. ej. con sensibilidad de 90 y especif cidad de 55 la razón de probabilidades es de 2.0. Para una prueba negativa la razón de probabilidades negativas corres- pondiente es la razón de la tasa de resultados negativos falsos con resulta- dos negativos verdaderos o 1 – sensibilidad/especif cidad. Mientras más baja sea la cifra de la razón de probabilidades más baja será la proba- bilidad de la enfermedad después de la prueba. Una razón de probabilida- des negativas muy baja por debajo de 0.10 por lo general implica una gran sensibilidad de forma que una prueba negativa con sensibilidad ele- vada ayuda a “descartar” la enfermedad. La prueba hipotética considerada antes con sensibilidad de 0.9 y especif cidad de 0.9 tendría una razón de probabilidades para un resultado negativo de 1 – 0.9/0.9 o 0.11 lo que signif ca que el resultado negativo se acompaña de una probabilidad de una décima parte en pacientes con enfermedad en comparación con los individuos que no la padecen o sea 10 veces más probable en individuos sin enfermedad que en aquellos que la padecen. APLICACIÓN DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN ARTERIOPATÍA CORONARIA Considérense dos pruebas utilizadas a menudo en el diagnóstico de arte- riopatía coronaria una prueba de esfuerzo en banda sin f n y la prueba de imagen miocárdica con perfusión y tomografía computarizada con emi- sión de fotón único SPECT single-photon emission CT cap. 270e. Los metaanálisis han demostrado que una respuesta positiva sobre el segmen- to de CT en la banda sin f n tiene una sensibilidad en promedio de 66 y una especif cidad en promedio de 84 lo que da origen a una razón de probabilidades de 4.1 0.66/1 – 0.84 consistente con una cifra de discri- minación pequeña pero que se encuentra entre 2 y 5. Para un paciente con una probabilidad de arteriopatía coronaria antes de la prueba la pro- babilidad de la enfermedad después de la prueba con un resultado positivo se incrementa en sólo casi 30. Si un paciente con probabilidad de 80 de arteriopatía coronaria antes de la prueba tiene un resultado positivo la probabilidad de la enfermedad después de la prueba es de casi 95 por ciento. Por el contrario la prueba de perfusión miocárdica con SPECT durante el esfuerzo es más precisa para arteriopatía coronaria. Con f nes de simpli- cidad asume que el resultado del defecto de perfusión inducido por el es- fuerzo y que es reversible tiene sensibilidad y especif cidad de 90 lo que da origen a una razón de probabilidades para una prueba positiva de 9.0 0.90/1 – 0.90 compatible con capacidad discriminatoria moderada porque se encuentra entre 5 y 10. Para el mismo paciente con probabili- dad de 10 antes de la prueba una prueba positiva incrementa la proba- bilidad de arteriopatía coronaria a 50 f g. 3-2. Sin embargo pese a las diferencias en las probabilidades después de la prueba entre estas dos pruebas 30 en comparación con 50 la prueba diagnóstica más precisa puede no mejorar la probabilidad diagnóstica lo suf ciente para modif car el tratamiento del paciente p. ej. tomar la decisión de enviar al paciente a cateterismo cardiaco porque la prueba más precisa ha incrementado sólo ligeramente la certeza de que el paciente no tiene arteriopatía coronaria a una posibilidad de 50/50. En un paciente con probabilidad de 80 antes de la prueba la prueba SPECT incrementa la probabilidad después de la prueba a 97 en comparación con 95 para la prueba en banda sin f n. Una vez más las pruebas más precisas no proporcionan una mejoría suf - ciente en la conf anza después de la realización de la prueba para modif car el tratamiento y ninguna de ambas pruebas ha mejorado mucho lo que se sabía sólo con base en los datos clínicos.

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Toma de decisiones en la medicina clínica 23 CAPÍTULO 3 99 1 2 5 0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 95 98 99 0.02 0.05 0.1 0.2 0.5 10 99 98 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 2 5 10 20 50 0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 95 98 99 0.02 0.05 0.1 0.2 0.5 5 2 1 0.5 0.2 0.1 20 50 98 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 2 1 0.5 0.5 0.1 Probabilidad antes de la prueba Probabilidad después de la prueba Razón de probabilidades Probabilidad antes de la prueba Probabilidad después de la prueba Razón de probabilidades FIGURA 32. Versión en nomogramas de la regla de Bayes utilizada para predecir la probabilidad de una enfermedad después de realizada la prueba escala del lado derecho utilizando la probabilidad de la enfermedad antes de la prueba escala del lado izquierdo y la razón de probabilidades para una prueba positiva escala intermedia. Véase el texto para información sobre el cálculo de las razones de probabilidad. Para utilizarla coloque una regla que conecta la probabilidad antes de la prueba con la razón de probabilidades y lea la probabilidad después de haber realizado la prueba. La segunda parte del gráfico ilustra la cifra de una prue- ba positiva de esfuerzo en banda sin fin razón de probabilidades de 4 línea verde y un estudio de tomografía por emisión de fotón único contrario razón de pro- babilidades de 9 línea amarilla punteada en un paciente con una probabilidad de arteriopatía coronaria de 50. Adaptado de Centre for Evidence-Based Medicine: Likelihood ratios. Disponible en la dirección electrónica http://www.cebm.net/index.aspxo1043. En general un resultado positivo con una prueba precisa p. ej. razón de probabilidades positivas de 10 cuando la probabilidad antes de la prue- ba es baja p. ej. 20 no modif ca la probabilidad después de la prueba de incrementarse lo suf ciente para descartar la enfermedad p. ej. 80. En situaciones de detección las probabilidades antes de la prueba a menudo son particularmente bajas porque los pacientes cursan asintomáticos. En tales casos la especif cidad se vuelve en particular importante. Por ejem- plo para la detección en mujeres que donan sangre por primera vez sin factores de riesgo para VIH una prueba positiva incrementa la probabili- dad de infección por VIH en sólo 67 pese a una especif cidad de 99.995 porque la prevalencia para ese momento era de 0.01. Por el contrario con una probabilidad elevada antes de la prueba una prueba negativa no descarta la enfermedad de manera adecuada si no tiene la sensibilidad suf ciente. Así la mayor probabilidad diagnóstica después de una prueba ocurre cuando el médico tiene la menor certeza p. ej. proba- bilidad antes de la prueba de 30 a 70. Por ejemplo si un paciente tiene una probabilidad de arteriopatía coronaria antes de la prueba de 50 una prueba de esfuerzo en banda sin f n modif cará la probabilidad después de la prueba a 80 y una prueba de perfusión SPECT de esfuerzo positiva la modif cará a 90 f g. 3-2. Como se mencionó antes la regla de Bayes emplea diversas simplif cacio- nes importantes que deben considerarse. En primer lugar sólo unas cuantas pruebas tienen sólo resultados positivos o negativos y muchas pruebas pro- porcionan múltiples resultados p. ej. depresión del segmento ST y duración del ejercicio con la prueba de esfuerzo. Aunque la regla de Bayes puede adaptarse a este formato de resultado de prueba más detallado también es más complejo desde el punto de vista operativo. De la misma forma cuando se realizan múltiples pruebas la probabilidad después de la prueba puede utilizarse como la probabilidad antes de la prueba para interpretar la segun- da prueba. Sin embargo esta simplif cación asume independencia condicio- nal es decir que el resultado de la primera prueba no afecta la probabilidad del resultado de la segunda prueba lo que a menudo no es cierto. Por último se ha af rmado desde hace mucho tiempo que la sensibilidad y especif cidad son parámetros de precisión de la prueba independientes de la prevalencia y muchos textos aún realizan esta af rmación. Ésta es una su- posición útil en estadística aunque es simplista desde el punto de vista clíni- co. Por ejemplo una prueba de esfuerzo en banda sin f n tiene sensibilidad en una población de pacientes con arteriopatía coronaria de un vaso de casi 30 mientras que la sensibilidad en pacientes con afección de tres vasos se acerca a 80. Así la mejor estimación de la sensibilidad para utilizarla en una decisión en particular puede variar dependiendo de la gravedad de la enfermedad en la población local. Una población de pacientes hospitalizada sintomática o referida de otra unidad médica por lo general tiene mayor prevalencia de la enfermedad y en particular una mayor prevalencia de enfermedad más avanzada que la población ambulatoria de pacientes. En consecuencia la sensibilidad de la prueba es más elevada en los pacientes hospitalizados y la especif cidad es más alta en pacientes ambulatorios. MODELOS DE PREDICCIÓN ESTADÍSTICA La regla de Bayes que es ilustrativa como se mencionó antes proporciona una solución simple poco realista a la mayor parte de los problemas que enfrenta el médico. Las predicciones que se basan en modelos estadísticos de múltiples variables pueden atender con precisión estos problemas más complejos al tomar en consideración características específ cas del pacien- te. En particular estos modelos toman en cuenta de manera explícita múl- tiples partes de información específ ca del paciente que posiblemente se sobreponen y que asignan un peso relativo a cada una con base en su con- tribución singular a la predicción en cuestión. Por ejemplo un modelo de regresión logística para predecir la probabilidad de arteriopatía coronaria considera todos los factores independientes relevantes obtenidos de la ex- ploración clínica y pruebas diagnósticas así como su importancia en lugar de los datos limitados que los médicos pueden manejar en su cabeza o con la regla de Bayes. Sin embargo pese a su fortaleza los modelos de predic- ción por lo general son muy complejos desde el punto de vista operativo

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Generalidades de la medicina clínica 24 PARTE 1 CU ADRO 3  2 Regla de predicción clínica de Wells para embolia pulmonar Manifestación clínica Puntos Signos clínicos de trombosis venosa profunda 3 El diagnóstico alternativo es menos probable que la embolia pulmonar 3 Frecuencia cardiaca 100 latidos/min 1.5 Inmovilización ≥3 días o cirugía en las cuatro sema- nas previas 1.5 Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar 1.5 Hemoptisis 1 Cáncer con tratamiento en los seis meses previos o tratamiento paliativo 1 Interpretación Calificación 6.0 Alta probabilidad Calificación 2.0 a 6.0 Probabilidad intermedia Calificación 2.0 Baja probabilidad VIH + vigilancia HAART CD4 ≥350 CD4 350 No infectado VIH + negativo falso No infectado VIH + desconocido No infectado positivos falsos Infectado positivo verdadero No infectado negativo verdadero Prueba positiva Prueba negativa Detección de VIH No se realiza detección Infectado negativos falsos No infectado Infectado FIGURA 33. Estructura básica del modelo de toma de decisiones utilizado para analizar las estrategias para la detección de VIH en la población general. HAART tratamiento antirretroviral de alta actividad. Cortesía de G. Sanders con autorización. para utilizarlos sin una calculadora o computadora aunque esta limita- ción podría superarse una vez que la medicina se practique por completo a través de una plataforma computarizada. A la fecha sólo unos cuantos modelos de predicción han sido validados de manera apropiada p. ej. criterios de Wells para la embolia pulmonar cuadro 3-2. No puede pasarse por alto la importancia de la validación independiente en una población diferente de la utilizada para desarrollar el modelo. Un modelo de predicción no validado debe ser percibido con el escepticismo apropiado para cualquier nuevo fármaco o dispositivo médi- co que no ha sido sometido a pruebas clínicas rigurosas. Cuando los modelos estadísticos se han comparado directamente con médicos expertos se ha encontrado que son más consistentes como sería de esperarse pero no signif cativamente más precisos. Su mayor promesa puede ser para ayudar a los médicos con menor experiencia en la identif - cación de pacientes críticos y lograr una mayor precisión en su pronóstico. HERRAMIENTAS DE APOYO PARA LA TOMA FORMAL DE DECISIONES SISTEMAS DE APOYO PARA LA TOMA DE DECISIONES En los últimos 40 años se han realizado múltiples intentos para desarrollar sistemas computacionales a f n de ayudar en la toma de decisiones clínicas y en el tratamiento de los pacientes. Esto es atractivo desde el punto de vista conceptual porque las computadoras ofrecen acceso fácil a la gran cantidad de información disponible para el médico hoy en día la cual puede ser uti- lizada para apoyar la toma de decisiones para elaborar predicciones precisas de los resultados y simular el proceso completo de toma de decisiones o al proporcionar un algoritmo como guía. Las predicciones con computadora utilizando modelos bayesianos o de regresión estadística informan una de- cisión clínica pero en realidad no llegan a una “conclusión” o “recomenda- ción” . Los sistemas de inteligencia artif cial intentan simular o sustituir el razonamiento del ser humano con un análogo por computadora. A la fecha tales métodos han logrado éxito limitado. Los recordatorios o los protocolos dirigidos por computadora no realizan predicciones sino que utilizan algo- ritmos existentes como guías de práctica clínica para guiar la toma de deci- siones. Sin embargo en términos generales los sistemas de apoyo a la toma de decisiones han tenido poco impacto en la práctica. Los sistemas de recor- datorio aunque no se usan ampliamente han mostrado ser los más promi- sorios en particular para corregir la dosif cación farmacológica y favorecer el apego a las guías terapéuticas. La lista de verif cación por ejemplo como la que utilizan los pilotos ha obtenido apoyo reciente como método para evitar o reducir errores. ANÁLISIS DE DECISIONES En comparación con los métodos de apoyo antes men- cionados para la toma de decisiones el análisis de deci- siones representa un método de prescripción para la toma de decisiones cuando se enfrentan a situaciones de falta de certeza. Su principal aplicación es en la toma de decisiones complejas que involucran riesgo sustancial en situaciones de falta de certeza notable compensacio- nes en los resultados haciendo énfasis en la participación de las preferencias o falta de evidencia por características idiosincrásicas. En la f gura 3-3 se muestra un árbol de decisiones como ejemplo para la salud pública con el f n de valorar estrategias para detectar la infección por VIH. Los individuos infectados que desconocen padecer la enfermedad pueden representar hasta 20 000 nuevos casos de infección por VIH por año en Estados Unidos y casi 40 de los pacientes positivos para VIH progresan a sida un año después del diagnóstico inicial por el retraso en el diagnóstico. La identif cación tempra- na ofrece la oportunidad de evitar la progresión hacia sida a través del re- cuento de células CD4 y vigilancia de la carga viral y la combinación de tratamiento antirretroviral para reducir la diseminación y mediante la re- ducción del riesgo por inyecciones o por conductas sexuales. En el año 2003 los Centers for Disease Control and Prevention CDC pro- pusieron que debía incorporarse la prueba universal de VIH a la atención médica estándar de los adultos y en parte citarse como un modelo de análi- sis de decisiones para comparar la detección de VIH con la atención habitual. Asumiendo una prevalencia de 1 de infección por VIH no identif cada en la población la detección sistemática de un grupo de varones y mujeres de 43 años de edad incrementó la esperanza de vida en 5.5 días y costos de por vida de 194 dólares estadounidenses por persona analizada resultando en un in- cremento de la razón de rentabilidad para la detección en comparación con la atención habitual de 15 078 dólares estadounidenses por año de vida ajus- tado a la calidad el costo adicional para la sociedad de incrementar la salud de la población por un año de salud perfecta. Los factores que inf uyeron en los resultados incluyeron la suposición de la ef cacia de la modif cación de las conductas sobre la conducta sexual subsiguiente los benef cios del trata- miento temprano de la infección por VIH y la prevalencia e incidencia de infección por VIH en la población estudiada. Este modelo que requiere más de 75 datos puntuales separados proporciona información novedosa para el problema de salud pública en ausencia de estudios clínicos con asignación al azar y ayuda a sopesar los aspectos a favor y en contra de tales recomendacio- nes de política de salud. Aunque se han desarrollado tales modelos para pro- blemas clínicos selectos aún debe demostrarse su benef cio y aplicación al tratamiento clínico individual en tiempo real. DIAGNÓSTICO COMO UN ELEMENTO DE LA CALIDAD DE LA ATENCIÓN MÉDICA La atención médica de alta calidad inicia con un diagnóstico preciso. En fechas recientes se han visualizado los errores diagnósticos de una manera diferente: la percepción antigua era que se originaban por la falta de capa- cidad suf ciente de un médico individual la nueva percepción es que repre- sentan un problema de calidad de la atención relacionada con la seguridad del paciente que es susceptible de rastreo para detectar las fallas en el sis- tema de salud. Aún no se sabe si la modif cación conceptual ocasionará nuevas formas para mejorar el diagnóstico. A menudo se cita una tasa anual de errores diagnósticos de 10 a 15 que tal vez cause 40 000 muer- tes en Estados Unidos pero estas cifras son imprecisas. Las soluciones para los “errores diagnósticos como un sistema de aten- der los problemas” se han dirigido a métodos de niveles del sistema como el apoyo a la toma de decisiones y otras herramientas integradas en los expedientes médicos electrónicos. Se ha propuesto el uso de una lista de verif cación como mecanismo para reducir algunos de los errores cogniti- vos comentados en este capítulo como el cierre prematuro de la valora- ción médica. Aunque las listas de verif cación han mostrado ser de utilidad en ciertos contextos médicos como en la sala de operaciones y unidades de cuidados intensivos aún debe demostrarse su utilidad para evitar erro- res diagnósticos que ocasionen eventos adversos en el paciente. MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS La medicina clínica se def ne de manera tradicional como una práctica que combina el conocimiento médico que incluye la evidencia científ ca

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Toma de decisiones en la medicina clínica 25 CAPÍTULO 3 CU ADRO 3  3 Herramientas selectas para encontrar datos de medicina basada en evidencias EBM Nombre Descripción Dirección electrónica Disponibilidad Revisiones de medicina basada en evidencias Bases de datos electrónicas amplias que combinan e integran: www.ovid.com Se requiere suscripción. Está disponible a través de biblio- tecas en unidades médicas y en otras instituciones 1. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2. ACP Journal Club 3. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness Librería Cochrane Colección de bases de datos de EBM lo que incluye The Cochrane Database of Systematic Reviews artículos completos que revisan temas específicos de salud www .coc hrane .org Se requiere suscripción. Los resúmenes de las revisiones sistemáticas se encuentran disponibles en línea de forma gratuita. Algunos países han financiado el acceso para todos los residentes de medicina ACP Journal Club Colección de resúmenes de estudios originales y revisio- nes sistemáticas. Se publica de manera trimestral. Están disponibles todos los datos desde 1991 en la página electrónica con actualizaciones cada año www.acpjc.org Se requiere suscripción Clinical Evidence Directorio actualizado de manera mensual con revisiones concisas de intervenciones clínicas comunes w w w .clinicalev dence.com Se requiere suscripción. Acceso gratuito desde el Reino Unido y países en vías de desarrollo MEDLINE Base de datos de la National Library of Medicine con información desde 1966 www.nlm.nih.gov Gratuito a través de la Internet la intuición y juicio en la atención de pacientes cap. 1. La medicina basa- da en evidencias EBM evidence based medicine actualiza este concepto al poner mucho mayor énfasis en el proceso por medio del cual los médi- cos obtienen conocimiento de las investigaciones clínicas más relevantes y actualizadas para determinar si las intervenciones médicas alteran la evo- lución de la enfermedad y mejoran la duración o la calidad de vida. El signif cado de practicar EBM se hace más claro a través del análisis de sus cuatro pasos fundamentales: 1. Formular una pregunta de tratamiento que debe responderse. 2. Investigación en las publicaciones médicas y bases de datos electróni- cas para datos de investigaciones aplicables. 3. Análisis de la información recopilada con respecto a su validez y rele- vancia. 4. Integrar esta valoración con el conocimiento sobre aspectos singulares del paciente lo que incluye preferencias del paciente con respecto a los posibles resultados. El proceso de búsqueda de publicaciones internacionales y de analizar la calidad y relevancia de los estudios identif cados o de consumir bastante tiempo requiere conocimiento y capacitación que la mayor parte de los médicos no posee. Así identif car revisiones sistemáticas recientes de pro- blemas en cuestión cuadro 3-3 puede ofrecer el mejor punto de inicio para las búsquedas de EBM. En términos generales las herramientas de EBM enumeradas en el cua- dro 3-3 proporcionan acceso a información de investigación en una de dos formas. En primer lugar los reportes de investigación primaria consisten en investigaciones originales realizadas por pares que son publicadas en revistas médicas y que están disponibles a través de MEDLINE en forma de resumen. Sin embargo sin capacitación en el uso de MEDLINE puede ser difícil localizar con rapidez y ef cacia reportes en un mar de informa- ción irrelevante o citas de poca utilidad y podrían pasarse por alto estudios importantes. La segunda forma las revisiones sistemáticas tienen el más alto nivel jerárquico de evidencia porque resumen de manera amplia la evidencia disponible sobre un tema particular hasta cierta fecha. Para evi- tar sesgos potenciales en la revisión de los artículos se utilizan estrategias de búsqueda explícitas predef nidas y se utilizan criterios de inclusión y exclusión para encontrar toda la información científ ca relevante y su gra- do de calidad. El prototipo para recursos de este tipo son las Cochrane Database of Systematic Reviews. Cuando sea apropiado los metaanálisis resumen de manera cuantitativa los hallazgos de la revisión sistemática. En las siguientes dos secciones se explican los principales tipos de reportes de investigación clínica disponibles en las publicaciones médicas y el pro- ceso de agregar los datos en metaanálisis. FUENTES DE EVIDENCIA: ESTUDIOS CLÍNICOS Y REGISTROS La noción del aprendizaje por observación de los pacientes es tan antigua como la medicina misma. En los últimos 50 años la comprensión de los médicos de cómo convertir la observación simple en evidencia útil ha evo- lucionado de manera considerable. Hoy en día se reconoce que los reportes de casos experiencias anecdóticas personales y series de casos de centros médicos pequeños tienen graves limitaciones en cuanto a validez y aplica- ción general y aunque pueden generar hipótesis o ser los primeros reportes de efectos adversos no son de utilidad para formular los estándares moder- nos de la práctica médica. Las principales herramientas utilizadas para desa- rrollar evidencia f able consisten de estudios clínicos con asignación al azar y registros observacionales grandes. Un registro o base de datos por lo gene- ral se dirige a una enfermedad o síndrome p. ej. cáncer arteriopatía coro- naria insuf ciencia cardiaca un procedimiento clínico p. ej. trasplante de médula ósea revascularización coronaria o a un proceso administrativo p. ej. datos de las demandas utilizadas para rembolso de gastos. Por def nición en los datos observacionales el investigador no controla la atención del paciente. Los datos observacionales prospectivos reunidos con gran cuidado pueden lograr un nivel de calidad de evidencia que se acerque al de los estudios clínicos importantes. En el otro extremo del espectro los datos obtenidos de manera retrospectiva p. ej. revisión de expedientes son limitados en forma y contenido a lo que registraron los observadores previos los cuales podrían no haber incluido los datos específ cos de investigación que se buscan por ejemplo datos sobre inconformidades sobre la atención médica. La ventaja de los datos observacionales incluye la inclusión de una población más amplia de la que se encuentra en la práctica que típicamente se ve representada en los estudios clínicos por sus criterios de inclusión y exclusión restrictivos. Además los datos observacionales proporcionan evi- dencia primaria para preguntas de investigación cuando no pueden reali- zarse estudios clínicos con asignación al azar. Por ejemplo podría ser difícil asignar a las pacientes para realizar pruebas diagnósticas o estrategias tera- péuticas que no han sido probadas pero que se aceptan ampliamente en la práctica y que podría ser poco ético asignarlas al azar con base en el género grupo étnico estado socioeconómico o país de residencia para asignarlas en forma aleatoria a intervenciones potencialmente peligrosas como tabaquis- mo o consumo excesivo y deliberado de alimentos para desarrollar obesidad. Un estudio observacional prospectivo bien realizado de una estrategia terapéutica particular dif ere de los estudios clínicos bien realizados con asignación al azar sobre todo por su falta de protección de la selección de sesgo terapéutico. El uso de datos observacionales para comparar estrate- gias diagnósticas y terapéuticas asume que existe suf ciente falta de certeza en la práctica clínica para asegurar que pacientes similares serán tratados de manera diferente por diferentes médicos. De manera abreviada el aná- lisis supone que existe un elemento aleatorio suf ciente en el tratamiento clínico en el sentido del trastorno más que de un sentido estadístico for- mal. En tales casos los modelos estadísticos intentan ajustarse a desequi- librios importantes para “nivelar el campo de juego” de forma que se realice una comparación justa entre las opciones terapéuticas que pueden llevarse a cabo. Cuando el tratamiento claramente no se asigna de manera aleatoria p. ej. todos los pacientes con CAD de la arteria coronaria iz- quierda elegibles son enviados para cirugía de derivación coronaria el problema puede ser confuso con sesgo para la corrección estadística y los datos de la observación podrían no proporcionar evidencia f able. En términos generales el uso de grupo testigo se pref ere en gran medi- da al del grupo testigo histórico. Por ejemplo la comparación del trata- miento quirúrgico actual de la arteriopatía de la coronaria principal izquierda con pacientes que recibían tratamiento médico por la misma patología durante 1970 la última ocasión en que los pacientes fueron tra- tados sólo con fármacos sería extremadamente confuso porque el “trata- miento médico” ha mejorado sustancialmente en ese intervalo. Los estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo incluyen características de diseño prospectivo cuidadoso de los mejores datos ob-

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Generalidades de la medicina clínica 26 PARTE 1 4 servacionales de estudios pero también incluye el uso de asignación alea- toria para el tratamiento. Este diseño proporciona la mejor protección contra los factores de confusión medidos y no medidos relacionados con el sesgo de selección de tratamiento un aspecto importante de validez interna. Sin embargo los estudios clínicos con asignación al azar podrían no tener buena validez externa aplicación general si el proceso de reclu- tamiento en el estudio clínico fue consecuencia de la exclusión de muchos pacientes valorados en la práctica clínica. Los consumidores de evidencia clínica necesitan estar conscientes de que los estudios clínicos con asignación al azar varían ampliamente en cuanto a su calidad y la posibilidad de ser llevados a la práctica. El proceso de diseño de tales estudios clínicos a menudo conlleva muchos compromi- sos. Por ejemplo aquellos diseñados para obtener la aprobación de la U. S. Food and Drug Administration FDA para un fármaco o dispositivo en investigación deben satisfacer requerimientos reguladores que pueden oca- sionar que la población estudiada y el diseño dif era sustancialmente de lo que los médicos podrían encontrar en la práctica clínica más habitual. METAANÁLISIS El pref jo griego meta signif ca algo en una etapa de desarrollo superior o más elevada. Los metaanálisis son la investigación que combina y resume de manera cuantitativa la evidencia disponible. Aunque en ocasiones se utiliza para examinar estudios clínicos sin asignación al azar los metaanálisis se utilizan más a menudo para resumir todos los estudios clínicos con asigna- ción al azar que examinen un tratamiento en particular. De manera ideal deberían incluirse e identif carse estudios clínicos no publicados para evitar sesgos de publicación p. ej. estudios clínicos “con resultados negativos” pasados por alto que podrían no ser publicados. Además los mejores me- taanálisis obtienen y analizan datos individuales del paciente de todos los estudios clínicos más que trabajar sólo con los datos resumidos en los repor- tes publicados por cada investigación clínica. Sin embargo ninguno de los metaanálisis publicados proporciona evidencia f able para un problema en particular de forma que la metodología debe ser analizada cuidadosamente para asegurar un diseño y análisis apropiados del estudio. El resultado de un metaanálisis bien realizado probablemente sea más persuasivo e incluye al menos varios estudios clínicos con asignación al azar a gran escala y reali- zados de manera apropiada. Los metaanálisis pueden ser en particular útiles para detectar benef cios cuando los estudios clínicos individuales no tienen la potencia estadística suf ciente p. ej. los benef cios del tratamiento trom- bolítico con estreptocinasa en el tratamiento del infarto agudo de miocardio demostrado por el estudio ISIS-2 publicado en 1988 se hicieron evidentes a inicios del decenio de 1970 a través de metaanálisis. Sin embargo en los casos en que los estudios clínicos son pequeños o se realizan mal los meta- análisis no serán percibidos como un remedio para la def ciencia en los da- tos de los estudios clínicos primarios. Los metaanálisis por lo general se di- rigen a resúmenes de mediciones de benef cios relativos de los tratamientos como razón de probabilidades o riesgo relativo. Los médicos también deben examinar que la reducción absoluta del riesgo ARR puede esperar de un tratamiento. Un resumen útil de medición del benef cio absoluto del trata- miento es el número necesario a tratar NNT number needed to treat para evitar un evento adverso p. ej. de muerte apoplejía. El NNT se obtiene al dividir 1/ARR. Por ejemplo si un tratamiento hipotético reduce las tasas de mortalidad en un periodo de vigilancia a cinco años en 33 benef cio rela- tivo del tratamiento a partir de una cifra de 12 grupo testigo hasta 8 grupo con tratamiento la ARR debería ser 12 – 8 4 y el NNT de- bería ser de 1/0.04 o 25. Así sería necesario tratar a 25 pacientes por cinco años para evitar una muerte. Si el tratamiento hipotético se aplica a pobla- ción de bajo riesgo digamos con una tasa de mortalidad de 6 a cinco años el tratamiento relativo de 33 reduciría la mortalidad absoluta en 2 de 6 a 4 y el NNT para el mismo tratamiento en grupos de bajo riesgo de pacientes podría ser de 50. Aunque no siempre se realiza de manera explíci- ta las comparaciones de NNT de diferentes estudios deben considerar la duración de la vigilancia utilizada para crear cada cálculo. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA De acuerdo con la def nición de 1990 del Institute of Medicine las guías de práctica clínica son “declaraciones desarrolladas de manera sistemática para ayudar a los médicos practicantes y pacientes sobre las tomas de deci- siones con respecto a la atención de salud apropiada para circunstancias clínicas específ cas”. Esta def nición hace énfasis en varias características cruciales del desarrollo de las guías de práctica clínica modernas. En pri- mer lugar las guías se crean utilizando herramientas de EBM. En particu- lar el centro del proceso de desarrollo es una búsqueda sistemática en publicaciones médicas seguida de una revisión de las publicaciones médi- cas realizadas por pares. En segundo lugar las guías por lo general se diri- gen a un trastorno clínico p. ej. diabetes en adultos angina de pecho estable o a una intervención de salud p. ej. detección de cáncer. En tercer lugar el objetivo primario de las guías es mejorar la calidad de la atención médica al identif car prácticas de salud que podrían implementarse de ma- nera sistemática con base en evidencia de alta calidad y con proporción elevada de riesgo/benef cio para las intervenciones. Las guías tienen por objeto “colaborar” en el proceso de toma de decisiones no para def nir de manera explícita qué decisiones deben tomarse en una situación en parti- cular en parte porque la evidencia por sí misma nunca es suf ciente para la toma de decisiones clínicas p. ej. decidir intubar a un paciente y adminis- trar antibióticos por neumonía en individuos con enfermedad terminal en individuos con demencia o en una mujer sana de 30 años de edad. Las guías son documentos narrativos elaborados por un grupo de ex- pertos cuya composición con frecuencia es determinada por organizacio- nes profesionales interesadas. Estos grupos de expertos varían en el grado en el cual representan a todos los grupos de interés relevantes. Las guías de práctica clínica consisten de un grupo de recomendaciones específ cas de tratamiento un resumen de indicaciones de la calidad y cantidad de evidencia que apoye cada recomendación y la valoración de la proporción de riesgo/benef cio de las recomendaciones así como un análisis de las mismas. Muchas de las recomendaciones simplemente ref ejan el consen- so de los expertos que participaron en la elaboración de la guía que carece de evidencia basada en publicaciones médicas. El paso f nal en una elabo- ración de guías de práctica clínica es la revisión por pares seguida por una revisión f nal en respuesta a las críticas obtenidas. Para mejorar la f abili- dad y conf anza de las guías el Institute of Medicine ha elaborado recomen- daciones metodológicas para el desarrollo de guías. Las guías tienen vinculación estrecha con el proceso de mejora de la calidad en la medicina a través de la identif cación de las mejores prácticas con base en evidencia. Tales prácticas pueden utilizarse como indicadores de calidad. Los ejemplos incluyen la proporción de pacientes con infarto agudo del miocardio que reciben ácido acetilsalicílico hasta la hospitaliza- ción y la proporción de pacientes con insuf ciencia cardiaca que tuvieron reducción de la fracción de expulsión cuando fueron tratados con inhibi- dores de la ACE. CONCLUSIONES En espera de EBM es tentador pensar que todas las decisiones difíciles a las cuales se enfrentan los médicos pronto se resolverán y que se incluirán en las guías de práctica clínica y en recordatorios por computadora. Sin embar- go la EBM proporciona al médico un grupo de herramientas ideales con las cuales tratar al paciente. Además incluso con tal evidencia siempre vale la pena recordar que la respuesta al tratamiento del paciente “promedio” que se presenta en los resúmenes de los resultados de los estudios clínicos podría no ser lo que se esperara para un paciente específ co que se encuentre frente al médico en una clínica u hospital. Además los metaanálisis no pueden generar evidencia cuando no existen estudios clínicos adecuados con asig- nación al azar y la mayor parte de lo que los médicos enfrentan en su prácti- ca cotidiana nunca será analizado a través de estudios clínicos con asignación al azar. Para un futuro previsible una habilidad de razonamiento clínico excelente la experiencia complementada con herramientas cuantitativas bien diseñadas y la consideración de la utilidad de las preferencias indivi- duales del paciente en la atención a la salud serán aspectos de importancia fundamental en la práctica de la medicina clínica. Detección y prevención de enfermedades Katrina Armstrong Gary J. Martin Uno de los objetivos principales de la atención a la salud es prevenir la enfermedad o detectarla en etapas lo suf cientemente tempranas de forma que la intervención sea más ef caz. En los últimos 50 años se han realizado notables progresos hacia este objetivo. Están disponibles pruebas de detec- ción para muchas enfermedades comunes lo que incluye pruebas bioquí- micas p. ej. colesterol glucosa pruebas f siológicas p. ej. medición de la presión arterial curvas de crecimiento estudios radiológicos p. ej. mastografía densitometría ósea y pruebas citológicas p. ej. estudio de Papanicolaou. Las intervenciones preventivas ef caces han ocasionado una reducción notable en la mortalidad por muchas enfermedades sobre

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Detección y prevención de enfermedades 27 CAPÍTULO 4 CU ADRO 4  1 Principios de la detección • La enfermedad debe ser un problema de salud importante • Debe existir un tratamiento para la enfermedad • Debe contarse con instalaciones para el diagnóstico y tratamiento • Debe existir una etapa latente de la enfermedad • Debe existir una prueba o examen para detectar la enfermedad • La prueba debe ser aceptable para la población • La evolución de la enfermedad debe comprenderse de manera adecuada • Debe existir una política sobre los pacientes a los que se debe tratar • El costo de encontrar un caso debe equilibrarse con el gasto médico total CU ADRO 4  2 Riesgo acumulado de por vida Cáncer de mama para la mujer 10 Cáncer de colon 6 Cáncer cervicouterino para mujeres a 2 Violencia intrafamiliar para mujeres Hasta 15 Fractura de cadera para mujeres caucásicas 16 a Asumiendo una población no sometida a detección. todo en aquellas de tipo infeccioso. Las medidas preventivas incluyen el asesoramiento con respecto a las conductas de riesgo vacunaciones fár- macos y en situaciones poco comunes intervenciones quirúrgicas. Los servicios preventivos que realizan pruebas de detección intervenciones preventivas asesoramiento son diferentes de otras intervenciones médi- cas porque se aplican de manera proactiva a individuos sanos en lugar de utilizarse en respuesta a un síntoma signo o a un diagnóstico. Así la deci- sión de recomendar pruebas de detección o intervenciones preventivas requiere de evidencia particularmente amplia de que las pruebas e inter- venciones son prácticas y ef caces. Como las estrategias poblacionales de detección y prevención deben tener un riesgo extremadamente bajo y una razón aceptable de be- nef cios/riesgo la capacidad de dirigir dichas pruebas a individuos que con mayor probabilidad desarrollaron enfermedad podría permitir la aplicación de métodos potencialmente más amplios con mayor ef cacia. A la fecha existen varios tipos de datos que predicen la incidencia de la en- fermedad en un individuo asintomático. Asimismo los datos del genoma humano han recibido la mayor atención al menos en parte porque las mutaciones en los genes de alta penetrancia tienen implicaciones notables para la atención preventiva cap. 84. Las mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 los dos principales genes de susceptibilidad para el cáncer mamario identif cados hasta la fecha tienen un incremento sig- nif cativo en el riesgo de cáncer mamario y ovárico de cinco a 20 veces. Las recomendaciones para detección y prevención incluyen ooforectomía prof láctica y resonancia magnética nuclear de mama pero ambos proce- dimientos se consideran como causantes de lesión para las mujeres con riesgo promedio de cáncer. Algunas mujeres optan por la mastectomía prof láctica para reducir de manera espectacular su riesgo de cáncer ma- mario. Aunque la proporción de enfermedad común explicada por genes de alta penetrancia parece ser relativamente pequeña 5 a 10 de la mayor parte de las enfermedades las mutaciones son poco comunes cuando tie- nen relación con genes de penetrancia moderada y con variantes de genes de baja penetrancia lo que también contribuye a la predicción del riesgo de la enfermedad. El advenimiento de la secuenciación del exoma/genoma completo puede acelerar la diseminación de estas pruebas a la práctica clínica y transformar la aplicación de la medicina preventiva. Otras formas de datos genómicos también tienen el potencial de propor- cionar información pronóstica importante lo que incluye la proteómica y la metabolómica. Éstos son campos que se encuentran en etapas tempranas del desarrollo y que aún no se han incluido en la práctica clínica. Los estu- dios de imagen y otros datos clínicos también pueden integrarse al modelo de estratif cación del riesgo conforme se incrementa la evidencia con res- pecto a la capacidad predictiva de esta información y la factibilidad de su recolección. Todos estos datos también pueden ser útiles para predecir el riesgo de lesiones por la detección o prevención como el riesgo de una mamografía con un resultado positivo falso. Hasta el grado en que esta in- formación pueda incorporarse en la detección personalizada y estrategias de prevención también podría mejorarse su aplicación y ef ciencia. Además de los avances en la predicción del riesgo existen otros factores que probablemente favorecerán la importancia de la detección y preven- ción en el futuro cercano. Se han desarrollado nuevas modalidades de imagen que prometen la detección de cambios a niveles celulares y subce- lulares lo que incrementa en gran medida la probabilidad de detección temprana con mejoría de los resultados. La comprensión rápida y crecien- te de las vías biológicas subyacentes al inicio y progresión de muchas en- fermedades comunes tienen la posibilidad de transformar el desarrollo de intervenciones preventivas lo que incluye a la quimioprevención. Ade- más la detección y prevención ofrece la promesa de mejorar la salud y reducir los costos del tratamiento de las enfermedades un aspecto que ha ganado la atención nacional con el crecimiento continuo de los costos en los servicios de salud. En este capítulo se revisan los principios básicos de detección y preven- ción en la atención médica primaria. Las recomendaciones para trastornos específ cos como las enfermedades cardiovasculares diabetes y cáncer se presentan en los capítulos dedicados a dichos temas. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA DETECCIÓN Los principios básicos de detección de enfermedades en la población fueron publicados por la Organización Mundial de la Salud en 1968 cuadro 4-1. En términos generales la detección es más ef caz cuando se aplica a enfermedades relativamente comunes que representan la mayor carga de la enfermedad cuadro 4-2. Las cinco principales causas de mortalidad en Estados Unidos son cardiopatías neoplasias malignas accidentes en- fermedades cerebrovasculares y enfermedad pulmonar obstructiva cróni- ca. Así muchas estrategias de detección se dirigen a estas enfermedades. Desde una perspectiva de salud global tales trastornos son prioridades pero el paludismo desnutrición sida tuberculosis y violencia también re- presentan una carga signif cativa de enfermedades cap. 2. Contar con un tratamiento ef caz para las enfermedades en eta- pas tempranas ha demostrado ser difícil para algunos trastornos comunes. Por ejemplo aunque la enfermedad de Alzheimer es la sexta causa de muerte en Estados Unidos no existen tratamientos curati- vos y no hay evidencia de que el tratamiento temprano mejore los resulta- dos. La falta de centros para el diagnóstico y tratamiento constituye un reto particular para los países en vías de desarrollo los cuales pueden cam- biar las estrategias de detección lo que comprende el desarrollo de méto- dos para “valorar y tratar” como los utilizados para la detección de cáncer cervicouterino en algunos países. Un periodo de latencia largo con la fase preclínica al momento de iniciar el tratamiento temprano incrementa la posibilidad de curación un dato que es una característica distintiva de muchos cánceres por ejemplo la polipectomía evita la progresión a cán- cer de colon. De la misma forma la identif cación temprana de hipertensión o hiperlipidemia permite las intervenciones terapéuticas que reducen el riesgo a largo plazo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares. Por el contrario la detección de cáncer pulmonar ha demostrado ser más difí- cil porque la mayor parte de los tumores no son curables en el momento en que se detectan con radiografía de tórax. Sin embargo la duración de la fase preclínica también depende del nivel de resolución de las pruebas de detección y esta situación ha cambiado con el desarrollo de la tomografía computarizada CT. La CT torácica con dosis bajas de radiación permite detectar tumores en etapas más tempranas y en fechas recientes se demos- tró que reduce la mortalidad por cáncer pulmonar en 20 en individuos con antecedente de tabaquismo de al menos 30 paquetes-año. El breve intervalo entre la capacidad para detectar la enfermedad con pruebas de detección y el desarrollo de la enfermedad incurable también contribuye a la limitada ef cacia de la mamografía para reducir la mortalidad por cán- cer mamario en mujeres premenopáusicas. De la misma forma la detec- ción temprana de cáncer de próstata podría no ocasionar diferencia en las tasas de mortalidad porque la enfermedad a menudo es de lenta evolución y otras enfermedades como la arteriopatía coronaria f nalmente podrían causar la muerte cap. 100. Esta falta de certeza con respecto a la evolu- ción natural también se ref eja en la controversia con respecto al trata- miento del cáncer prostático lo que contribuye más a la dif cultad para la detección de esta enfermedad. Por último los programas de detección pueden representar costos económicos signif cativos que deben conside- rarse en el contexto de los recursos disponibles y estrategias alternativas para la mejoría de los resultados para la salud. MÉTODOS PARA LA MEDICIÓN DE LOS BENEFICIOS PARA LA SALUD Como las intervenciones de detección y prevención se recomiendan para individuos asintomáticos se mantienen elevados estándares para demos- trar una relación favorable de riesgo/benef cio antes de su implementación. En términos generales para demostrar la ef cacia de las pruebas de detec- ción e intervenciones preventivas se aplican los principios de la medicina basada en evidencias donde el método ideal son los estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo RCT randomized controlled trials con resultados de mortalidad. Sin embargo como a menudo no es factible rea-

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Generalidades de la medicina clínica 28 PARTE 1 CU ADRO 4  3 Incremento promedio estimado en la esperanza de vida para una población Intervención de detección o prevención Incremento promedio Mamografía: Mujeres de 40 a 50 años 0-5 días Mujeres de 50 a 70 años Un mes Estudio de Papanicolaou en mujeres de 18 a 65 años Dos a tres meses Interrumpir el tabaquismo en un adulto de 35 años Tres a cinco años Iniciar ejercicio regular para un varón de 40 años de edad 30 minutos tres veces por semana Nueve meses a dos años lizar RCT se han utilizado estudios observacionales como los diseños de caso/testigo para valorar la ef cacia de algunas intervenciones como la de- tección de cáncer colorrectal. Para algunas estrategias como la detección de cáncer cervicouterino los únicos datos disponibles son las observacio- nes ecológicas que demuestran una reducción notable en la mortalidad. Sin importar el diseño del estudio utilizado para valorar la ef cacia de la detección es fundamental que la incidencia o mortalidad por enfermedad sea el objetivo de valoración principal más que la duración de la supervi- vencia con enfermedad. Esto es un factor importante porque los sesgos por el tiempo y por la duración pueden crear la apariencia de mejoría en la su- pervivencia con enfermedad por una prueba de detección cuando en reali- dad no existe un efecto. El sesgo por el tiempo ocurre porque los métodos de detección identif can un caso antes de lo que se presentaría clínicamente con lo que se crea la percepción de que el paciente vive más después del diagnóstico simplemente al modif car la fecha de diagnóstico a una etapa más temprana en comparación con la fecha en que ocurre una muerte tar- día. El sesgo por el tiempo ocurre porque la detección tiene más probabili- dades de identif car una enfermedad de progresión lenta que enfermedad rápidamente progresiva. Así con un periodo f jo la población sometida a detección tendrá una mayor proporción de casos de progresión lenta lo que favorecerá la sensación de haber mejorado la supervivencia por la enferme- dad en comparación con la población no sometida a detección. Se utilizan diferentes puntos de valoración para conocer los posibles benef cios por la detección y por las intervenciones preventivas. 1. Impacto absoluto y relativo de la detección en la incidencia de la enfer- medad o en la mortalidad. La diferencia absoluta en la incidencia de enfermedad o en la mortalidad entre los grupos con y sin detección permite la comparación de los benef cios mediante los servicios pre- ventivos. Un metaanálisis llevado a cabo en Suecia con mamografías en mujeres de 40 a 70 años encontró que aproximadamente 1.2 menos mujeres por 100 000 habitantes fallecería por cáncer mamario si se realizaba la detección a lo largo de un periodo de 12 años. En compa- ración se evitarían tres defunciones por 100 000 habitantes por cáncer de colon en una población con edades entre 50 y 75 años sometida a detección con prueba de sangre oculta en heces a lo largo de un perio- do de 13 años. Con base en este análisis la detección del cáncer de colon hoy en día salva más vidas de mujeres que la mamografía. Sin embargo el impacto relativo de la detección de sangre oculta en heces reducción de 30 en las muertes por cáncer de colon es similar al impacto relativo de la mamografía reducción de 14 a 32 en la muer- te por cáncer mamario lo que hace énfasis en la importancia de las comparaciones absolutas y relativas. 2. El número de sujetos sometidos a detección para prevenir una enferme- dad o la muerte en un individuo. El inverso de la diferencia absoluta en la mortalidad es el número de sujetos que deberían ser sometidos a detección o recibir intervenciones preventivas para evitar una defun- ción. Por ejemplo debe realizarse detección en 731 mujeres de 65 a 69 años con absorciometría radiográf ca con doble energía DEXA y debe brindarse el tratamiento apropiado para prevenir una fractura de cade- ra por osteoporosis. 3. Incremento de la esperanza de vida para la población. El incremento pronosticado en la esperanza de vida para varias detecciones e inter- venciones preventivas se muestra en el cuadro 4-3. Cabe hacer notar que el aumento en la esperanza de vida es un promedio que se aplica a la población no a un individuo. En realidad la mayor parte de la población no obtiene benef cios por las pruebas de detección o inter- venciones preventivas. Sin embargo un pequeño subgrupo de pacientes obtendrá grandes benef cios. Por ejemplo el estudio de Papanicolaou no benef cia a 98 de las mujeres que nunca habrían desarrollado cán- cer cervicouterino. Sin embargo para 2 que desarrollará cáncer cer- vicouterino el estudio de Papanicolaou añade hasta 25 años a sus vidas. Algunos estudios sugieren que un objetivo razonable es el incre- mento de un mes en la esperanza de vida para una población con base en las estrategias de detección o prevención. VALORACIÓN DE LOS RIESGOS DE LA DETECCIÓN Y PREVENCIÓN Al igual que con la mayor parte de los aspectos de la atención médica la detección e intervenciones preventivas también se acompañan de la posibi- lidad de resultados adversos. Tales resultados adversos incluyen efectos se- cundarios por los fármacos preventivos y vacunas pruebas de detección con resultados positivos falsos diagnóstico excesivo de enfermedades por prue- bas de detección ansiedad exposición a radiación por algunas pruebas de detección molestias con algunas intervenciones y pruebas de detección. Los riesgos de los efectos secundarios por los medicamentos preventivos es simi- lar al uso de fármacos con f nes terapéuticos y son sometidos a procesos de aprobación por la Food and Drug Administration FDA. Los efectos secun- darios por las vacunas recomendadas a la fecha se limitan principalmente a molestias y reacciones inmunitarias menores. Sin embargo la preocupación con respecto a las asociaciones entre las vacunas y efectos secundarios graves continúa limitando la aceptación de elegir muchas vacunas pese a la falta de datos que sustenten la naturaleza causal de estas asociaciones. La posibilidad de pruebas positivas falsas ocurre con casi todas las prue- bas de detección aunque la def nición de lo que constituye una prueba po- sitiva falsa con frecuencia varía dependiendo de la situación. Para algunas pruebas como la mamografía de detección y la CT de tórax de detección ocurre un resultado positivo falso cuando se identif ca una anomalía que no es maligna lo que requiere de biopsia diagnóstica o vigilancia a corto plazo. Para otras pruebas como el estudio de Papanicolaou ocurre un resultado positivo falso porque la prueba identif ca una amplia variedad de estados potencialmente premalignos con sólo un pequeño porcentaje de lesiones que progresan a cáncer invasivo. Este riesgo tiene relación estrecha con la posibilidad de sobrediagnóstico en la cual la prueba de detección identif - que enfermedades que no podrían haberse presentado clínicamente a lo largo de la vida del paciente. La valoración del riesgo de sobrediagnóstico por pruebas de detección es muy difícil dada la necesidad de vigilancia a largo plazo de una población no sometida a detección con el f n de estable- cer la verdadera incidencia de enfermedad con el paso del tiempo. Estima- ciones recientes sugieren que hasta un 15 a un 25 de los cánceres mamarios identif cados por mamografía de detección y un 15 a un 37 de los cánceres de próstata identif cados con antígeno prostático específ co nunca se ha- brían manifestado clínicamente. Las pruebas de detección también tienen la posibilidad de crear ansiedad innecesaria en particular en combinación con resultados positivos falsos. Aunque varios estudios han documentado el in- cremento de la ansiedad a lo largo del proceso de detección pocos datos sugieren que esta ansiedad tenga consecuencias adversas a largo plazo lo que incluye las conductas en detecciones subsiguientes. Las pruebas de de- tección que incluyen radiación p. ej. mamografía CT de tórax añaden exposición acumulada de radiación para el paciente estudiado. La cantidad absoluta de radiación es muy pequeña para esta prueba pero aún debe esta- blecerse el impacto general de exposiciones repetidas de múltiples orígenes. Algunas intervenciones preventivas p. ej. vacunas y pruebas de detección p. ej. mamografía suelen ocasionar molestias al momento de la adminis- tración pero existe poca evidencia de consecuencias a largo plazo. SOPESANDO LOS RIESGOS Y BENEFICIOS La decisión de implementar detecciones y estrategias preventivas pobla- cionales requiere sopesar los benef cios y riesgos lo que incluye el impacto económico de la estrategia. Los costos incluyen no sólo los gastos por la intervención en sí misma sino también el tiempo destinado al trabajo los costos consecuencia de resultados positivos falsos o de eventos adversos y los riesgos potenciales. La rentabilidad típicamente se valora al calcular el costo por año de vida salvado con ajustes para el impacto en la calidad de vida de diferentes intervenciones y estados patológicos p. ej. calidad de vida ajustada por años. Por lo general se considera rentable una estrategia que tiene un costo inferior a 50 000 a 100 000 dólares estadounidenses por año de vida salvado ajustado para la calidad de vida cap. 3. La U.S. Preventive Services Task Force USPSTF es un grupo indepen- diente de expertos en atención preventiva que proporciona recomendacio- nes basadas en evidencias para la detección y estrategias de prevención con base en la valoración de la proporción entre el riesgo y benef cios cuadros 4-4 y 4-5. Como existen varias organizaciones que proporcionan reco- mendaciones para servicios preventivos los acuerdos entre las organizacio- nes varían entre los diferentes servicios. Por ejemplo todos los grupos de expertos apoyan la detección para la hiperlipidemia y cáncer colorrectal mientras que existe menor consenso para la detección de cáncer mamario

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Detección y prevención de enfermedades 29 CAPÍTULO 4 CU ADRO 4  4 P ruebas de detección recomendadas por la U.S. Preventive Services Task Force para adultos con riesgo promedio Enfermedad Prueba Población Frecuencia Capítulo Aneurisma de aorta abdominal Ecografía Varones de 65 a 75 años de edad que han fumado en algún momento de su vida Una vez Consumo inapropiado de alcohol Prueba para la identificación de trastornos en el consumo de alcohol 18 años Desconocida 467 Cáncer mamario Mastografía con o sin exploración clínica de la mama Mujeres de 50 a 75 años Cada dos años Cáncer cervicouterino Estudio de Papanicolaou Mujeres de 21 a 65 años Cada tres años 100 Estudio de Papanicolaou y prueba para HPV Mujeres de 30 a 65 años Cada cinco años si la prueba de HPV es negativa Clamidia/gonorrea Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos en orina o en muestra cervicouterina Mujeres con vida sexual activa 25 años Desconocida 213 Cáncer colorrectal Sangre oculta en heces 50 a 75 Cada año 100 110 Sigmoidoscopia 50 a 75 Cada cinco años Colonoscopia 50 a 75 Cada 10 años Depresión Cuestionario de detección Todos los adultos Periódico Diabetes Glucosa en ayuno Adultos con hipertensión Cada tres años 417 Hepatitis C Anticuerpos contra HCV seguido de prueba confir- matoria con PCR Adultos nacidos entre 1945 y 1965 Una vez VIH Inmunoanálisis reactivo o prueba rápida de VIH seguida de prueba confirmatoria 15 a 65 Una vez Hiperlipidemia Colesterol Varones 35 Cada cinco años 291e Mujeres 45 Cada cinco años Hipertensión Presión arterial Todos los adultos Periódicamente 298 Violencia intrafamiliar Cuestionario de detección Mujeres en edad fértil Desconocido Obesidad Índice de masa corporal Todos los adultos Desconocido Osteoporosis DEXA Mujeres 65 o 60 con factores de riesgo Desconocido 425 Abreviaturas: DEXA absorciometría radiográfica con doble energía HCV virus de la hepatitis C HPV virus del papiloma humano PCR reacción en cadena de polimerasa. Fuente: Adaptado de U.S. Preventive Services Task Force 2013. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/adultrec.htm CU ADRO 4  5 Intervenciones preventivas recomendadas para adultos con riesgo promedio Intervención Prueba Población Frecuencia Capítulo Vacunación en adultos 148 149 Tétanos-difteria 18 años Cada 10 años Varicela Sólo susceptibles como 18 Dos dosis Sarampión- parotiditis-rubeola Mujeres en edad fértil Una dosis Neumocócica 65 Una dosis Gripe 50 Cada año Virus del papiloma humano Varones 21 Mujeres 26 Si no se administró previamente Herpes zóster 60 Una vez Quimioprevención Ácido acetilsalicílico Enfermedades cardiovasculares Varones de 45 a 79 Mujeres de 55 a 79 Ácido fólico Efectos en el tubo neural en recién nacidos Mujeres que planifican un embarazo o que se encuentran en edad fértil Tamoxifeno/raloxifeno Cáncer mamario Mujeres con alto riesgo de cáncer mamario Vitamina D Fracturas/caídas 65 años con incremento en el riesgo para recaídas en mujeres en la quinta década de la vida y casi no existe consenso para la detección del cáncer de próstata. Como las guías se actualizan periódicamen- te las diferencias entre los grupos de recomendación también ref ejan los datos que estaban disponibles cuando se publicaron las guías. Por ejemplo múltiples organizaciones han publicado en fecha reciente recomendaciones que apoyan la detección de cáncer pulmonar en individuos con tabaquismo intenso con base en los resultados del National Lung Screening Trial NLST publicados en 2011 mientras que en la USPSTF no se revisó la detección de cáncer pulmonar sino hasta el año 2014. Para muchas pruebas de detección e intervenciones preventivas el equi- librio entre los benef cios y daños puede ser incierto para la población pro- medio en riesgo pero es más favorable para individuos con elevado riesgo de la enfermedad. Aunque la edad es el factor de riesgo utilizado más a menudo para determinar las recomendaciones de detección y prevención la USPSTF también recomienda algunas pruebas de detección en poblacio- nes con otros factores de riesgo para la enfermedad p. ej. síf lis. Además tener un riesgo elevado para la enfermedad a menudo apoya el inicio de la detección en edades más tempranas de las recomendadas para la población general en riesgo. Por ejemplo cuando hay antecedentes familiares de cán- cer de colon es prudente iniciar la detección 10 años antes de la edad a la cual el miembro más joven de la familia fue diagnosticado con cáncer. El consentimiento informado es importante para todos los aspectos de la atención médica y la toma de decisiones compartidas puede ser en par- ticular importante para decidir sobre los servicios preventivos cuando la relación riesgo/benef cio es incierta para una población específ ca. Por ejemplo muchos grupos de expertos lo que incluye a la USPSTF reco-

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Generalidades de la medicina clínica 30 PARTE 1 CU ADRO 4  6 Asesoramiento preventivo recomendado por la USPSTF Tema Capítulo de referencia Consumo de alcohol y drogas 467 468e Asesoramiento genético para pruebas de BRCA1/2 en mujeres con incremento en el riesgo por mutaciones nocivas Nutrición y dieta Infecciones de transmisión sexual 163 226 Exposición al sol 75 Consumo de tabaco 470 CU ADRO 4  7 Mortalidad por causas específicas para la edad y acciones preventivas correspondientes Grupo de edad Causas principales de mortalidad específicas para la edad Detección y medidas preventivas a considerar para cada población específica 15 a 24 años 1. Accidente • Asesoramiento sobre el uso sistemático de cinturones de seguridad cascos al utilizar bicicletas/motocicletas/ATV 1 2. Homicidio • Asesoramiento sobre dieta y ejercicio 5 3. Suicidio • Analizar los riesgos del consumo de alcohol mientras se conducen vehículos al nadar al emplear botes 1 4. Cáncer • Valorar y actualizar el estado de vacunación tétanos difteria hepatitis B MMR rubeola varicela meningitis HPV 5. Cardiopatía • Interrogar sobre el uso de armas de fuego posesión de las mismas o ambas 2 3 • Valorar los antecedentes de abuso de sustancias incluido el alcohol 2 3 • Detección de violencia intrafamiliar 2 3 • Detección de depresión o ideación suicida homicida 2 3 • Estudio de Papanicolaou para detección de cáncer cervicouterino después de los 21 años de edad 4 • Evitar la exposición a luz ultravioleta y recomendar el uso habitual de protectores solares 4 • Medición de la presión arterial peso talla e índice de masa corporal 5 • Analizar los factores de riesgo para la salud por el consumo de tabaco hacer énfasis en los aspectos estéticos y eco- nómicos para mejorar las tasas de interrupción del tabaquismo en fumadores jóvenes 4 5 • Detección de infecciones por clamidia y gonorrea y asesoramiento anticonceptivo para mujeres con vida sexual activa análisis de la prevención de enfermedades de transmisión sexual • Pruebas para hepatitis B y sífilis si existen conductas sexuales de alto riesgo o antecedentes de enfermedades de transmisión sexual • P rueba para VIH • Vacunación anual contra la gripe influenza Continúa miendan una revisión personalizada sobre la detección de cáncer de prós- tata porque el proceso de toma de decisiones es complejo y depende en gran medida de aspectos personales. Algunos varones pueden rechazar la detección mientras que otros pueden estar más dispuestos a aceptar los riesgos de una estrategia de detección temprana. Análisis recientes sugie- ren que para muchos varones sería mejor no realizar la detección de cán- cer de próstata porque esperar podría considerarse la estrategia preferida cuando se consideran los años de vida ajustados a la calidad de vida. Otro ejemplo de toma de decisiones compartidas involucra la elección de las técnicas para detección de cáncer de colon cap. 100. En estudios con grupo testigo el uso anual de la prueba de sangre oculta en heces reduce las defunciones por cáncer de colon en 15 a 30. La sigmoidoscopia f exi- ble reduce las muertes por cáncer de colon en casi 60. La colonoscopia ofrece los mismos benef cios o incluso mayores en comparación con la sigmoidoscopia f exible pero su uso representa costos y riesgos adiciona- les. Los procedimientos de detección no se han comparado directamente en las mismas poblaciones pero el costo calculado para la sociedad es si- milar: 10 000 a 25 000 dólares estadounidenses por año de vida salvado. Así aunque un paciente podría preferir la facilidad de la preparación el consumo de menor tiempo y los riesgos más bajos de la sigmoidoscopia f exible otros podrían preferir la sedación y la colonoscopia completa. ASESORAMIENTO SOBRE CONDUCTAS SALUDABLES Al considerar el impacto de los servicios preventivos es importante recono- cer que el consumo de tabaco y alcohol la dieta y el ejercicio constituyen la mayor parte de los factores que inf uyen en las muertes susceptibles de pre- vención en los países desarrollados. Quizá la medida sanitaria preventiva más importante es ayudar a los pacientes a evitar el tabaquismo cap. 470. Sin embargo los esfuerzos en estas áreas a menudo involucran cambios de conducta p. ej. pérdida de peso ejercicio cinturones de seguridad para automóviles o el tratamiento de adicciones p. ej. consumo de tabaco y al- cohol que a menudo son resistentes a las intervenciones. Aunque éstos son problemas difíciles la evidencia apoya fuertemente la participación del ase- soramiento por el personal sanitario cuadro 4-6 para efectuar cambios conductuales para la salud. Las campañas educativas cambios en las políti- cas públicas e intervenciones comunitarias han demostrado ser partes im- portantes de la estrategia para corregir esos factores en algunas situaciones. Aunque la USPSTF se ha encontrado que la evidencia fue concluyente para recomendar un grupo relativamente pequeño de actividades de asesora- miento la asesoría en áreas como la actividad física y prevención de lesiones lo que incluye el uso de cinturones de seguridad en automóviles y el uso de cascos de seguridad al conducir bicicletas y motocicletas se han vuelto par- te de sistemática de la práctica de la atención preventiva. IMPLEMENTACIÓN DE LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES Y DETECCIÓN La implementación de la prevención de enfermedades y estrategias de de- tección en la práctica es muy difícil. Varias técnicas pueden ayudar a los médicos para suministrar estos servicios. Un expediente electrónico con- f gurado de manera apropiada puede registrar recordatorios que faciliten al médico seguir y satisfacer las guías. Algunos sistemas proporcionan a los pacientes acceso seguro a sus registros médicos proporcionando me- canismos adicionales para incrementar el apego a la detección sistemática. Los sistemas que proporcionan enfermeras y otro personal con órdenes permanentes son ef caces para la prevención del tabaquismo y las inmuni- zaciones. La Agency for Healthcare Research and Quality y los Centers for Disease Control and Prevention han desarrollado diagramas y herramien- tas electrónicas como parte de su programa “Put Prevention into Practice” http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/ tools.htm. Muchas de estas herramientas utilizan categorías de edades para guiar la implementación. Las recomendaciones específ cas para detección y asesoramiento con base en la edad se resumen en el cuadro 4-7. Muchos pacientes acuden al médico para atención continua de enferme- dades crónicas y esta visita proporciona una oportunidad para incluir “medi- das preventivas” para otros problemas de salud. Por ejemplo una paciente que acude para tratamiento de hipertensión o diabetes puede ser incluida en los programas de detección de cáncer de mama en una de sus consultas y para revisar la detección de cáncer de colon en la siguiente consulta. Otro paciente podría responder de manera más favorable a una consulta clara- mente def nida que atiende a todas las intervenciones relevantes de detec- ción y prevención. Por la edad o por enfermedades asociadas podría ser apropiado para algunos pacientes abandonar ciertas actividades de pre- vención y detección aunque existen pocos datos de cuándo evitar estos ser- vicios. Para muchas pruebas de detección los benef cios de ésta no se hacen evidentes hasta después de cinco a 10 años de periodo de vigilancia y por lo general hay pocos datos que apoyen la detección continua para la mayor parte de las enfermedades después de los 75 años. Además para pacientes con enfermedades avanzadas y esperanza limitada de vida existen benef - cios considerables sobre modif car los procedimientos de detección para enfermedades e intervenciones que con mayor probabilidad podrían afec- tar la calidad y duración de vida.

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Principios de farmacología clínica 31 CAPÍTULO 5 CU ADRO 4  7 Mortalidad por causas específicas para la edad y acciones preventivas correspondientes Continuación Grupo de edad Causas principales de mortalidad específicas para la edad Detección y medidas preventivas a considerar para cada población específica 25 a 44 años 1. Accidente Los antes mencionados más: 2. Cáncer • Valorar el estado del tabaquismo fomentando la interrupción del mismo en cada consulta 2 3 3. Cardiopatía • Obtener antecedentes familiares detallados sobre cánceres e iniciar los programas de detección/prevención tem- pranos si el paciente se encuentra en incremento significativo del riesgo 2 4. Suicidio • Valorar todos los factores de riesgo cardiaco incluida la detección de diabetes e hiperlipidemia y considerar la preven- ción primaria con ácido acetilsalicílico para pacientes con 3 de riesgo a cinco años de evento vascular 3 5. Homicidio • Valorar el abuso crónico de alcohol factores de riesgo para hepatitis viral u otros factores de riesgo para el desarrollo de hepatopatía crónica 6. VIH • Considerar la detección individualizada de cáncer mamario con mastografía a los 40 años de edad 2 45 a 64 años 1. Cáncer • Considerar la detección de cáncer prostático PSA y tacto rectal a los 50 años de edad o posiblemente antes en estadounidenses de raza negra o pacientes con antecedentes familiares 1 2. Cardiopatía • Iniciar la detección de cáncer colorrectal a los 50 años de edad con prueba de sangre oculta en heces sigmoidosco- pia flexible o colonoscopia 1 3. Accidente • Revalorar y actualizar el estado de vacunación a los 50 años de edad y vacunar a todos los fumadores contra S. pneumoniae a los 50 años de edad 6 4. Diabetes mellitus • Considerar la detección de arteriopatía coronaria en pacientes con alto riesgo 2 5 5. Apoplejía • Considerar la detección de hepatitis C en adultos nacidos entre 1945 y 1965 7 6. Enf er medades cr ó - nicas de vías respi- ratorias bajas • Vacunación contra herpes zóster a los 60 años de edad 7. Hepat opatía cr ónica y cirrosis • Iniciar la detección con mastografía a los 50 años de edad 8. Suicidio ≥65 años 1. Cardiopatía Los antes mencionados más: 2. Cáncer • Revalorar el estado del tabaquismo fomentando la interrupción del mismo en cada consulta 1 2 3 4 3. Apoplejía • Ecografía en una ocasión para detección de aneurisma de la aorta torácica en varones de 65 a 75 años de edad con antecedentes de tabaquismo 4. Enf er medades cr ó - nicas de vías respi- ratorias bajas • Valorar la realización de pruebas de función pulmonar para todos los individuos que han fumado por periodos pro- longados con el fin de valorar el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4 6 5. Enf er medad de Alzheimer 6. Gripe y neumonía • Detección en todas las mujeres posmenopáusicas y en todos los varones con factores de riesgo para osteoporosis 7. Diabetes mellitus • Continuar con la vacunación anual contra influenza y vacunar contra S. peumoniae a los 65 años de edad 4 6 8. Nefropatías • Detección de demencia y depresión 5 9. Accidentes • Detección de problemas visuales y auditivos aspectos de seguridad en el hogar y abuso de personas de edad avan- zada 9 10. Septicemia Nota: Los números en paréntesis se refieren a áreas de riesgo en la columna de mortalidad afectadas por una intervención específica. Abreviaturas: ATV vehículos todoterreno HPV virus del papiloma humano MMR sarampión-parotiditis-rubeola PSA antígeno prostático específico UV ultravioleta. 5 Principios de farmacología clínica Dan M. Roden Los fármacos constituyen la piedra angular de la terapéutica moderna. Sin embargo médicos y legos reconocen que los resultados de la farmacotera- pia varían sobremanera con cada persona. Aunque esta variabilidad se ha percibido como un concomitante impredecible y por tanto inevitable de la farmacoterapia en realidad no es así. El objetivo de este capítulo consis- te en describir los principios de la farmacología clínica que pueden apli- carse para lograr un uso inocuo y óptimo de los fármacos existentes y de los nuevos. Los fármacos interactúan con moléculas específ cas para producir efec- tos tanto benef ciosos como adversos. La sucesión de fenómenos que me- dia entre la administración de un producto farmacológico y la aparición de sus efectos en el organismo se divide en dos componentes importantes que contribuyen a la variabilidad de las acciones medicamentosas. El pri- mer componente abarca los fenómenos que determinan la llegada del fár- maco a las moléculas con que interactúan y su separación de ellas. La descripción resultante de la relación entre la concentración del medica- mento y tiempo recibe el nombre de farmacocinética. El segundo compo- nente de la variabilidad que presenta la acción de los fármacos comprende los fenómenos que determinan la variabilidad de las acciones medicamen- tosas a pesar de la equivalencia en el suministro del principio farmacoló- gico a los sitios en que ejercerá su efecto. La descripción de la relación entre concentraciones de medicamento y efecto se denomina farmacodi- námica. Como se expone más adelante en este capítulo la variabilidad farmacodinámica puede deberse a la variabilidad de la función de la pro- pia molécula farmacoefectora o a la variabilidad del amplio contexto bio- lógico en que se produce la interacción fármaco-blanco para producir los efectos medicamentosos. Dos objetivos importantes de la farmacología clínica como disciplina son: 1 describir las condiciones en que varían las acciones medicamento- sas con el sujeto y 2 conocer los mecanismos que explican dicha variabi- lidad para mejorar el tratamiento con los fármacos disponibles y también esclarecer los mecanismos de nuevos fármacos que pudieran ser ef caces para tratar enfermedades en el ser humano. En los comienzos de esta dis- ciplina se hicieron descripciones empíricas de la inf uencia de la enferme- dad sobre la acción farmacológica y de las personas o las familias con sensibilidades infrecuentes a los efectos secundarios de los fármacos. Tales hallazgos descriptivos aunque importantes se están sustituyendo ahora por el conocimiento de los mecanismos moleculares que explican la varia- bilidad de las acciones farmacológicas. Por tanto ahora pueden reinter- pretarse los efectos moduladores de la enfermedad la coadministración de fármacos o los factores familiares sobre la acción medicamentosa como una variabilidad en la expresión o la función de genes específ cos cuyos productos determinan la farmacocinética y la farmacodinámica. No obs-

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Generalidades de la medicina clínica 32 PARTE 1 tante es la interacción personal del paciente con su médico u otros profe- sionales de la salud lo que primero permite identif car una variabilidad poco usual en las acciones farmacológicas para mejorar la seguridad de los fármacos es fundamental estar siempre alerta a la aparición de res- puestas farmacológicas insólitas. Desde hace décadas se reconocen respuestas farmacológicas inusuales que se aíslan en familias y en un principio def nieron el campo de la far- macogenética. Ahora que se conocen cada vez mejor los polimorf smos frecuentes en todo el genoma humano existe la oportunidad de reinter- pretar los mecanismos descriptivos de la variabilidad del efecto farmaco- lógico como consecuencia de variantes de DNA específ cas o conjuntos de variantes entre los individuos. Este planteamiento def ne el naciente cam- po de la farmacogenómica que podría permitir a los profesionales integrar los conocimientos moleculares de las bases de la enfermedad con la cons- titución genómica de la persona para así poder prescribir tratamientos personalizados muy ef caces y seguros. IDENTIFICACIÓN DE BLANCOS FARMACOLÓGICOS La farmacoterapia es un elemento ancestral de la cultura humana. Los pri- meros tratamientos eran extractos de plantas con ef cacia descubierta de manera empírica para indicaciones como la f ebre dolor o disnea. Esta es- trategia basada en síntomas para el desarrollo farmacológico fue sustituida en el siglo xx por la identif cación de compuestos dirigidos hacia los proce- sos biológicos más fundamentales como el crecimiento bacteriano o el au- mento de la presión sanguínea. El término “bala mágica” acuñado por Paul Ehlrich para describir la búsqueda de compuestos ef caces para la síf lis captura la esencia de la esperanza de que la comprensión de los procesos biológicos básicos conduzca a tratamientos nuevos muy efectivos. Un paso integral en el desarrollo moderno de fármacos viene después de la identif - cación de un indicio químico con actividad biológica con modif caciones estructurales basadas en la química medicinal cada vez más sof sticada para desarrollar compuestos con especif cidad por el objetivo elegido la falta de efectos “fuera del blanco” y propiedades farmacocinéticas adecuadas para uso en seres humanos p. ej. biodisponibilidad consistente semivida de eliminación prolongada ausencia de las características farmacocinéticas de alto riesgo descritas más adelante. Un punto inicial común para el desarrollo farmacológico contemporá- neo es el descubrimiento biológico básico de blancos moleculares poten- ciales: los ejemplos de estos objetivos moleculares incluyen la HMG-CoA reductasa o la mutación BRAF V600E en muchos melanomas malignos. El desarrollo de compuestos dirigidos contra estas moléculas no sólo ha re- volucionado el tratamiento de las enfermedades como la hipercolesterole- mia o el melanoma maligno sino también reveló nuevas características biológicas de la enfermedad. Por tanto por ejemplo los espectaculares éxitos iniciales con vemurafenib dirigido contra BRAF V600E fueron seguidos por la recidiva tumoral casi universal lo que sugiere que la inhi- bición de esta vía sola es insuf ciente para controlar la neoplasia. A su vez dicho razonamiento apoya la noción de que muchas enfermedades com- plejas no podrán curarse con el efecto de una sola bala mágica sino que se necesitarán fármacos individuales o combinaciones para atacar múltiples vías cuya alteración conduce a la enfermedad. El uso del tratamiento com- binado en situaciones como la hipertensión tuberculosis infección por VIH y muchos cánceres resalta el potencial de esta visión de “biología de sistemas” en el tratamiento farmacológico. CONSIDERACIONES GLOBALES En todas las culturas y enfermedades es cierto que factores como la observancia las variantes genéticas que afectan la farmacoci- nética o la farmacodinámica y las interacciones entre los fár- macos contribuyen a las respuestas farmacológicas. También participan factores culturales o étnicos específ cos. Por ejemplo la frecuencia de va- riantes genéticas específ cas que modulan las respuestas farmacológicas a menudo varía según los ancestros del individuo como se describe más adelante. Los problemas de costos y los factores culturales pueden deter- minar la probabilidad de que se prescriban fármacos específ cos combi- naciones farmacológicas o productos que se obtienen sin prescripción médica OTC over-the-counter. Los principios generales de la farmacolo- gía clínica enunciados aquí pueden usarse para analizar los mecanismos subyacentes al tratamiento exitoso o fallido con cualquier medicamento. INDICACIONES DE LA FARMACOTERAPIA: RIESGO FRENTE A BENEFICIO Es obvio que los benef cios de la farmacoterapia deberían ser mayores que sus riesgos. Los efectos benef ciosos pueden dividirse en dos grandes cate- gorías: los orientados a aliviar un síntoma y los que pretenden prolongar la vida útil del paciente. Cada vez se pone más énfasis en los principios de la medicina basada en evidencias y en técnicas como los estudios clínicos grandes y los metaanálisis lo que permite explicar los benef cios del trata- miento farmacológico en poblaciones amplias de pacientes. No siempre es sencillo establecer el equilibrio entre el riesgo y el benef cio. Cada vez son más los datos que respaldan la idea muy conocida para los médicos de que cada paciente puede presentar respuestas que no se esperan en los es- tudios de población grandes y a menudo tienen enfermedades concomi- tantes que casi siempre los excluyen de los estudios clínicos. Además es probable que se administren tratamientos que alivien los síntomas pero acortan la vida en sujetos con enfermedades graves y con síntomas inten- sos como insuf ciencia cardiaca o cáncer. Estas decisiones ilustran la natu- raleza personal que posee la relación entre el médico que prescribe y el paciente. Efectos secundarios Algunos efectos adversos son tan frecuentes y acom- pañan con tanta facilidad a la farmacoterapia que se les identif ca en cuan- to se inicia el uso clínico de un fármaco. Por otra parte algunas reacciones adversas graves pueden ser lo suf cientemente raras como para no ser detectadas hasta muchos años después de haberse generalizado el empleo de un fármaco. No se ha resuelto del todo el problema de cómo identif car los efectos secundarios que son infrecuentes pero graves y que pueden modif car de una manera profunda la percepción del riesgo/benef cio en determinados enfermos. Las posibles estrategias van desde conocer mejor las bases moleculares y genéticas de la variabilidad de las acciones medicamentosas hasta ampliar los mecanismos de vigilancia posteriores a la comercialización. Ninguna de estas estrategias ha sido por completo ef - caz por lo que los profesionales deben permanecer en alerta constante ante la posibilidad de que los síntomas poco usuales estén relacionados con los fármacos específ cos o las combinaciones de fármacos que reciben sus enfermos. Índice terapéutico Las reacciones benef ciosas y adversas a la farmacote- rapia pueden describirse mediante una serie de relaciones de dosis/res- puesta f g. 5-1. Los fármacos bien tolerados poseen un margen amplio llamado cociente terapéutico índice terapéutico o ventana terapéutica entre las dosis necesarias para producir el efecto terapéutico y las que son tóxi- cas. En los casos en que la relación entre la concentración plasmática del fármaco y sus efectos sea similar la medición seriada de dicha concentra- ción puede ser un elemento muy ef caz para orientar y controlar la farma- coterapia porque permite que se mantengan las concentraciones por encima del mínimo necesario para obtener un efecto y por debajo del límite que pueda originar efectos tóxicos. Esta vigilancia seriada se ha empleado sobre todo para orientar el tratamiento con determinados fármacos como ciertos antiarrítmicos anticonvulsivos y antibióticos. En este terreno se han acu- ñado muchos de los principios de farmacología clínica y de los ejemplos FIGURA 51. Concepto de índice terapéutico. Cada gráfico ilustra la relación entre el incremento de la dosis y la probabilidad acumulada de que surja un efec- to buscado o adverso del fármaco. Recuadro superior: fármaco con un amplio índice terapéutico es decir una gran separación entre las dos curvas. Abajo: fár- maco con un índice terapéutico estrecho en este caso aumenta la posibilidad de que aparezcan efectos adversos con las dosis terapéuticas porque las curvas no están perfectamente separadas. Además no es nada deseable que exista una curva semivertical de dosis-respuesta ya que significa que cualquier incremento de la dosis por pequeño que sea hará que se intensifique de manera pronunciada la posibilidad de efectos tóxicos. Cuando hay una relación definida entre la con- centración del fármaco que por lo común se mide en el plasma y las curvas de efectos buscados y adversos es posible utilizar dicha concentración en el eje de abscisas. Adviértase que no todos los pacientes muestran necesariamente una respuesta terapéutica o efecto adverso con cualquier dosis y que algunos efectos sobre todo adversos pueden surgir de manera independiente de la dosis. 100 50 0 Índice terapéutico amplio Efecto buscado Efecto adverso 100 50 0 Índice terapéutico estrecho Dosis o concentración Probabilidad de respuesta farmacológica

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Principios de farmacología clínica 33 CAPÍTULO 5 que se exponen a continuación y que pueden aplicarse de manera genera- lizada a la terapéutica. PRINCIPIOS DE FARMACOCINÉTICA Los fenómenos de absorción distribución metabolismo y eliminación llamados en conjunto disposición farmacológica son los que determinan la concentración de fármaco que llega a las moléculas farmacoefectoras. ABSORCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD Después de administrar un fármaco por vía oral subcutánea intramuscu- lar rectal sublingual o en forma directa en los sitios buscados de acción es posible que la cantidad que penetra realmente en la circulación general sea menor que la que se logra con el uso de la vía intravenosa f g. 5-2A. Recibe el nombre de biodisponibilidad la fracción de fármaco que llega a la circulación general por otras vías. Puede ser menor de 100 por dos razo- nes: 1 disminuye la absorción o 2 el fármaco se metaboliza o elimina antes de llegar a la circulación general. En ocasiones la formulación del fármaco administrado es inconsistente o se degradó con el tiempo por ejemplo el anticoagulante dabigatrán se degrada con rapidez en cuestión de semanas una vez que se expone al aire por lo que la cantidad adminis- trada puede ser menor a la prescrita. Si el fármaco se administra por vía no intravenosa la concentración máxima aparece después y es menor que cuando se administra la misma dosis por inyección intravenosa rápida lo cual ref eja la absorción desde el sitio de administración f g. 5-2. La magnitud de la absorción puede dis- minuir porque el fármaco es liberado de modo incompleto desde su forma de presentación pues pasa por una fase de destrucción en el propio sitio de administración o por sus propiedades f sicoquímicas como la insolubili- dad lo que impide la absorción completa en el sitio en que es administra- do. Hay productos de “liberación lenta” o “sostenida” fabricados así de manera deliberada para llevar al mínimo la variación de las concentracio- nes plasmáticas en el intervalo que media entre la administración de una y otra dosis. Efecto de “primer paso” Después de la administración oral un fármaco debe cruzar el epitelio de las vías intestinales el sistema venoso portal y llegar al hígado antes de incorporarse en la circulación general f g. 5-3. Una vez que el fármaco penetra en el enterocito puede metabolizarse transportarse en la sangre de la vena porta o excretarse al pasar otra vez al interior del intestino. La excreción al interior de las asas entéricas y el metabolismo disminuyen la biodisponibilidad sistémica. Cuando el pro- ducto pasa la barrera del enterocito puede ser captado por el hepatocito célula en la cual puede haber una mayor limitación de la biodisponibili- dad por acción del metabolismo o ser excretado en la bilis. Dicha elimi- nación en el intestino y el hígado que aminora la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica recibe el nombre de eliminación presistémi- ca o de primer paso. El desplazamiento del fármaco por la membrana de cualquier célula incluidos enterocitos y hepatocitos tiene lugar gracias a una combinación de difusión pasiva y transporte activo mediado por moléculas de capta- ción y salida específ cas de cada fármaco. La glucoproteína P es una molé- cula transportadora de fármacos muy estudiada es producto del gen MDR1 se expresa en la cara apical del enterocito y en la cara canalicular del hepatocito f g. 5-3. En ambos sitios sirve como bomba de salida limi- ta la disponibilidad del compuesto en la circulación sistémica. La salida de un fármaco mediada por la glucoproteína P de los capilares cerebrales li- mita la penetración de la sustancia al cerebro y es un componente impor- tante de la barrera hematoencefálica. El metabolismo de los fármacos genera compuestos mucho más pola- res mecanismo por el que se excretan con mayor facilidad que el fármaco original ocurre sobre todo en el hígado pero puede efectuarse en cual- quier otro sitio como riñones epitelio del intestino pulmones y plasma. El metabolismo de “fase I” comprende la modif cación química muy a me- nudo la oxidación que realizan miembros de la superfamilia de monooxi- genasa del citocromo P450 CYP cytochrome P450. Los componentes del citocromo que asumen importancia especial en el metabolismo de fárma- cos se muestran en el cuadro 5-1 y cada fármaco puede servir de sustrato para una o más de estas enzimas. El metabolismo de “fase II” consiste en la conjugación de compuestos endógenos específ cos con fármacos y sus metabolitos. Las enzimas encargadas de las reacciones de fase II son glu- curonil- acetil- sulfo- y metiltransferasa. Los metabolitos de medicamen- Tiempo Tiempo Dosis Eliminación Concentración logarítmica IV Vía oral A B Dosis Eliminación Distribución Concentración FIGURA 52. Curvas idealizadas de tiempo-concentración plasmática des- pués de una sola dosis de fármaco. A. Se muestra la evolución cronológica de la concentración de un fármaco después de administrarlo de forma instantánea por vía intravenosa IV o de administrarlo por vía oral en un modelo monocom- partimental. El área bajo la curva de tiempo/concentración es claramente menor después de usar el fármaco por vía oral que después de administrarlo por vía IV lo que denota una biodisponibilidad incompleta. Adviértase que a pesar de esta biodisponibilidad incompleta la concentración después de la dosis oral puede ser mayor que después de la dosis IV en algunos puntos de corte. El recuadro del ángulo superior derecho muestra que la disminución de las concentraciones con el paso del tiempo es lineal en un gráfico logarítmico signo que es característico de la eliminación de primer orden y que la evolución cronológica de la elimina- ción paralela es igual con los fármacos oral e intravenoso. B. Disminución de la concentración del compartimiento central cuando hay distribución del fármaco hacia y desde un compartimiento periférico y se elimina del compartimiento central. La disminución inicial rápida de la concentración refleja no sólo la elimi- nación del fármaco sino su distribución. FIGURA 53. Mecanismo de eliminación presistémica. Una vez que el fármaco penetra en el enterocito se somete al metabolismo excreción hacia la luz intesti- nal o transporte por la vena porta. Asimismo el fármaco puede metabolizarse en el hepatocito y excretarse en la bilis antes de alcanzar él y sus metabolitos la circulación general. Con autorización de DM Roden en DP Zipes J Jalife eds: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside 4th ed. Philadelphia Saunders 2003. Copyright 2003 con autorización de Elsevier.

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Generalidades de la medicina clínica 34 PARTE 1 CUADRO 51 V ías molec ulares que median en la disposición farmacológica Molécula Sustratos a Inhibidores a CYP3A Antagonistas de los con- ductos del calcio Amiodarona Antiarrítmicos lidocaína quinidina mexiletina Cetoconazol itraconazol Inhibidores de la HMG- CoA reductasa “estati- nas” véase el texto Eritromicina claritromi- cina Ciclosporina tacrolimús Ritonavir Indinavir saquinavir rito- na vir CYP2D6 b Timolol metoprolol carve- dilol Quinidina incluso con dosis ultrapequeñas Fenformina Antidepresivos tricíclicos Codeína Fluoxetina paroxetina Propafenona flecainida Antidepresivos tricíclicos Fluoxetina paroxetina CYP2C9 b Warfarina Amiodarona Difenilhidantoinato Fluconazol Glipizida Difenilhidantoinato Losartán CYP2C19 b Omeprazol Omeprazol Mefenitoína Clopidogrel CYP2B6 b Efavirenz Tiopurina S-metiltransferasa b 6-Mercaptopurina aza- tioprina N-acetiltransferasa b Isoniazida Procainamida Hidralazina Algunas sulfonamidas UGT1A1 b Irinotecán Pseudocolinesterasa b Succinilcolina Glucoproteína P Digoxina Quinidina Inhibidores de la proteasa del VIH Amiodarona Muchos sustratos del CYP3A Verapamilo Ciclosporina Itraconazol Eritromicina SL C O1B1 b Simvastatinas y algunas otras estatinas a Los inhibidores modifican la vía molecular y con ello pueden afectar el sustrato. b Se han descrito variantes genéticas de importancia clínica. Véase cuadro 5-2. Nota: Para conocer la lista de sustratos inhibidores e inductores de los CYP véase http:// medicine .iupui.edu/flock har t/table .htm tos pueden poseer notable actividad farmacológica como se expondrá más adelante. Consecuencias clínicas de la alteración de la biodisponibilidad Algunos fár- macos experimentan un metabolismo presistémico casi completo por lo que no pueden administrarse por vía oral. La nitroglicerina no puede emplearse por vía oral pues resulta extraída en su totalidad antes de llegar a la circulación sistémica. Por tal razón este fármaco se utiliza por vías sublingual y transdérmica con las que se esquiva el metabolismo presisté- mico. Algunos fármacos con muy extenso metabolismo presistémico pueden administrarse por vía oral si para ello se utilizan dosis más altas de las que se usan por vía intravenosa. Por tanto la dosis intravenosa de verapamilo es normalmente de 1 a 5 mg mientras que la dosis oral única habitual es de 40 a 120 mg. La administración de dosis pequeñas de ácido acetilsalicí- lico puede dar lugar a que el fármaco quede expuesto a la ciclooxigenasa de las plaquetas en la vena porta pero también a falta de incorporación sistémica por una desacilación de primer paso en el hígado. Éste es un ejemplo de cómo puede aprovecharse el metabolismo presistémico con f nes terapéuticos. CONCEPTOS FARMACOCINÉTICOS Muchos de los procesos farmacocinéticos tales como la eliminación son de primer orden es decir la velocidad con que ocurren depende de la cantidad de fármaco presente. En ocasiones la eliminación puede ser de orden cero cantidad f ja eliminada por unidad de tiempo y esto tiene importancia clínica véase “Principios de selección de dosis”. En el mode- lo farmacocinético más sencillo f g. 5-2A un “bolo” del fármaco se admi- nistra de manera instantánea y llega a un compartimiento central desde el cual la eliminación sigue un proceso de primer orden. En ocasiones el compartimiento central y otros corresponden a espacios f siológicos p. ej. el volumen plasmático en tanto que en otras son tan sólo funciones matemáticas que se utilizan para describir la disposición del fármaco. La naturaleza de primer orden que tiene esta eliminación conduce directa- mente a la fórmula que describe la concentración de medicamento C en cualquier momento tiempo t después de su administración: C dosis V e c 0.69 / 1/2 • − tt en la que V c es el volumen del compartimiento al que llegó el medicamen- to y t 1/2 es la semivida de eliminación. Como consecuencia de esta rela- ción la expresión gráf ca del logaritmo de concentración frente al tiempo es una línea recta f g. 5-2A recuadro. La semivida es el tiempo necesario para que se complete 50 de un proceso de primer orden. Sobre tal base la mitad de la eliminación del fármaco se produce después de una semivi- da de eliminación 75 se elimina después de dos semividas 87.5 des- pués de tres y así sucesivamente. En la práctica los procesos de primer orden como la eliminación se completan casi en su totalidad al cabo de cuatro a cinco semividas. En algunos casos el fármaco es retirado del compartimiento central no sólo por eliminación sino también por su distribución hacia comparti- mientos periféricos. En tal situación la gráf ca de concentración plasmáti- ca frente al tiempo tras la administración de un bolo de medicamento muestra dos componentes exponenciales o más f g. 5-2B. En términos generales la disminución rápida inicial de la concentración de un medica- mento no depende de su eliminación sino de su distribución hacia y desde los tejidos periféricos procesos también de primer orden en tanto que el componente más lento sí representa la eliminación del fármaco la dismi- nución muy rápida inicial suele observarse con la administración intrave- nosa pero no con otras vías. Las concentraciones de fármaco en sitios periféricos dependen del equilibrio entre su distribución y su redistribu- ción a partir de dichos sitios periféricos así como de su eliminación. Una vez concluida casi en su totalidad la distribución cuatro a cinco semividas de distribución disminuyen en forma correspondiente en paralelo las concentraciones plasmática e hística. Consecuencias clínicas de las mediciones de la semivida La semivida de elimina- ción no sólo determina el tiempo necesario para que las concentraciones de fármaco disminuyan a niveles apenas mensurables después de la admi- nistración de un solo bolo sino que también constituye el factor que esta- blece el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio después de cualquier modif cación de la dosis del fár- maco f g. 5-4. Esto ocurre igual al comienzo de una farmacoterapia de largo plazo ya sea con múltiples dosis orales o por goteo intravenoso con- tinuo al cambiar la dosis o el intervalo de dosif cación de un tratamiento a largo plazo o cuando se interrumpe el medicamento. El estado de equilibrio describe la situación en la administración de un fármaco por largo tiempo en que la cantidad del medicamento adminis- trado por unidad de tiempo es igual al eliminado en ese mismo lapso. Con los goteos endovenosos continuos las concentraciones plasmáticas en es- tado de equilibrio permanecen estables mientras que después de la admi- nistración crónica por vía oral las concentraciones plasmáticas varían durante el intervalo de dosif cación aunque el perf l de tiempo-concentra- ción entre dichos intervalos permanece estable f g. 5-4. DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO En un sujeto típico de 70 kg el volumen plasmático es de alrededor de 3 L el volumen sanguíneo alcanza casi 5.5 L y el agua extracelular fuera de los vasos 20 L. El volumen de distribución de los fármacos que se unen de manera extensa a proteínas plasmáticas pero no a componentes hísticos se acerca al volumen plasmático la warfarina es un ejemplo de tal situa- ción. Por el contrario el volumen de distribución de los fármacos que se unen en gran medida a tejidos puede ser mucho mayor que cualquier es- pacio f siológico. Por ejemplo el volumen de distribución de la digoxina y los antidepresivos tricíclicos es de cientos de litros y por supuesto rebasa el volumen corporal total. Estos fármacos no pueden ser extraídos con facilidad por diálisis consideración importante en casos de sobredosis.

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Principios de farmacología clínica 35 CAPÍTULO 5 Consecuencias clínicas de la distribución de fármacos En algunos casos los efectos farmacológicos necesitan una distribución farmacológica a sitios periféricos. En este caso la evolución temporal del suministro y elimina- ción del fármaco a estos sitios determina la evolución temporal de los efec- tos farmacológicos la absorción de anestésico en el sistema nervioso central SNC es un ejemplo. DOSIS DE IMPREGNACIÓN Para algunos fármacos la indicación puede ser tan urgente que sea necesario administrar dosis de “impregnación” para produ- cir incrementos rápidos en la concentración y efectos terapéuticos con más rapidez que con el tratamiento de mantenimiento crónico f g. 5-4. No obs- tante incluso en tales circunstancias el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio se determina sólo mediante la semivida de eliminación. RITMO DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA Aunque las simulaciones de la f gura 5-2 utilizan un solo bolo intravenoso este método muy pocas veces es ade- cuado en la práctica diaria ya que pueden surgir reacciones adversas a cau- sa de las concentraciones transitorias muy altas que se alcanzan. Más bien los fármacos suelen administrarse por vía oral o por goteo intravenoso más lento. Algunos fármacos son tan predeciblemente letales cuando se infun- den a demasiada velocidad que deben tomarse precauciones especiales para evitar los bolos accidentales. Por ejemplo debe evitarse la administración intravenosa de soluciones de potasio 20 meq/L salvo en circunstancias excepcionales y con vigilancia extrema. Así se lleva al mínimo la posibilidad de un paro cardiaco que puede ocurrir a consecuencia de un incremento accidental de la velocidad de goteo con las soluciones más concentradas. Las concentraciones altas transitorias después de la administración in- travenosa pueden ser provechosas. Por ejemplo para ejercer su efecto con rapidez el empleo de midazolam como sedante intravenoso depende de su captación rápida por el encéfalo durante la fase de distribución con una posterior salida del encéfalo durante la redistribución del fármaco confor- me se alcanza el equilibrio. Asimismo la adenosina debe administrarse en forma de bolo rápido en el tratamiento de las taquicardias supraventriculares de reentrada cap. 276 para evitar su eliminación por captación muy rápida semivida de segundos de los eritrocitos y las células endoteliales antes de que el fárma- co pueda llegar a su lugar de acción que es el nódulo auriculoventricular. Implicaciones clínicas de unión a proteínas alteradas Muchos fármacos cir- culan en el plasma unidos de modo parcial a proteínas plasmáticas. Sólo el fármaco libre es decir el no unido llega a los sitios de acción farmacoló- gica por tal motivo la respuesta al fármaco depende de la concentración de la fracción libre y no de la concentración total de fármaco circulante en plasma. En la enfermedad renal o hepática crónica la unión con proteínas se reduce por lo que las acciones de los fármacos se intensif can. En algu- nas situaciones infarto miocárdico infección cirugía los reactantes de fase aguda aumentan de manera transitoria la unión de los fármacos por lo que reducen su ef cacia. Estos cambios adquieren la mayor importancia clínica para compuestos con alto porcentaje de unión con proteínas ya que incluso un cambio pequeño en dicha unión puede inducir grandes variaciones en el fármaco libre por ejemplo la disminución en la unión de 99 a 98 duplica la concentración del compuesto libre de 1 a 2. Para algunas sustancias p. ej. difenilhidantoinato es útil la vigilancia de la fracción libre y no la concentración farmacológica total. ELIMINACIÓN La eliminación del fármaco reduce la cantidad del mismo que hay en el cuerpo con el transcurso del tiempo. Una manera importante de cuantif - car dicha disminución consistiría en considerar que las concentraciones de fármaco al comienzo y al f nal de un periodo dado permanecen invaria- bles y que un volumen específ co del cuerpo ha sido depurado de fármaco durante ese periodo. Ello def niría la eliminación como una relación de volumen/tiempo. La depuración comprende tanto el metabolismo del me- dicamento como su excreción. Consecuencias clínicas de la alteración de la eliminación Mientras que la semivida de eliminación determina el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio C ss steady-state plas- ma concentrations la magnitud del estado de equilibrio depende sólo de la depuración o eliminación Cl clearance y la dosis. En el caso de un fármaco administrado en goteo intravenoso esta relación es C ss ritmo de administración/Cl o ritmo de administración Cl . C ss Cuando el fármaco se administra por vía oral la concentración plasmá- tica promedio en un intervalo de administración C avg.ss sustituye a C ss y la dosis dosis por unidad de tiempo debe incrementarse cuando la bio- disponibilidad F es menor de 1: Dosis/tiempo Cl . C avg.ss /F Las variantes genéticas las interacciones farmacológicas y las enfermeda- des que disminuyen la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos o los mecanismos de excreción pueden hacer que disminuya la depuración y por consiguiente que sea necesario reducir la dosis para evitar la toxici- dad. En cambio algunas interacciones farmacológicas y variantes genéticas aumentan la función de las vías de eliminación del fármaco por lo que se necesita una dosis más alta para mantener un efecto terapéutico. METABOLITOS FARMACOLÓGICOS ACTIVOS Los metabolitos pueden tener efectos similares superpuestos o distintos a los del fármaco original. La acumulación del principal metabolito de la procainamida N-acetilprocainamida NAPA es la explicación probable de la marcada prolongación del intervalo QT y la taquicardia ventricular helicoidal cap. 276 durante el tratamiento con procainamida. Es proba- ble que la neurotoxicidad durante el tratamiento con el analgésico opioide meperidina se deba a la acumulación de normeperidina sobre todo en caso de enfermedad renal. Los profármacos son productos inactivos que deben ser metabolizados para generar metabolitos activos que son los que median los efectos de la sustancia. Entre los ejemplos están los inhibidores de la enzima convertido- ra de angiotensina ACE angiotensin-converting enzyme el antagonista de los receptores de angiotensina losartán el antineoplásico irinotecán el an- tiestrógeno tamoxifeno el analgésico codeína cuyo metabolito activo la morf na quizá sea la que explica el efecto opioide durante la administra- ción de la codeína y el antiagregante plaquetario clopidogrel. Se ha dicho también que el metabolismo de los fármacos interviene en la bioactivación de ciertos procarcinógenos y en la generación de metabolitos reactivos que median algunos efectos farmacológicos adversos como la hepatotoxicidad del acetaminofeno que se expone más adelante en este capítulo. EL CONCEPTO DE LA FARMACOCINÉTICA DE ALTO RIESGO Cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco activo dependen de una sola vía metabólica cualquier trastorno que inhiba esa vía enferme- dad factores genéticos o interacción farmacológica puede producir cam- bios drásticos en las concentraciones plasmáticas y variabilidad considerable en la acción farmacológica. Este problema de la farmacocinética de alto riesgo es muy notable en dos situaciones. Primera la variabilidad en la ac- tivación biológica de un profármaco puede generar una variabilidad sor- prendente en la acción farmacológica los ejemplos incluyen el descenso en la actividad de CYP2D6 que impide el efecto analgésico de la codeína y el FIGURA 54. Acumulación de un fármaco hasta llegar al estado de equilibrio. En la simulación de este ejemplo se administró el fármaco flechas a intervalos iguales a un 50 de la semivida de eliminación. El estado de equilibrio se alcanza durante el inicio del tratamiento después de unas cinco semividas de eliminación lo que equivale a 10 dosis. La dosis de saturación inicial no alteró el estado final del equilibrio alcanzado. La duplicación de la dosis causó una duplicación de la fase de estado de equilibrio pero con el mismo lapso cronológico de acumulación. Una vez alcanzado el estado de equilibrio cualquier cambio de la dosis aumento disminu- ción o interrupción del medicamento originará un nuevo estado de equilibrio en alrededor de cinco semividas de eliminación. Con autorización de DM Roden en DP Zipes J Jalife eds: Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside 4th ed. Philadelphia Saunders 2003. Copyright 2003 con autorización de Elsevier.

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Generalidades de la medicina clínica 36 PARTE 1 descenso en la actividad de CYP2C19 que reduce los efectos antiplaqueta- rios del clopidogrel. La segunda situación es la eliminación farmacológica que depende de una sola vía. En este caso la inhibición de la vía de elimi- nación conduce a un incremento enorme de la concentración del fármaco y cuando el medicamento tiene una ventana terapéutica estrecha aumenta la probabilidad de que surjan efectos tóxicos asociados a la dosis. Las per- sonas con alelos de pérdida de función en CYP2C9 que metaboliza el S-enantiómero activo de la warfarina parecen tener un mayor riesgo de hemorragia. Cuando los fármacos se eliminan por múltiples vías metabóli- cas o excretoras es mucho menos probable que la ausencia de una vía por variante genética o interacción farmacológica tenga un impacto conside- rable en las concentraciones o la actividad del fármaco. PRINCIPIOS DE FARMACODINÁMICA Inicio de acción del fármaco En el caso de los medicamentos administrados para el tratamiento urgente de síntomas agudos cabe esperar o buscar que no haya retraso entre la interacción del fármaco con la molécula far- macoefectora y la aparición del efecto clínico o que dicho retraso sea míni- mo entre los ejemplos estarían la trombosis vascular el estado de choque la hipertensión maligna o el estado epiléptico. Sin embargo muchos trastornos necesitan un tratamiento menos ur- gente y es aceptable un retraso entre la interacción del fármaco con su sitio de acción y el efecto clínico. Los mecanismos farmacocinéticos que contri- buyen a tal retraso son la eliminación lenta lo que da por resultado la acumulación lenta hasta llegar al estado de equilibrio la captación en compartimientos periféricos o la acumulación de metabolitos activos. Otra explicación frecuente de dicho retraso es que el efecto clínico se de- sarrolla como consecuencia f nal del efecto molecular inicial del fármaco. Por eso la administración de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista de los receptores H 2 produce un aumento inmediato del pH gástrico pero la curación de la úlcera se retrasa. Con mucha frecuencia la quimioterapia antineoplásica tiene efectos terapéuticos tardíos. Los efectos de los fármacos pueden ser específi cos según la enfermedad Es posible que un medicamento no ejerza acción alguna o desencadene muy diversas acciones en sujetos sanos en comparación con los pacientes con enfermedad subyacente. Además la enfermedad concomitante complica la interpretación de la reacción a la farmacoterapia en particular los efec- tos secundarios. Por ejemplo las dosis altas de anticonvulsivos como el difenilhidantoinato pueden ocasionar síntomas del sistema nervioso que a veces se confunden con el trastorno neurológico primario. En forma simi- lar la intensif cación de la disnea en una persona con neumopatía crónica que recibe amiodarona podría deberse al fármaco a la enfermedad prima- ria o a un problema cardiopulmonar intercurrente. Así la presencia de neumopatía crónica puede impedir razonar el empleo de amiodarona. Mientras los fármacos interactúan con un receptor molecular específ co los efectos farmacológicos pueden variar con el tiempo incluso aunque se conservaran estables las concentraciones del fármaco y sus metabolitos. La interacción entre el fármaco y el receptor tiene lugar dentro de un medio biológico complejo que puede variar para modular el efecto del medicamen- to. Por ejemplo el bloqueo de los conductos iónicos por los fármacos que constituye un efecto anticonvulsivo y antiarrítmico importante suele ser modulado por el potencial de membrana que en sí mismo depende de fac- tores como el nivel de potasio extracelular o la isquemia local. La enferme- dad o el propio fármaco podrían regular al alza o a la baja los receptores. Por ejemplo los antagonistas de los receptores adrenérgicos β incrementan el número de receptores β durante el tratamiento de largo plazo. Este efecto no suele originar resistencia a las acciones terapéuticas de los fármacos pero puede dar lugar a graves efectos mediados por agonistas como hipertensión o taquicardia si se interrumpe de manera repentina el fármaco bloqueador. PRINCIPIOS DE SELECCIÓN DE DOSIS El objetivo buscado del tratamiento con cualquier fármaco consiste en au- mentar al máximo la posibilidad de obtener un efecto benef cioso al tiem- po que se reduce al mínimo el riesgo de reacciones adversas. La experiencia con el uso del fármaco ya sea en estudios clínicos controlados o tras la aprobación de su distribución comercial def ne las relaciones entre la do- sis o la concentración plasmática y estos efectos duales f g. 5-1 y cons- tituye el punto de partida para iniciar la farmacoterapia: 1. El efecto farmacológico que se pretende debe def nirse cuando se comien- za la administración del fármaco. En el caso de algunos medicamentos puede ser difícil medir con objetividad el efecto buscado y el comienzo de la ef cacia puede retrasarse semanas o meses algunos ejemplos son los fármacos administrados contra el cáncer y en las enfermedades psi- quiátricas. A veces se usa un medicamento para combatir un síntoma como el dolor o las palpitaciones y en estos casos es el paciente quien señalará al médico si la dosis escogida es ef caz. Y en otras circunstan- cias como la anticoagulación o la hipertensión la respuesta deseada puede valorarse en forma repetida y objetiva con simples pruebas clí- nicas o de laboratorio. 2. La naturaleza de los efectos tóxicos previstos es el elemento que determi- na la dosis inicial. Si los efectos secundarios son poco importantes qui- zá sea aceptable comenzar el tratamiento con la administración de una dosis muy probablemente ef caz y ajustarla después a la baja si apare- cen reacciones adversas. Sin embargo este método no se justif ca si los efectos tóxicos previstos son graves o letales en esas circunstancias será más conveniente comenzar la administración con la dosis mínima capaz de producir el efecto buscado. En la quimioterapia para cáncer es común utilizar las dosis máximas tolerables. 3. Las consideraciones anteriores no son válidas si es imposible def nir las relaciones entre la dosis y los efectos. Esto es muy importante cuando se trata de efectos secundarios que se comentan con mayor detalle más adelante en este capítulo cuya aparición no es fácil relacionar con la dosis del fármaco. 4. Si la dosis de medicamento no causa el efecto buscado está justif cado su incremento sólo cuando no hay efectos tóxicos y la posibilidad de que éstos surjan y sean graves es pequeña. Falta de efi cacia Si se asume que el diagnóstico es correcto y se prescribe el fármaco apropiado las explicaciones para la falta de ef cacia incluyen inter- acciones farmacológicas no cumplimiento terapéutico o dosis farmacoló- gica más baja de lo anticipado por la administración de medicamento caduco o degradado. En tales casos puede resultar muy útil medir las con- centraciones plasmáticas del fármaco si es posible. El incumplimiento por parte del enfermo constituye un problema muy frecuente de los tratamien- tos a largo plazo como los de la hipertensión y la epilepsia y se observa en un 25 o más de los sujetos en aquellos entornos terapéuticos en que no se hace ningún esfuerzo para involucrar a los pacientes en la responsabili- dad de su propia atención. Los regímenes con múltiples fármacos y varias dosis al día pueden propiciar fácilmente falta de cumplimiento. La vigilancia de la respuesta al tratamiento por medio de mediciones f siológicas o de las concentraciones plasmáticas obliga a conocer las rela- ciones entre la concentración en plasma y los efectos previstos. Por ejem- plo la medición del intervalo QT durante la administración de sotalol o dofetilida se utiliza para evitar las grandes prolongaciones de dicho inter- valo que podrían anunciar arritmias graves. En tal situación lo más apro- piado es la valoración electrocardiográf ca en el momento en que se prevé que se alcanzarán la concentración plasmática máxima y el efecto máximo p. ej. 1 a 2 h después de administrar una dosis en estado de equilibrio. Conservar en niveles altos la concentración de un aminoglucósido conlle- va un riesgo de efectos tóxicos en los riñones por lo que habrá que ajustar las dosis con base en las concentraciones plasmáticas mínimas predosis. Del mismo modo para ajustar las dosis de otros fármacos p. ej. anticon- vulsivos se debe medir la concentración en su nivel mínimo durante el intervalo de dosif cación exactamente antes de una dosis en estado de equilibrio f g. 5-4 para asegurarse de mantener el efecto terapéutico. Concentración plasmática de fármacos como guía para el tratamiento Algu- nos factores como las interacciones con otros fármacos las alteraciones de la eliminación y la distribución inducidas por enfermedades y las variaciones genéticas de la disposición farmacológica se combinan para generar niveles plasmáticos muy diversos en pacientes que reciben la mis- ma dosis. Por consiguiente si es posible establecer una relación predecible entre la concentración plasmática del fármaco y los efectos benef ciosos o secundarios la medición de las concentraciones plasmáticas puede cons- tituir un instrumento útil para orientar la selección de una dosis óptima en especial cuando es muy estrecho el rango entre las concentraciones plasmáticas que originan efectos terapéuticos y las que producen efectos secundarios. La vigilancia es común con ciertos tipos de fármacos inclui- dos muchos anticonvulsivos compuestos contra el rechazo antiarrítmicos y antibióticos. En cambio si no es posible establecer dicha relación p. ej. si el acceso del fármaco a sitios de acción importantes distintos del plasma es muy variable es probable que la vigilancia de la concentración plasmá- tica no sea una guía terapéutica exacta f g. 5-5A. La eliminación de primer orden en su expresión más común implica que las concentraciones media máxima y mínima en estado de equilibrio guardan una relación lineal con el ritmo de administración de las dosis. En consecuencia la dosis de mantenimiento puede ajustarse con base en la relación que existe entre las concentraciones buscada y medida en el estado de equilibrio por ejemplo si se desea duplicar la concentración plasmática

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Principios de farmacología clínica 37 CAPÍTULO 5 en estado de equilibrio debe duplicarse la dosis. Esto no se aplica a los fármacos eliminados por cinética de orden cero cantidad f ja por unidad de tiempo en la que los pequeños incrementos en la dosis producen au- mentos desproporcionados en la concentración plasmática los ejemplos incluyen difenilhidantoinato y teof lina. En general la mejor manera de aumentar la posología consiste en cam- biar la dosis pero no el intervalo de dosif cación p. ej. administración de 200 mg cada 8 h en vez de 100 mg cada 8 h. Sin embargo este plantea- miento es aceptable sólo cuando la concentración máxima resultante no es tóxica y los valores mínimos no descienden por debajo de la concentra- ción mínima ef caz durante un periodo indeseable. Otra opción es modi- f car el estado de equilibrio cambiando la frecuencia de administración pero no la cantidad de cada dosis. En este caso cambiará la magnitud de las f uctuaciones alrededor del valor medio del estado de equilibrio: cuanto más breve sea el intervalo de dosif cación menor será la diferencia entre las concentraciones máxima y mínima. EFECTOS DE LA ENFERMEDAD EN LA CONCENTRACIÓN Y LA RESPUESTA FARMACOLÓGICAS NEFROPATÍAS La excreción renal de los fármacos y sus metabolitos suele realizarse por f ltración glomerular y mediante transportadores farmacoespecíf cos que apenas ahora se han identif cado. Si un fármaco o sus metabolitos se excretan en su mayor parte por los riñones y las concentraciones plasmáticas altas se asocian a efectos secundarios debe reducirse la dosif cación en las personas con disfunción renal para evitar la aparición de efectos tóxicos. La dofe- tilida y el sotalol ambos antiarrítmicos se excre- tan sobre todo por el riñón y pueden prolongar el intervalo QT y originar arritmias si no se disminu- ye su dosis en caso de nefropatía. En la nefropatía terminal el sotalol puede administrarse en dosis de 40 mg después de la diálisis cada tres días mientras que la dosis habitual diaria es de 80 a 120 mg cada 12 h. La meperidina un analgésico narcótico se metaboliza en forma extensa por el hígado por lo que la insuf ciencia renal tiene esca- so efecto sobre su concentración plasmática. Sin embargo la normeperidina su metabolito se ex- creta por los riñones se acumula en caso de insu- f ciencia renal y tal vez ocasione los signos de excitación del SNC como irritabilidad calambres y convulsiones que surgen cuando se administran múltiples dosis de meperidina a individuos con nefropatía. En la uremia puede alterarse la unión a proteínas de algunos fármacos como el difenilhi- dantoinato por lo que es deseable medir la con- centración de fármaco libre. En las nefropatías no terminales los cambios de la eliminación renal de fármacos suelen ser pro- porcionales a los de la depuración de creatinina que puede medirse de manera directa o calcularse a partir de la creatinina sérica cap. 333e. Esta es- timación si se sabe la cantidad de fármaco que se excreta normalmente por los riñones y la que se excreta por mecanismos extrarrenales permite calcular los ajustes de dosis necesarios. En la prác- tica casi todas las decisiones de ajuste de dosis en individuos con insuf ciencia renal utilizan los ajus- tes de la dosis o de los intervalos de dosif cación que recomiendan las publicaciones con base en la gravedad de la disfunción renal que se mide con la depuración de creatinina. Cualquier modif ca- ción de la dosis realizada de esta manera supone una primera aproximación y debe respaldarse des- pués con las concentraciones plasmáticas si es factible y la observación clínica para optimizar aún más el tratamiento de cada paciente. HEPATOPATÍAS Las pruebas de función hepática habituales no sir- ven para ajustar la dosis en enfermedades como hepatitis y cirrosis. El metabolismo de primer paso puede disminuir lo que aumenta la biodisponibilidad oral como consecuencia de la perturba- ción de la función de los hepatocitos de la alteración de la estructura he- pática y de las derivaciones portocavas. La biodisponibilidad oral de los fármacos con un importante primer paso como la morf na la meperidina el midazolam y la nifedipina casi se duplica en los sujetos con cirrosis en comparación con los que tienen una función hepática normal. Por tanto en esta situación habrá que disminuir la dosis oral de estos fármacos. INSUFICIENCIA CARDIACA Y ESTADO DE CHOQUE Al disminuir la perfusión a los tejidos se redistribuye el gasto cardiaco para conservar el f ujo sanguíneo al corazón y el encéfalo a expensas del que llega a otros tejidos cap. 279. En consecuencia el fármaco se puede distribuir en un volumen de distribución más pequeño se observan mayo- res concentraciones en plasma y los tejidos con mejor perfusión como el encéfalo y el corazón quedan expuestos a estas concentraciones más altas resultando un incremento en los efectos del SNC o cardiacos. De igual manera la menor perfusión de los riñones y el hígado puede disminuir la depuración del fármaco. Otra consecuencia de la insuf ciencia cardiaca grave es la hipoperfusión intestinal que puede disminuir la absorción del fármaco y por consiguiente reducir o eliminar los efectos de los trata- mientos orales. Función de glucoproteína P normal FIGURA 55. A. La glucoproteína P que actúa como bomba de salida impide la entrada de fármacos al epite- lio de los capilares encefálicos por lo que constituye un elemento básico de la barrera hematoencefálica. Por tanto cuando disminuye su función por interacciones medicamentosas o una variabilidad de origen gené- tico de la transcripción génica aumenta la penetración de fármacos sustratos al interior del encéfalo incluso sin que se modifiquen sus concentraciones plasmáticas. B. La gráfica señala un efecto del polimorfismo del receptor β 1 en la función de receptores in vitro. Las personas con una variante hipofuncional pueden mos- trar intensificación de la bradicardia o de la hipotensión arterial al exponerse a antagonistas de receptores.

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Generalidades de la medicina clínica 38 PARTE 1 USO DE FÁRMACOS EN LOS ANCIANOS Los cuadros patológicos múltiples y los diversos fármacos utilizados para combatirlos ocasionan más interacciones medicamentosas y efectos se- cundarios en los ancianos. El envejecimiento también cambia la función de los órganos en especial los que participan en la distribución metabo- lismo y eliminación de medicamentos. Las dosis iniciales deben ser meno- res de las que por lo regular se usan para el adulto y habrá que aumentarlas en forma lenta. También se debe conservar al mínimo el número de fár- macos y de dosis al día. Aun cuando no exista nefropatía la depuración renal del anciano pue- de disminuir de un 35 a 50. Las dosis deben ajustarse con base en la de- puración de creatinina. El envejecimiento también hace que disminuyan el tamaño del hígado y el f ujo sanguíneo hepático y quizá también la activi- dad de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos en consecuen- cia en el anciano disminuye la eliminación hepática de algunos fármacos. Como ocurre con las hepatopatías es difícil predecir tales cambios. Los ancianos pueden mostrar alteraciones de su sensibilidad a los fár- macos ejemplos de ello son la intensif cación de los efectos analgésicos de los opioides la mayor sedación con las benzodiazepinas y otros depresores del SNC y el mayor riesgo de hemorragia con los anticoagulantes incluso aunque se controlen con precisión los parámetros de la coagulación. Son frecuentes también las respuestas más intensas a los fármacos de acción cardiovascular por la menor capacidad de respuesta de los mecanismos homeostáticos normales. Por el contrario el anciano muestra una menor sensibilidad a los bloqueadores de los receptores adrenérgicos β. Las reacciones adversas son muy frecuentes en los ancianos porque se modif ca su farmacocinética y farmacodinámica por el uso frecuente de varios fármacos de manera simultánea y por la presencia de enfermedades concomitantes. Por ejemplo el empleo de benzodiazepinas de semivida larga se ha vinculado con la aparición de fracturas de cadera en estos pa- cientes lo cual ref eja quizá tanto el riesgo de caídas por la acción de di- chos tranquilizantes a causa de una mayor sedación como la mayor incidencia de os- teoporosis que ellos presentan. Según las encuestas poblacionales en ancianos que no residen en asilos hasta 10 ref ere haber su- frido al menos una reacción farmacológica adversa durante el año anterior. USO DE FÁRMACOS EN NIÑOS Aunque casi todos los fármacos usados en el tratamiento pediátrico son los mismos que se administran a los adultos hay pocos es- tudios que proporcionen datos sólidos para guiar la administración. Las vías metabóli- cas de los fármacos maduran a un ritmo di- ferente después del nacimiento y es posible que los mecanismos patológicos sean distin- tos en los niños. En la práctica las dosis se ajustan de acuerdo al tamaño peso o super- f cie corporal como primera aproximación a menos que existan datos específ cos por edad. DETERMINANTES GENÉTICOS DE LA RESPUESTA A FÁRMACOS PRINCIPIOS DE LAS VARIACIONES GENÉTICAS Y RASGOS HUMANOS VÉANSE TAMBIÉN CAPS. 82 Y 84 El concepto de que las variaciones genéticas en el metabolismo farmacológico podrían producir concentraciones variables del fár- maco y por consiguiente efectos inconstan- tes se postuló al f nalizar el siglo xix a mediados del siglo xx se observaron ejem- plos de agrupación familiar de respuestas farmacológicas inusuales. Un objetivo de la genética mendeliana habitual es identif car las variantes en el DNA relacionadas con un fenotipo distintivo en múltiples integrantes de una familia cap. 84. Sin embargo es in- usual que un fenotipo de respuesta farmaco- lógica pueda medirse con exactitud en más de un miembro de una familia mucho menos en un linaje. Por tanto casi nunca se utilizan estrategias basadas en la familia para identif car y validar variantes del DNA que con- tribuyen a acciones farmacológicas distintas. Estudios de genes elegibles en farmacogenética La mayor parte de los estu- dios hasta la fecha han usado el conocimiento de los mecanismos molecu- lares que modulan la acción farmacológica para identif car los genes candidatos en los que las variantes podrían explicar las respuestas farma- cológicas variables. Una situación que resulta muy frecuente es que las acciones farmacológicas distintas puedan atribuirse a la variabilidad en las concentraciones plasmáticas del medicamento. Cuando las concentracio- nes plasmáticas del fármaco varían mucho p. ej. más de un orden de magnitud en especial si su distribución no es unimodal como en la f gu- ra 5-6 a menudo se debe a variantes en genes individuales que controlan las concentraciones farmacológicas. En este caso los genes elegibles más evidentes son los que controlan el metabolismo y eliminación del fármaco. Otros genes elegibles son los que codif can las moléculas con las que el medicamento interactúa para ejercer sus efectos o las moléculas que modulan esa respuesta incluidas las participantes en la patogenia de la enfermedad. Estudios de relación con el genoma completo en farmacogenómica Este cam- po también ha tenido cierto éxito con las estrategias “no sesgadas” como la relación con el genoma completo GW A genome-wide association cap. 82 sobre todo para identif car variantes individuales relacionadas con un riesgo elevado de ciertas formas de toxicidad farmacológica cuadro 5-2. Los estudios GWA han identif cado variantes en el locus HLA-B que se acompañan de un riesgo alto de exantemas graves durante el tratamiento con el anticonvulsivo carbamazepina y el antirretroviral abacavir. Un estu- dio GWA en la miopatía relacionada con simvastatina identif có un poli- morf smo de nucleótido individual SNP single nucleotide polymorphism B FIGURA 56. A. La actividad metabólica de CYP2D6 se valoró en 290 sujetos al administrarles una dosis de prueba de un sustrato “explorador” y medir en la orina la formación del metabolito generado por CYP2D6. La flecha gruesa señala un antimodo claro que diferencia a los metabolizadores deficientes PM en rojo que tienen dos alelos de CYP2D6 de pérdida de función que indica estructuras de intrón-exón por debajo del esquema de barras. Los indi- viduos con uno o dos alelos funcionales son clasificados dentro del grupo de metabolizadores extensos EM verde. También se incluyen metabolizadores ultrarrápidos UM ultrarapid metabolizers con dos a 12 copias funcionales del gen gris que muestra la máxima actividad enzimática. Con autorización de M-L Dahl et al. J Pharmacol Exp Ther 274:516 1995. B. Las simulaciones indican los efectos que se prevén del genotipo CYP2D6 en la eliminación de un fármaco sustrato. Con una sola dosis izquierda se advierte una relación inversa de “gen-dosis” entre el número de alelos activos y las áreas debajo de las curvas de tiempo-concentración más pequeñas en sujetos UM máximas en sujetos PM ello denota que la eliminación alcanza su mínimo en sujetos UM. Además la semivida de eliminación más larga es en personas PM. El conjunto de la derecha indica que estas diferencias con una sola dosis se intensifi- can durante el tratamiento prolongado: las concentraciones en estado de equilibrio son mucho mayores en perso- nas PM menor eliminación y también es mayor el tiempo necesario para llegar a dicho estado semivida de elimi- nación más larga.

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Principios de farmacología clínica 39 CAPÍTULO 5 CUADRO 52 V ariant es genétic as y respuestas farmacológic as Gen Fármacos Efecto de las variantes genéticas a Variantes en las vías del metabolismo farmacológico CYP2C9 Losartán Disminución en activación biológica y efectos PM Warfarina Se necesitan dosis menores posible aumento del riesgo hemorrágico PM CYP2C19 Omeprazol voriconazol Menor efecto en sujetos con metabolismo extenso EM Celecoxib Efecto exagerado con PM Clopidogrel Efecto disminuido con PM CYP2D6 Codeína tamoxifeno Menor activación biológica y efectos con PM Codeína Efectos secundarios similares a morfina con UM Antidepresivos tricíclicos Aumento de efectos secundarios con PM menores efectos terapéuticos con UM Metoprolol carvedilol timolol pro- pafenona Aumento de bloqueo β con PM CYP3A5 Tacrolimús vincristina Disminución de las concentraciones de fármacos y efectos Dihidropirimidina deshidrogenasa Capecitabina fluorouracilo Posible toxicidad grave PM NAT2 Rifampicina isoniazida pirazina- mida hidralazina procainamida Aumento del riesgo de toxicidad en PM Tiopurina S-metiltransferasa TPMT Azatioprina 6-mercaptopurina 3A/3A PM: mayor riesgo de aplasia medular homocigoto natural posible disminu- ción de la acción con las dosis habituales Difosfato de uridina glucuronosil- transferasa UGT1A1 Irinotecán 28/28 PM homocigotos: mayor riesgo de efectos secundarios graves diarrea aplasia medular Variantes en otros genes Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa G6PD Rasburicasa primaquina cloroquina Mayor riesgo de anemia hemolítica en sujetos con deficiencia de G6PD HLA-B1501 Carbamazepina Portadores 1 o 2 alelos con mayor riesgo de toxicidad cutánea grave HLA-B5701 Abacavir Portadores 1 o 2 alelos con mayor riesgo de toxicidad cutánea grave IL28B Interferón Respuesta variable en tratamiento de hepatitis C IL15 Tratamiento para leucemia infantil Variabilidad en la respuesta SLCO1B1 Simvastatina Codifica un transportador de la captación del fármaco las variantes no sinónimas de polimorfismo de un solo nucleótido incrementan el riesgo de miopatía VKORC1 Warfarina Se necesitan dosis menores con haplotipo promotor variante ITPA Ribavirina Las variantes modulan el riesgo de anemia hemolítica Variantes en otros genomas microorganismos infecciosos tumores Receptor para fragmento C-C de quimiocina CCR5 Maraviroc El fármaco sólo es eficaz en cepas de VIH con CCR5 detectable C-KIT Imatinib En tumores del estroma gastrointestinal el fármaco sólo está indicado en casos positi- vos para c-kit Receptor para el factor de creci- miento epidérmico EGFR Cetuximab Estudios clínicos realizados en pacientes con tumores positivos para EGFR Expresión excesiva de Her2/neu Trastuzumab lapatinib Fármacos indicados sólo para tumores con expresión excesiva Mutación K-ras Panitumumab cetuximab Falta de eficacia con la mutación KRAS Cromosoma Philadelphia Busulfán dasatinib nilotinib imati- nib Menor eficacia en leucemia mielógena crónica negativa para cromosoma Philadelphia a Efecto farmacológico en homocigotos a menos que se especifique lo contrario. Nota: EM sujeto con metabolizadores extensos actividad enzimática normal PM sujetos con metabolizadores deficientes homocigotos para reducción o pérdida del alelo funcional UM sujeto con metabolizadores ultrarrápidos actividad enzimática mucho mayor a la normal como en la duplicación génica fig. 5-6. Más detalles en la U.S. Food and Drug Administration: http:// www.fda.gov/drugs/Science Research/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm o en Pharmacogenetics Research Network/Knowledge Base: http://www.pharmgkb.org no codif cante en SLCO1B1 el gen que codif ca el transportador farmaco- lógico OATP1B1 modulador de la captación hepática de simvastatina. Este polimorf smo explica 60 del riesgo de miopatía. Las técnicas de GW A también identif caron variantes del interferón en las respuestas antileucé- micas y en la respuesta al tratamiento para hepatitis C. La ribavirina usada para tratar la hepatitis C causa anemia hemolítica efecto relacionado con variantes en ITPA que codif ca la inosina trifosfatasa. VARIANTES GENÉTICAS QUE AFECTAN LA FARMACOCINÉTICA Se han descrito variantes genéticas clínicas importantes en las múltiples vías moleculares de disposición de fármacos cuadro 5-2. La distribución multimodal precisa de dicha disposición como se muestra en la f g. 5-6 hace pensar en la existencia de un efecto predominante de las variantes en un solo gen en el metabolismo de dicho sustrato. Los individuos con dos alelos variantes que codif can una proteína no funcional integran un grupo que suele denominarse de metabolizadores def cientes fenotipo PM poor metabolizers muchas variantes producen dicha pérdida funcional lo que complica el uso de la técnica del genotipo en la práctica clínica. Los individuos con un alelo funcional “elaboran” otro más metabolizadores intermedios y quizá sean idénticos a las personas con dos alelos funciona- les metabolizadores extensos EM extensive metabolizers. También se han descrito en lo que toca a algunos rasgos los metabolizadores ultrarrá- pidos que poseen actividad enzimática grande a veces por duplicación génica f g. 5-6. Muchos fármacos de uso generalizado inhiben las vías de

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Generalidades de la medicina clínica 40 PARTE 1 eliminación específ cas de un fármaco cuadro 5-1 y por tal razón si lo reciben los sujetos con EM pueden reaccionar como lo hacen los pacientes con PM fenocopia. Los polimorf smos en los genes que codif can la cap- tación del fármaco o los transportadores de salida del mismo pueden ser otro elemento de variabilidad en la llegada del fármaco a los sitios “desti- natarios” y por tanto a los efectos del mismo. Variantes del CYP Miembros de la familia CYP3A CYP3A4 3A5 meta- bolizan el mayor número de fármacos de uso terapéutico. La actividad del CYP3A4 es muy variable hasta en un orden de magnitud de una persona a otra pero no se conocen en detalle los mecanismos subyacentes. En indi- viduos caucásicos pero no en afroamericanos existe un polimorf smo frecuente con pérdida de función en el gen relacionado CYP3A5. La baja ef cacia del tacrolimús contra el rechazo en sujetos afroamericanos se atri- buye a su eliminación más rápida por la mayor actividad de CYP3A5. Hay reportes de un menor riesgo de neuropatía por vincristina en los pacientes que expresan CYP3A5. El CYP2D6 ocupa el segundo lugar después del CYP3A4 en cuanto al número de fármacos de uso común que metaboliza. El CYP2D6 tiene una distribución polimórf ca y cerca de 7 de las poblaciones de origen euro- peo y africano pero poquísimos asiáticos presenta el fenotipo PM f g. 5-6. Se han descrito docenas de variantes de pérdida de función en el gen del CYP2D6 el genotipo PM surge en individuos con dos alelos de ese tipo. Además se han identif cado metabolizadores ultrarrápidos con múl- tiples copias funcionales del gen de CYP2D6. El CYP2D6 biotransforma la codeína en morf na que es un metabolito potente y activo de manera que sus efectos disminuyen en los pacientes con PM y se intensif can en los metabolizadores ultrarrápidos. En el caso de medicamentos con propiedades de bloqueo β metabolizados mediante CYP2D6 los sujetos con PM presentan mayores signos de bloqueo β broncoespasmo bradicardia en comparación con sujetos con EM. Esto puede observarse no sólo con bloqueadores β orales como metoprolol y carvedilol sino también con el timolol of álmico y con el antiarrítmico antagonista de los conductos del calcio propafenona un sustrato del CYP2D6 con propiedades de bloqueo β. Algunos metabolizadores ultrarrá- pidos necesitan dosis muy altas de antidepresivos tricíclicos para alcanzar el efecto terapéutico y con la codeína pueden mostrar euforia y náusea transitorias por la generación muy rápida de morf na. El tamoxifeno es biotransformado por CYP2D6 en un metabolito activo de forma que su ef cacia depende en parte de tal polimorf smo. Además es posible que el empleo generalizado de inhibidores selectivos de la recaptación de seroto- nina SSRI selective serotonin reuptake inhibitors para combatir los “bo- chornos” vinculados con el tamoxifeno también alteren los efectos del fármaco porque muchos SSRI en especial f uoxetina o paroxetina tam- bién inhiben el CYP2D6. Entre los asiáticos es común 20 el fenotipo PM del CYP2C19 que es más raro 2 a 3 en las poblaciones de origen europeo. Se ha demostrado el efecto que tiene el metabolismo del omeprazol un inhibidor de la bom- ba de protones mediado por el CYP2C19 polimórf co al observarse que las tasas de curación de úlceras con las dosis habituales eran mucho meno- res en los sujetos con EM 29 que en aquellos con PM 100. Por ello conocer la importancia de este polimorf smo habría sido importante para desarrollar el fármaco y conocer el genotipo de CYP2C19 del sujeto me- joraría el tratamiento. La isoenzima CYP2C19 produce la activación bio- lógica del antiplaquetario clopidogrel y varios estudios clínicos grandes conf rmaron la disminución de la ef cacia p. ej. aumento de infarto del miocardio después de colocar endoprótesis coronarias entre sujetos cau- cásicos con función reducida de los alelos correspondientes. Además al- gunos estudios sugieren que el omeprazol y tal vez otros inhibidores de la bomba de protones copien el fenotipo de este efecto. Existen variantes alélicas frecuentes de CYP2C19 que codif can proteí- nas con pérdida de la función catalítica. Estos alelos variantes se asocian a tasas más altas de complicaciones neurológicas con difenilhidantoinato hipoglucemia con glipizida y necesidad de dosis más bajas de warfarina para mantener la anticoagulación estable. El antagonista de los receptores de angiotensina losartán es un profármaco que se bioactiva por efecto de CYP2C19 como resultado los pacientes con PM y los que reciben fárma- cos inhibidores responden poco al tratamiento. Variantes de transferasa Uno de los polimorf smos de fase II más estudia- dos es el rasgo de PM de la tiopurina S-metiltransferasa TPMT thiopuri- ne S-methyltransferase. La TPMT bioinactiva el fármaco antileucémico 6-mercaptopurina. Además dicho fármaco por sí mismo constituye un metabolito activo de la azatioprina que es un inmunodepresor. Es fácil predecir que los homocigotos con alelos que codif can la TPMT inactiva uno de cada 300 individuos mostrarán pancitopenia grave y que puede ser letal si reciben las dosis habituales de azatioprina o 6-mercaptopurina. Por otra parte los homocigotos con alelos por completo funcionales pue- den mostrar menores efectos antiinf amatorios o antileucémicos con los fármacos. La N-acetilación es catalizada por la N-acetiltransferasa NAT hepáti- ca que en realidad representa la actividad de dos genes NAT-1 y NAT-2. Las dos enzimas transf eren un grupo acetilo de la acetil-coenzima A al fármaco los polimorf smos de NAT-2 causan diferencias individuales en la velocidad con que se acetilan los fármacos lo que permite def nir a los “acetiladores rápidos” y los “acetiladores lentos” . Estos últimos componen cerca de la mitad de la población europea y la de origen africano pero son menos frecuentes entre los asiáticos. Los acetiladores lentos muestran una mayor incidencia de síndromes lúpicos inducidos por fármacos durante la administración de procainamida e hidralazina y de hepatitis con la iso- niazida. La inducción de la actividad del CYP como la causada por la ri- fampicina también intensif ca el riesgo de hepatitis por isoniazida lo que probablemente ref eje la generación de metabolitos reactivos de acetilhi- drazina que en sí misma es un metabolito isoniazídico. Las personas homocigotas para un polimorf smo de promotor común que disminuye la transcripción de la difosfato de uridina glucuronosil- transferasa UGT1A1 uridine diphosphate glucuronosyltransferase pre- sentan hiperbilirrubinemia benigna síndrome de Gilbert cap. 358. Esta variante se ha vinculado con diarrea y mayor depresión de médula ósea cuando se utiliza el irinotecán profármaco antineoplásico cuyo metaboli- to activo es destoxif cado normalmente por medio de la glucuronidación mediada por UGT1A1. El antiviral atazanavir es un inhibidor de UGT1A1 y las personas con la variante de Gilbert desarrollan un aumento en la concentración de bilirrubina durante el tratamiento. VARIABILIDAD DE LAS MOLÉCULAS FARMACOEFECTORAS CON LAS QUE INTERACTÚAN LOS MEDICAMENTOS Los múltiples polimorf smos identif cados en el receptor adrenérgico β 2 parecen relacionarse con fenotipos específ cos en el asma y la insuf ciencia cardiaca congestiva enfermedades en las que cabría esperar que la función del receptor β 2 fuera el elemento que determine el pronóstico. Los poli- morf smos del gen de dicho receptor también se han vinculado con una respuesta a los agonistas inhalados de este receptor en tanto que en los sujetos con el gen del receptor adrenérgico β 1 se ha advertido una gran variabilidad en la reducción de la frecuencia cardiaca y la disminución de la presión arterial f g. 5-5B. Además se ha dicho que en la insuf ciencia cardiaca un polimorf smo común en el gen del receptor adrenérgico β 1 tiene que ver con los resultados clínicos variables durante la administra- ción del bucindolol un bloqueador β. La reacción al zileutón un inhibidor de la 5-lipooxigenasa en los asmáticos quizá provenga de polimorf smos que determinan el nivel de expresión del gen de dicha enzima. Los fármacos también pueden interactuar con las vías genéticas de la enfermedad para desencadenar o exacerbar los síntomas de las afecciones subyacentes. En las porf rias se piensa que los inductores del CYP incre- mentan la actividad de las enzimas próximas a la enzima def citaria lo que exacerbaría o desencadenaría las crisis cap. 430. La def ciencia de gluco- sa-6-fosfato deshidrogenasa G6PD más frecuente en personas de ascen- dencia africana mediterránea o del sureste asiático aumenta el riesgo de anemia hemolítica como respuesta al antipalúdico primaquina cap. 129 y al reductor del ácido úrico rasburicasa que no inducen hemólisis en las personas con cantidades normales de la enzima. Los individuos con muta- ciones en el receptor de rianodina que controla el calcio intracelular en el músculo estriado y otros tejidos no siempre muestran síntomas hasta que se exponen a algunos anestésicos generales que desencadenan el síndro- me de hipertermia maligna. Hay antiarrítmicos y otros fármacos que pro- longan en forma notable el intervalo QT y causan taquicardia ventricular torsades de pointes cap. 276 en algunos individuos dicho efecto se- cundario representa el af oramiento de un síndrome congénito del QT largo que estaba a nivel subclínico. Hasta 50 de la variabilidad en las necesidades de dosis de warfarina en estado de equilibrio se atribuye a polimorf smos en el promotor de VKORC1 que codif ca el objetivo mole- cular de la warfarina y la región codif cante de CYP2C9 que media su eliminación. Genomas de tumores y de microorganismos infecciosos Es probable que las acciones de los fármacos usados para tratar enfermedades infecciosas o neoplásicas estén moduladas por variantes en los genomas de la línea ger- minal de estos tejidos no humanos. La genotipif cación de tumores es una técnica en rápida evolución que permite dirigir los tratamientos a los

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Principios de farmacología clínica 41 CAPÍTULO 5 mecanismos subyacentes y evitar así la toxicidad potencial en pacientes que no obtendrían un benef cio cap. 101e. El trastuzumab que potencia la cardiotoxicidad por antraciclina no surte efecto en cánceres de mama que no expresan el receptor para trastuzumab. El imatinib se dirige a una tirosina cinasa específ ca BCR-Abl1 que se produce por la traslocación que crea el cromosoma Philadelphia típico de la leucemia mielógena crónica CML chronic myelogenous leukemia. BCR-Abl1 no sólo tiene actividad sino que es probable que tenga una función central en la patogenia de la CML el empleo de imatinib en tumores positivos para BCR-Abl1 tiene ef cacia antitumoral notable. De igual manera los anticuerpos contra el receptor de factor de crecimiento epidérmico EGFR epidermal growth factor receptor cetuximab y panitumumab parecen tener una ef cacia especial en cánceres de colon en los que no hay mutación en K-ras una proteína G de la vía del EGFR. El vemurafenib no inhibe el gen BRAF nativo pero tiene actividad contra la forma mutante V600E de la cinasa. PERSPECTIVAS PARA INCORPORAR LA INFORMACIÓN GENÉTICA A LA PRÁCTICA CLÍNICA Es natural que la descripción de variantes genéticas vinculadas con res- puestas farmacológicas variables genere la interrogante de si debe usarse esta información en la práctica y cómo hacerlo. En realidad la Food and Drug Administration de Estados Unidos ya empezó a incorporar datos far- macogenéticos en la información que guía la prescripción “insertos en empaque”. La decisión de adoptar un esquema de dosif cación guiado por la farmacogenética para un fármaco determinado depende de muchos fac- tores. Los más importantes son la magnitud y la importancia clínica del efecto genético y la fuerza de las evidencias que vinculan la variación ge- nética con los efectos farmacológicos variables p. ej. una anécdota en comparación con un análisis post hoc de datos de estudios clínicos en com- paración con estudios clínicos prospectivos con asignación al azar. La evidencia puede fortalecerse cuando los argumentos estadísticos deriva- dos de los datos de los estudios clínicos se complementan con el conoci- miento de los mecanismos f siológicos subyacentes. Otro factor es el costo frente al benef cio esperado. Cuando la evidencia es contundente no se dispone de tratamientos al- ternativos y existen recomendaciones claras para ajustar la dosis en sujetos con variantes existe un argumento sólido para usar las pruebas genéticas como guía para la prescripción. La relación entre HLA-B5701 y la toxici- dad cutánea grave por abacavir es un ejemplo. En otras situaciones los argumentos son menos contundentes: la magnitud del efecto genético puede ser menor las consecuencias pueden ser menos graves hay otros tratamientos o el efecto farmacológico puede vigilarse con otras técnicas. Los estudios clínicos que están en curso valoran la utilidad de la genotipi- f cación antes de la prescripción en poblaciones grandes expuestas a fár- macos con variantes farmacogenéticas conocidas p. ej. warfarina. Un hecho importante es que los adelantos tecnológicos ya brindan la posibili- dad de la secuenciación del genoma completo a un costo bajo. La incorpo- ración de una secuencia del genoma completo de un paciente en su expediente médico electrónico permitiría el acceso a la información cuan- do sea necesaria para muchas aplicaciones genéticas y farmacogenéticas. Se argumentó que esta estrategia allanaría las barreras logísticas para usar los datos de la variante farmacogenómica en la prescripción. Hay muchos aspectos p. ej. económicos tecnológicos y éticos que deben abordarse si pretende adoptarse dicho paradigma cap. 82. Aunque los obstáculos para llevar la información genómica y farmacogenómica a la clínica pare- cen enormes esta disciplina es muy reciente todavía y evoluciona con ra- pidez. En la práctica una consecuencia importante de conocer la función de la genética en la acción farmacológica es que hay una mejor investiga- ción de los fármacos durante su proceso de desarrollo para disminuir la probabilidad de metabolismo muy variable o toxicidad inesperada. INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS Las interacciones farmacológicas pueden complicar el tratamiento al incre- mentar o disminuir en forma nociva las acciones del fármaco las interac- ciones pueden depender de cambios en la eliminación del medicamento o en la respuesta al mismo sin que cambien sus concentraciones. Es impor- tante incluir las interacciones en el diagnóstico diferencial de cualquier res- puesta inusitada durante la administración de un fármaco. Los médicos y las personas que administran medicamentos deben saber que el paciente muy a menudo acude a ellos con un legado de fármacos que han adquirido por experiencias clínicas anteriores muchas veces con múltiples médicos que quizá no conocían todas las medicaciones del enfermo. La anamnesis farmacológica meticulosa debe incluir una revisión de los fármacos que recibe y ha recibido la persona y si es necesario acudir al farmacéutico para que identif que las prescripciones. También se averigua el uso de fár- macos o sustancias que con frecuencia olvidan señalarse durante el inte- rrogatorio como productos que se obtienen sin prescripción médica complementos alimenticios y medicamentos tópicos como las gotas para los ojos. En la actualidad se pueden conocer las interacciones importantes si se consultan algunas fuentes electrónicas. No es práctico esperar que el médico memorice todo lo anterior pero algunos fármacos siempre conlle- van el riesgo de causar interacciones a menudo al inhibir o inducir vías de eliminación específ cas de fármacos. En el cuadro 5-3 se presentan ejem- plos. Por esta razón cuando se inicia o interrumpe la administración de tales fármacos el médico debe estar muy alerta por la posibilidad de inter- acciones. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS QUE DISMINUYEN LOS EFECTOS DE FÁRMACOS La absorción de un fármaco por vía gastrointestinal puede disminuir si la interacción medicamentosa hace que la sustancia se ligue en el intestino como sería el caso de los antiácidos con aluminio las suspensiones de kao- lín y pectina o los secuestradores de ácidos biliares. Los fármacos como los antagonistas de los receptores H 2 histamínicos o los inhibidores de la bom- ba de protones que alteran el pH gástrico pueden disminuir la solubilidad y por consiguiente la absorción de bases débiles como el cetoconazol. La expresión de algunos genes que se encargan de la eliminación de fármacos y en particular los CYP3A y MDR1 puede intensif carse en gran medida por la acción de fármacos inductores como la rifampicina la car- bamazepina el difenilhidantoinato la hierba de San Juan y la glutetimida así como por el humo de tabaco la exposición a insecticidas clorados como el DDT CYP1A2 y la ingestión crónica de alcohol. La administra- ción de inductores disminuye las concentraciones plasmáticas en un lapso de dos a tres semanas conforme aumenta la expresión de los genes. Si se estabiliza la dosis de un fármaco en presencia de un inductor que dejará de utilizarse más adelante pueden surgir signos graves de toxicidad confor- me la depuración vuelva a los niveles que había antes de la inducción y aumenten las concentraciones del fármaco. La medida en que el metabo- lismo de fármacos puede inducirse varía con cada persona seguramente por mecanismos genéticos. En forma semejante las interacciones que inhiben la bioactivación de profármacos disminuyen los efectos medicamentosos cuadro 5-1. Las interacciones que disminuyen la llegada del fármaco a sitios intrace- lulares de acción reducen los efectos del mismo: los antidepresivos tricícli- cos pueden aminorar el efecto antihipertensivo de la clonidina al disminuir su captación en las neuronas adrenérgicas. La menor penetración de múl- tiples inhibidores de proteasa de VIH en el SNC con el riesgo simultáneo de facilitar la réplica de virus en un sitio “aislado” o santuario podría ser atribuible a la exclusión del fármaco del SNC mediada por glucoproteína P . En consecuencia se ha propuesto la inhibición de esta última como una técnica terapéutica para mejorar la penetración del medicamento en el SNC f g. 5-5A. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS QUE INTENSIFICAN LOS EFECTOS DE MEDICAMENTOS En esta situación el mecanismo más frecuente es la inhibición de la elimi- nación del medicamento. A diferencia de la inducción no participa la sín- tesis de proteínas nuevas y el efecto surge conforme se acumula el fármaco y cualquier metabolito inhibidor en función de su semivida de elimina- ción. Los sustratos compartidos de una sola enzima compiten por el acceso al sitio activo de la proteína y por ello cabría considerar como inhibidores a muchos sustratos de CYP . Sin embargo algunos fármacos son muy po- tentes como inhibidores y a veces ni siquiera son sustratos de vías de eliminación específ ca de fármacos y por tal razón los médicos deben es- tar muy alertas sobre la posibilidad de interacciones cuando administran estos medicamentos cuadro 5-3. Entre los fármacos interactuantes más señalados de este tipo están amiodarona cimetidina eritromicina y otros antibióticos macrólidos claritromicina pero no azitromicina cetocona- zol y otros antimicóticos azólicos el antirretroviral ritonavir y concentra- ciones altas de jugo de toronja cuadro 5-3. Las consecuencias de tales interacciones dependerán del fármaco del cual queda inhibida su elimina- ción véase “Concepto de farmacocinética de alto riesgo” antes en este ca- pítulo. Los ejemplos incluyen inhibidores de CYP3A que elevan el riesgo de toxicidad por ciclosporina o de rabdomiólisis por algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa lovastatina simvastatina atorvastatina pero no pravastatina y los inhibidores de la glucoproteína P que incrementan el riesgo de toxicidad durante el tratamiento con digoxina o de hemorragia con el inhibidor de la trombina dabigatrán.

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Generalidades de la medicina clínica 42 PARTE 1 CUADRO 53 Fármacos con alto riesgo de causar interacciones farmacocinéticas Fármaco Mecanismo Ejemplos Antiácidos Disminución de la absorción Antiácidos/tetraciclinas Secuestradores de óxidos biliares Colestiramina/digoxina Inhibidores de la bomba de pro- tones Alteración del pH estomacal Disminución de la absorción de cetoconazol Antagonistas de receptores H 2 Rifampicina Inducción de CYP y de la glucoproteína P Disminución de la concentración y efectos de: Carbamazepina warfarina Barbitúricos quinidina Difenilhidantoinato ciclosporina Hierba de San Juan losartán Glutetimida anticonceptivos orales Nevirapina CYP3A CYP2B6 metadona dabigatrán Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la isoenzima CYP2D6 Aumento del efecto de muchos bloqueadores β Fluoxetina Disminución del efecto de la codeína posible disminución del efecto de tamoxi- feno Quinidina Cimetidina Inhibidor de múltiples CYP Mayor concentración e intensificación de los efectos de: warfarina teofilina difenilhidantoinato Cetoconazol itraconazol Isoenzimas CYP Aumento de concentraciones y efectos tóxicos de: algunos inhibidores Eritromicina claritromicina de la HMGCoA reductasa ciclosporina cisaprida terfenadina se persiste en su uso Antagonistas de los conductos del calcio Aumento de concentraciones y efectos del indinavir con ritonavir Ritonavir Disminución de la depuración y las dosis necesarias de: ciclosporina con antago- nistas del calcio Alopurinol Inhibidor de xantinaoxidasa Toxicidad de azatioprina y 6-mercaptopurina Amiodarona Inhibidor de muchas isoenzimas CYP y del glucógeno P Menor eliminación con riesgo de efectos tóxicos de: warfarina digoxina quinidina Gemfibrazol y otros fibratos Inhibición del CYP3A Rabdomiólisis si se administra junto con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa Quinidina Inhibición de la glucoproteína P Riesgo de efectos tóxicos con sustratos de glucoproteína P p. ej. digoxina dabi- gatrán Amiodarona Verapamilo Ciclosporina Itraconazol Eritromicina Fenilbutazona Inhibición del transporte tubular renal Con salicilatos aumenta el riesgo de efectos tóxicos del metotrexato Probenecid Salicilatos Estas interacciones pueden aprovecharse con un benef cio terapéutico. El antiviral ritonavir es un inhibidor muy potente de CYP3A4 que a veces se agrega a los regímenes contra VIH no por sus efectos antivirales sino porque disminuye la eliminación de otros fármacos contra VIH y por tanto aumen- ta su ef cacia. De igual manera los antagonistas de los conductos del calcio se administran en ocasiones de manera deliberada junto con ciclosporina para reducir su eliminación y por tanto su dosis de mantenimiento y costo. El difenilhidantoinato inductor de muchos sistemas que incluyen el CYP3A inhibe el CYP2C9. El metabolismo del losartán por el CYP2C9 hasta la aparición de su metabolito activo es inhibido por el difenilhidan- toinato con la posibilidad de que se pierda su efecto antihipertensivo. El jugo de toronja pero no el de naranja sobre todo en grandes canti- dades inhibe CYP3A los individuos que reciben medicamentos en que incluso la más mínima inhibición de CYP3A puede agravar el riesgo de que surjan efectos secundarios como ciclosporina y algunos inhibidores de HMG-CoA reductasa no deben consumir jugo de toronja. CYP2D6 es inhibido en forma considerable por la quinidina diversos neurolépticos cloropromazina y haloperidol y los SSRI f uoxetina y pa- roxetina. Las consecuencias clínicas de la interacción de la f uoxetina con los sustratos del CYP2D6 quizá no se manif esten durante semanas des- pués de haber comenzado el uso del fármaco por su larguísima semivida y la generación lenta del metabolito que inhibe esta isoenzima CYP2D6. La 6-mercaptopurina que es el metabolito activo de la azatioprina se metaboliza no sólo por acción de la TPMT sino por una xantinaoxidasa. Cuando se administra alopurinol un inhibidor potente de la xantinaoxi- dasa con dosis habituales de azatioprina o 6-mercaptopurina pueden sur- gir efectos tóxicos letales como supresión de la médula ósea. Algunos fármacos son secretados por los sistemas de transporte tubular renal para aniones orgánicos. La inhibición de tales sistemas causa una acumulación excesiva de medicamento. Por ejemplo el salicilato disminu- ye la depuración renal del metotrexato interacción que puede culminar en efectos tóxicos de este último. La secreción tubular renal contribuye en forma sustancial a la eliminación de la penicilina que puede ser inhibida por el probenecid así incrementa su efecto terapéutico. De modo similar la inhibición del sistema de transporte tubular de cationes por parte de la cimetidina disminuye la depuración renal de dofetilida y procainamida.

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Principios de farmacología clínica 43 CAPÍTULO 5 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS NO MEDIADAS POR CAMBIOS EN LA ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS Los medicamentos pueden actuar sobre distintos componentes de un pro- ceso común hasta generar efectos mucho mayores de los que ocasionarían solos. El tratamiento antitrombótico con combinaciones de antiagregantes plaquetarios inhibidores de glucoproteína IIb/IIIa ácido acetilsalicílico y clopidogrel y anticoagulantes warfarina heparina suele utilizarse en ca- sos de vasculopatías aunque tales combinaciones conllevan un mayor pe- ligro de hemorragia. Los antiinf amatorios no esteroideos NSAID nonsteroidal anti-inf am- matory drugs causan úlceras gástricas y en las personas que reciben warfa- rina triplican el riesgo de hemorragia por dicha úlcera si se usan en forma simultánea. La indometacina el piroxicam y quizá otros NSAID antagonizan los efectos antihipertensores de los antagonistas de los receptores adrenérgicos β diuréticos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros fármacos. El incremento resultante de presión arterial varía de insignif can- te a intenso tal efecto no surge con el ácido acetilsalicílico y sulindac pero se ha detectado con el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 COX-2 celecoxib. La taquicardia ventricular polimorfa en entorchado durante la admi- nistración de antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT quinidina sotalol dofetilida surge con frecuencia mucho mayor en los enfermos que también reciben diuréticos lo cual quizá sea ref ejo de hipopotasemia. In vitro la disminución del nivel de potasio además de prolongar el intervalo QT en ausencia del fármaco también potencia el bloqueo medicamentoso de los conductos iónicos lo que culmina en la prolongación de dicho in- tervalo asimismo algunos diuréticos poseen acciones electrof siológicas directas que prolongan el intervalo QT. La administración de potasio complementario causa hiperpotasemia más intensa y más frecuente cuando disminuye la eliminación de dicho mi- neral por la administración conjunta de inhibidores de la enzima converti- dora de angiotensina ACE espironolactona amilorida o triamtereno. Los efectos del sildenaf lo son consecuencia de la inhibición de la iso- forma de la fosfodiesterasa tipo 5 que inactiva en los vasos el monofosfato de guanosina GMP guanosine monophosphate cíclico. La nitroglicerina y los nitratos similares usados para tratar la angina causan vasodilatación al aumentar las concentraciones de GMP cíclico así la administración conjunta de estos nitratos y sildenaf lo puede causar hipotensión notable letal en pacientes con coronariopatía. A veces la combinación de fármacos intensif ca su ef cacia global o dis- minuye los efectos tóxicos del fármaco específ co. Estas interacciones que ofrecen un benef cio terapéutico se describen más adelante en los capítulos donde se exponen las entidades patológicas específ cas en que se aplican. REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS Los efectos benef ciosos de los medicamentos se acompañan de un riesgo inexorable de efectos secundarios. La morbilidad y la mortalidad que éstos causan suelen ocasionar problemas diagnósticos porque pueden afectar a cualquier órgano y confundirse con signos de la enfermedad primaria. Asimismo algunas investigaciones sugieren que el tratamiento farmacoló- gico de varios trastornos crónicos como enfermedades psiquiátricas o hipertensión no alcanza la meta buscada hasta en la mitad de los pacien- tes tratados por tanto el efecto farmacológico “secundario” más frecuente podría ser la falta de ef cacia. Los efectos adversos se clasif can en dos tipos generales. El primero es consecuencia de la intensif cación de una acción farmacológica buscada como sería la mayor hemorragia con el uso de anticoagulantes o la supre- sión de médula ósea con los antineoplásicos. El segundo tipo proviene de los efectos tóxicos no vinculados con las acciones farmacológicas busca- das. Este último suele surgir de modo imprevisto en particular con nue- vos fármacos suele ser grave y es consecuencia de mecanismos conocidos y desconocidos. Los fármacos pueden incrementar la frecuencia de un hecho que sea co- mún en la población general lo que puede ser difícil de identif car un ejem- plo excelente es el incremento de los infartos del miocardio con el rofecoxib inhibidor de COX-2. Los medicamentos también causan efectos secunda- rios raros y graves como anomalías hematológicas arritmias o disfunción de hígado o riñones. Antes de la aprobación normativa y la distribución los productos nuevos se someten a prueba en pacientes que a menudo no están tan enfermos como los que recibirán el producto con f nes terapéuticos y que tienen menos enfermedades concurrentes que éstos. Ante el número relativamente pequeño de individuos estudiados en investigaciones clínicas y la naturaleza de estos pacientes quizá no se identif quen efectos secunda- rios raros u ocasionales antes de que se apruebe el uso del producto por ello los médicos deben tener cautela al prescribir y administrar fármacos nuevos y estar alertas en busca de efectos adversos que antes no se habían detectado. La identif cación y esclarecimiento de mecanismos que explican efectos farmacológicos adversos pueden facilitar la síntesis de nuevos compues- tos más seguros o permitir a un subgrupo de enfermos con un riesgo muy grande ser excluido de la exposición a fármacos. Los sistemas de notif ca- ción de reacciones adversas a nivel nacional como los empleados en Estados Unidos por la Food and Drug Administration se pueden notif car directa- mente las reacciones sospechadas de este tipo en http://www.fda.gov/safety/ medwatch/default.htm y en el Reino Unido por el Committee on Safety of Medicines han resultado útiles. La publicación o notif cación de una reac- ción adversa recién identif cada puede estimular en breve plazo la aparición de muchos informes similares sobre reacciones antes no detectadas. A veces se aprovechan las reacciones “adversas” o efectos secundarios para usarlas como nueva indicación de un fármaco. La hipertricosis no buscada durante la administración de minoxidilo a pacientes muy hiper- tensos permitió crear un fármaco que estimulara el crecimiento del cabe- llo. Al principio el sildenaf lo se desarrolló como un antianginoso pero sus efectos sobre la disfunción eréctil no sólo condujeron a una nueva in- dicación del producto sino que ampliaron los conocimientos sobre la par- ticipación de la fosfodiesterasa de tipo 5 en el tejido eréctil. Los ejemplos anteriores refuerzan el concepto de que el médico y el personal asistencial deben estar muy alertas ante la posibilidad de que los síntomas poco fre- cuentes sean un ref ejo de efectos no detectados del medicamento. Se sabe que 25 a 50 de los enfermos comete errores al tomar los me- dicamentos prescritos errores que pueden ser el origen de reacciones ad- versas. Asimismo los enfermos cometen errores con los fármacos que se obtienen sin prescripción médica por no leer ni cumplir las instrucciones de los envases. Los proveedores de atención médica deben reconocer que el hecho de incluir instrucciones en las prescripciones no siempre garanti- za el cumplimiento. En los hospitales los fármacos se administran en un entorno controla- do y el cumplimiento del paciente suele estar garantizado. A pesar de ello pueden surgir errores quizá haya equivocaciones en el tipo de medica- mento o su dosis o puede administrarse el producto al paciente equivoca- do y el problema se está abordando con mejores sistemas de distribución y administración de medicamentos. ALCANCE DEL PROBLEMA En cada hospitalización los enfermos reciben en promedio 10 fármacos diferentes. Cuanto más graves estén más fármacos reciben y también au- menta la probabilidad de reacciones adversas. Si el paciente hospitalizado recibe menos de seis productos diferentes la probabilidad de una reacción adversa es de casi 5 pero si recibe más de 15 fármacos dicha probabili- dad es 40. Los análisis retrospectivos de pacientes ambulatorios han señalado la aparición de efectos adversos en 20 de ellos. También se identif can reacciones adversas graves con las plantas medicinales y los compuestos que se obtienen sin prescripción médica: entre los ejemplos están la hepatotoxicidad que surge con el consumo de kava la mialgia-eo- sinof lia con el uso de L-triptófano y las apoplejías que ocurren con el uso de fenilpropanolamina situaciones que han originado muertes. Un grupo pequeño de fármacos de uso generalizado ocasiona un número desproporcionado de reacciones. Se sabe que 90 de las mismas están cau- sadas por el ácido acetilsalicílico y otros antiinf amatorios no esteroideos los analgésicos la digoxina los anticoagulantes los diuréticos los antibióticos los glucocorticoides los antineoplásicos y los hipoglucemiantes. EFECTOS TÓXICOS NO RELACIONADOS CON LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA PRIMARIA DE UN PRODUCTO Los fármacos o los metabolitos reactivos generados por acción de las isoenzimas CYP se unen en forma covalente a macromoléculas hísticas como las proteínas o el DNA hasta causar efectos tóxicos en los tejidos. Dada la naturaleza reactiva de los metabolitos la unión covalente suele suceder cerca del lugar en que se producen que normalmente es el hígado. La causa más frecuente de efectos tóxicos en el hígado inducidos por fármacos es la sobredosis del acetaminofeno cap. 361. En circunstancias normales los metabolitos reactivos son destoxif cados cuando se combinan con el glutatión del hígado. Si se agota este último los metabolitos se unen a proteínas del hígado y así dañan a los hepatocitos. La necrosis hepática ori- ginada por la ingestión de acetaminofeno se puede evitar o cuando menos disminuir si se administran sustancias como la N-acetilcisteína que reduce la unión de los metabolitos electróf los a las proteínas del hígado. El riesgo de necrosis hepática relacionado con acetaminofeno se agrava en sujetos que reciben fármacos como fenobarbital o difenilhidantoinato que intensif can

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Generalidades de la medicina clínica 44 PARTE 1 el metabolismo de los medicamentos o etanol que agota la reserva de glu- tatión. Esta toxicidad ha surgido incluso con dosis terapéuticas por lo que debe avisarse a los pacientes en situación de riesgo a causa de tales fármacos. Casi todos los fármacos son moléculas pequeñas y de bajo peso 2 000 kDa por lo que son escasamente inmunógenos. Por tanto para que surja la respuesta inmunitaria a un medicamento se necesita su activación in vivo y su unión covalente a proteínas carbohidratos o ácidos nucleicos. La estimulación farmacológica de la producción de anticuerpos puede mediar en la lesión hística por varios mecanismos. El anticuerpo es capaz de atacar al fármaco si éste se une en forma covalente a una célula y con ello la destruye tal situación se observa en la anemia hemolítica inducida por penicilina. Los complejos anticuerpo-fármaco-antígeno se adsorben de manera pasiva por células cuya presencia es circunstancial y que serán destruidas por la activación del complemento esta situación se observa en la trombocitopenia inducida por quinina y quinidina. La trombocitopenia inducida por heparina surge cuando los anticuerpos contra los complejos de péptido del factor plaquetario 4 y heparina generan complejos inmuni- tarios que activan las plaquetas en estos casos la trombocitopenia se acompaña de trombosis “paradójica” y se trata con inhibidores de la trom- bina. Los fármacos o sus metabolitos reactivos pueden alterar el tejido del hospedador y volverlo antigénico desencadenando así la aparición de au- toanticuerpos. Por ejemplo la hidralazina y la procainamida y sus meta- bolitos reactivos alteran por mecanismos químicos el material nuclear estimulan la formación de anticuerpos antinucleares y a veces causan lu- pus eritematoso. La aplasia eritrocítica pura farmacoinducida cap. 130 proviene de una reacción medicamentosa de origen inmunitario. El dife- nilhidantoinato y la IgG purif cada obtenida de un sujeto con aplasia eri- trocítica pura causada por difenilhidantoinato pueden inhibir la formación de eritrocitos en los cultivos de médula ósea. La enfermedad del suero cap. 376 es consecuencia del depósito de complejos fármaco-anticuerpo circulantes en las superf cies endoteliales. En estos casos se activa el complemento se generan en forma local factores quimiotácticos y surge una respuesta inf amatoria en el sitio en que que- dan atrapados los complejos. En ocasiones aparecen en tales situaciones artralgias urticaria linfadenopatía glomerulonefritis o encefalitis. Causas frecuentes del problema son las proteínas heterólogas las presentes en va- cunas la estreptocinasa y los anticuerpos usados con f nes terapéuticos y los antibióticos. Muchos fármacos y en particular los antibióticos los in- hibidores de la ACE y el ácido acetilsalicílico desencadenan anaf laxia con producción de IgE que se une a la membrana de los mastocitos. El contac- to con un antígeno del medicamento desencadena una serie de fenómenos bioquímicos dentro del mastocito y hace que se liberen mediadores que causan los signos característicos como urticaria sibilancias congestión facial rinorrea y a veces hipotensión. Los fármacos también pueden inducir respuestas inmunitarias media- das por células. Las sustancias aplicadas en forma tópica pueden interac- tuar con grupos sulf idrilo o amino en la piel y reaccionar con los linfocitos sensibilizados para producir el exantema característico de la dermatitis por contacto. Otros tipos de exantemas también se deben a la interacción de factores séricos fármacos y linfocitos sensibilizados. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES FARMACOLÓGICAS ADVERSAS Las manifestaciones de las enfermedades inducidas por fármacos simulan con frecuencia a las de otras enfermedades y un conjunto dado de manifes- taciones puede estar producido por fármacos distintos. El descubrimiento de la participación que tienen uno o varios fármacos en un trastorno deter- minado depende de la apreciación de las posibles reacciones adversas a éstos en cualquier enfermedad de la identif cación de la relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición de dicho cuadro y de la familiaridad con las manifestaciones comunes de los fármacos. Es natural que un efecto secundario adverso que aparece después de la introducción de un nuevo fármaco se vincule con ese compuesto pero es importante recordar que la causa podría ser una interacción farmacológica. Por tanto si un paciente con una dosis crónica estable de warfarina por ejemplo tiene una complicación hemorrágica después de iniciar el uso de amioda- rona no ref eja una reacción directa a la amiodarona sino su efecto de inhibir el metabolismo de la warfarina. Se han descrito muchas relaciones entre determinados fármacos y ciertas reacciones específ cas pero siem- pre habrá una “primera vez” para una relación nueva y habrá que sospe- char que todos los fármacos pueden causar un efecto secundario si el entorno clínico es apropiado. Los cuadros anormales causados por la acción farmacológica buscada de un medicamento se identif can con mayor facilidad que las enfermeda- des atribuibles a mecanismos inmunitarios o de otro tipo. Por ejemplo efectos secundarios como las arritmias en personas que reciben digitáli- cos la hipoglucemia entre quienes reciben insulina y la hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes pueden guardar una relación más directa con un fármaco específ co que síntomas como la f ebre o un exan- tema a veces causados por muchos medicamentos u otros factores. Las fuentes electrónicas de consulta sobre reacciones medicamentosas adversas pueden ser útiles. Sin embargo la recopilación exhaustiva a veces hace que se pierda el sentido de la perspectiva en cuanto a la frecuencia y gravedad de dichos problemas que varían mucho con cada paciente. Es importante obtener los antecedentes farmacológicos del paciente para el diagnóstico. Se pone atención a los fármacos que se administran sin prescripción médica y a las hierbas medicinales así como a los medica- mentos prescritos. Cada tipo puede ocasionar efectos secundarios y pue- den surgir interacciones nocivas entre los medicamentos que se adquieren sin prescripción médica y los que se obtienen sólo con ella. Entre tales efec- tos están la pérdida de ef cacia de los anticonceptivos orales o de la ciclos- porina cuando se consumen al mismo tiempo que la hierba de San Juan. Además es frecuente que varios médicos traten al mismo paciente y que surjan combinaciones medicamentosas dobles aditivas contraproducentes o sinérgicas si todos ellos desconocen los antecedentes farmacoterapéuti- cos del individuo. Cada médico debe saber qué fármacos recibe su paciente cuando menos los que ha tomado en los últimos 30 o 60 días antes de prescribir un medicamento. El médico o la enfermera deben informar por escrito la interrupción del uso de fármacos por no ser ef caces o por ocasio- nar efectos secundarios para evitar su uso o reutilización potencialmente peligrosa. Una causa de exposición adicional a fármacos que a menudo no se detecta con facilidad es la aplicación tópica por ejemplo el individuo que se queja de broncoespasmo quizá no mencione que utiliza bloqueado- res β en preparación of álmica salvo que se le pregunte en forma específ ca. Es frecuente el antecedente de efectos secundarios el paciente de esta cate- goría muestra predisposición a enfermedades farmacoinducidas razón por la cual dichos antecedentes deben obligar a tener mayores precauciones en la prescripción y administración de fármacos nuevos. Los estudios de laboratorio pueden incluir la identif cación de anticuer- pos séricos en algunas personas con alergia a fármacos en que intervienen elementos formadores de la sangre como agranulocitosis anemia hemolí- tica y trombocitopenia. Por ejemplo la quinina y la quinidina pueden cau- sar aglutinación plaquetaria in vitro en presencia del complemento y del suero de una persona que ha presentado trombocitopenia después de usar dicho fármaco. En el diagnóstico también pueden ser útiles las anomalías bioquímicas como el déf cit de G6PD la concentración de pseudocolines- terasa sérica o la determinación del genotipo a menudo después de la apa- rición de un efecto secundario en el enfermo o un familiar. Si se sospecha una reacción adversa la interrupción del fármaco sospe- choso seguida de la desaparición de la reacción es una prueba provisional de que el problema corresponde a un trastorno farmacoinducido. Para conf rmarlo se inicia de nuevo el medicamento con precaución y se obser- va si reaparece la reacción. Sin embargo tal maniobra se hará sólo si la conf rmación sirve para el tratamiento futuro del individuo y si el intento no conlleva riesgos excesivos. En el caso de reacciones adversas que de- penden de la concentración del fármaco la disminución de la dosis puede hacer que desaparezca la reacción y el aumento su reaparición. Sin em- bargo si se piensa que la reacción es alérgica la nueva administración del medicamento puede conllevar riesgo porque a veces surge anaf laxia. Si el paciente recibe varios fármacos cuando se sospecha una reacción adversa casi siempre es posible identif car los que tienen la mayor posibi- lidad de causarla incluye los posibles agentes nocivos como los fármacos que alteran su eliminación. Habrá que interrumpir de inmediato el uso de todos ellos y si esto no es factible se interrumpen de uno en uno se inicia por el más sospechoso y se observa a la persona en busca de signos de mejoría. El tiempo necesario para que desaparezca un efecto secundario dependiente de la concentración está en función del tiempo necesario para que la concentración disminuya por debajo de los límites en que sur- ge el efecto secundario ello a su vez depende de la concentración sanguí- nea inicial y de la velocidad de eliminación o del metabolismo del fármaco. Los efectos secundarios de los fármacos con semividas largas necesitan mucho tiempo para desaparecer. RESUMEN La farmacología clínica moderna tiene por objetivo sustituir el uso empí- rico de los fármacos por tratamientos basados en un conocimiento profundo de los factores que determinan la respuesta individual a la far- macoterapia. A este proceso contribuyen la farmacología molecular la farmacocinética la genética los ensayos clínicos y la formación de quien

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45 CAPÍTULO 8 Trastornos médicos durante el embarazo prescribe los fármacos. Ninguna reacción farmacológica debe tildarse ja- más de idiosincrásica todas las reacciones tienen un mecanismo cuya comprensión es útil para orientar los futuros tratamientos con ese fármaco o sus sucesores. Este conocimiento de la variabilidad de las acciones far- macológicas en rápida expansión hace que el proceso de la prescripción de fármacos sea cada vez más intimidante para el médico. Sin embargo este proceso deben guiarlo una serie de principios fundamentales: • Los benef cios de la farmacoterapia cualquiera que sea la manera en que ésta se def na deben ser siempre superiores a los riesgos. • Debe administrarse la dosis más pequeña necesaria para producir el efecto deseado. • Debe reducirse al mínimo el número de fármacos y dosis al día. • Aunque la bibliografía médica crece con rapidez el acceso es más sen- cillo cada vez serán más usuales los recursos electrónicos para realizar búsquedas en bases de datos de bibliografía y opiniones objetivas. • La genética determina de manera parcial la variabilidad de la respuesta a los fármacos y podría llegar a formar parte de la práctica clínica. • Los expedientes médicos electrónicos y los sistemas farmacéuticos incorporarán cada vez más información acerca de la prescripción de medicamentos como los fármacos indicados que no se utilizaron los fármacos no indicados que se prescribieron y errores potenciales en la posología interacciones farmacológicas o respuestas farmacológicas determinadas por factores genéticos. • Quienes prescriben deben poner especial cuidado al añadir o retirar fármacos especialmente proclives a causar interacciones y reacciones adversas. • Quienes prescriben deben utilizar sólo un número limitado de fárma- cos aquellos con los que estén plenamente familiarizados. 6e 7 e Salud de la mujer Andrea Dunaif Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e La Of ce of Research on Women’s Health de los National Institutes of Health celebró su 20° aniversario en 2010 con un nuevo plan estratégico en el que se reconoce que el estudio de las bases biológicas de las diferencias sexua- les constituye una disciplina científ ca aparte. Y a quedó claro que tanto los cromosomas sexuales como las hormonas sexuales contribuyen a estas diferencias. En realidad se recomienda usar el término diferencia sexual para los procesos biológicos que dif eren entre varones y mujeres y el tér- mino diferencia genérica para las características relacionadas con inf uen- cias sociales. La disciplina clínica de la salud femenina subraya la necesidad de prestar mayor atención a la educación y participación de la paciente en la prevención de enfermedades y en las decisiones médicas y se ha conver- tido en un modelo de la atención de la salud centrada en la paciente. Salud del varón Shalender Bhasin Shehzad Basaria Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e El nacimiento de la salud del varón como una disciplina separada de la medicina interna se originó con base en la evidencia de que los varones y mujeres se comportan de forma diferente a lo largo de su vida y su suscepti- bilidad a las enfermedades en las manifestaciones clínicas de la enfermedad y en su respuesta al tratamiento. Además varones y mujeres valoran las con- secuencias de la salud y la enfermedad de manera diferente y tienen distintas motivaciones para buscar atención médica. Los varones y las mujeres expe- rimentan diferentes tipos de disparidades en el acceso a los servicios de sa- lud y en la forma en la cual se suministra el cuidado de la salud por una compleja variedad de factores socioeconómicos y culturales. Las barreras institucionales y en la actitud para el acceso a la atención el miedo y la ver- güenza por la percepción de algunos individuos de que no es de hombres buscar atención médica y la reticencia por parte de los pacientes y médicos a analizar problemas relacionados con la sexualidad consumo de drogas y envejecimiento han incrementado la necesidad de programas ajustados para atender las necesidades específ cas para la salud de los varones. Trastornos médicos durante el embarazo Robert L. Barbieri John T. Repke En Estados Unidos cada año tienen lugar casi 4 millones de nacimientos y más de 130 millones en todo el mundo. Una proporción considerable de estos nacimientos tiene complicaciones por trastornos médicos. Antes muchas enfermedades eran contraindicaciones para el embarazo. Sin em- bargo los adelantos logrados hasta ahora en obstetricia neonatología anestesiología obstétrica y medicina han aumentado las expectativas de que estos embarazos complicados tengan un resultado excelente tanto para la madre como para el feto a pesar de las enfermedades que los complican. El embarazo requiere un conjunto de importantes adaptaciones f siológi- cas como un aumento extraordinario del gasto cardiaco. Las enfermedades que interf eren con las adaptaciones f siológicas del embarazo aumentan el riesgo de fracaso y al contrario en algunos casos es el propio embarazo el que inf uye de manera adversa en una enfermedad subyacente. HIPERTENSIÓN Véase también el cap. 298 En el embarazo el gasto cardiaco aumenta un 40 fundamentalmente por incremento del volumen de expulsión. La frecuencia cardiaca aumenta casi 10 latidos por minuto lpm durante el tercer trimestre. En el segundo trimestre del embarazo la resistencia vas- cular sistémica disminuye y se acompaña también de una disminución de la presión arterial. Durante el embarazo una presión arterial de 140/90 mmHg se considera anormalmente alta y se vincula con un incremento importante de la morbilidad y la mortalidad perinatales. En todas las em- barazadas la medición de la presión arterial se debe llevar a cabo en posi- ción sentada porque en muchas mujeres la postura en decúbito lateral hace que la presión arterial sea menor de la registrada mientras están sen- tadas. El diagnóstico de hipertensión requiere la obtención de dos medi- ciones altas de la presión arterial separadas por un mínimo de 6 h. La hipertensión durante el embarazo suele deberse a preeclampsia hiperten- sión crónica hipertensión gestacional o nefropatía. PREECLAMPSIA Cerca de 5 a 7 de todas las embarazadas desarrolla preeclampsia hiperten- sión de reciente aparición presión sanguínea 140/90 mmHg y proteinuria proteína urinaria en 24 h 300 mg o índice proteína/creatinina ≥0.3 des- pués de las 20 semanas de gestación. Aunque todavía se desconoce la f sio- patología precisa de la preeclampsia estudios recientes muestran una producción placentaria excesiva de antagonistas contra el factor de creci- miento endotelial vascular VEGF y contra el factor β de crecimiento y transformación TGF-β. Estos antagonistas contra VEGF y TGF-β alteran la función endotelial y glomerular renal lo que causa edema hipertensión y proteinuria. El rasgo histológico renal de la preeclampsia es la endoteliosis glomerular. Las células endoteliales glomerulares se hinchan e invaden la luz vascular. La preeclampsia conlleva alteraciones en la autorregulación circu- latoria cerebral con un incremento del riesgo de apoplejía con presiones arteriales casi normales. Los factores de riesgo para el desarrollo de pre- eclampsia son nuliparidad diabetes mellitus antecedentes de nefropatía o hipertensión crónica antecedentes de preeclampsia edades extremas de la madre 35 o 15 años obesidad síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y gestación múltiple. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico 81 mg al día iniciada al f nal del primer trimestre reducen el riesgo de preeclampsia en las embarazadas con riesgo alto de desarrollar esta complicación. 8

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Generalidades de la medicina clínica 46 PARTE 1 En diciembre de 2013 el American College of Obstetricians and Gyneco- logists publicó un reporte que resume los datos y recomendaciones de su Task Force on Hypertension in Pregnancy. Con respecto a la preeclampsia se hicieron varias revisiones pertinentes a los criterios diagnósticos in- cluidas las siguientes: la proteinuria ya no es un requerimiento absoluto para hacer el diagnóstico los términos preeclampsia leve y grave se susti- tuyeron y ahora la enfermedad se denomina preeclampsia sin importar que haya o no rasgos de gravedad eliminación de la restricción del creci- miento fetal como criterio para def nir la preeclampsia grave. La preeclampsia con manifestaciones graves es la presencia de hiperten- sión de inicio reciente y proteinuria acompañada de daño orgánico. Las ma- nifestaciones incluyen aumento grave de la presión sanguínea 160/100 mmHg evidencia de disfunción del sistema nervioso central SNC cefa- leas visión borrosa convulsiones coma disfunción renal oliguria o creati- nina 1.5 mg/100 mL edema pulmonar lesión hepatocelular concentración sérica de alanina aminotransferasa más del doble del límite normal disfun- ción hemática recuento plaquetario 100 000/L o coagulación intravascular diseminada DIC disseminated intravascular coagulation. El síndrome HELLP hemólisis elevación de las enzimas hepáticas plaquetopenia he- molysis elevated liver enzymes low platelets representa un subgrupo espe- cial de preeclampsia grave y constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad en esta enfermedad. El desarrollo de disfunción plaquetaria y de alteraciones de la coagulación incrementa aún más el riesgo de apoplejía. TRATAMIENTO PREECLAMPSIA La preeclampsia desaparece al cabo de pocas semanas tras el parto. En las embarazadas con preeclampsia antes de la semana 37 de gestación el parto reduce la morbilidad de la madre pero expone al feto al riesgo de un parto prematuro. El tratamiento de la preeclampsia es difícil porque requiere que el clínico considere simultáneamente la salud del feto y de la madre. En general antes del término las mujeres con pre- eclampsia leve sin características graves pueden tratarse de manera conservadora con limitación de la actividad física aunque no se reco- mienda el reposo en cama se debe vigilar de manera estrecha la pre- sión sanguínea y la función renal además de una observación fetal cuidadosa. En el caso de mujeres con preeclampsia grave se recomien- da la inducción del parto salvo que la gestante sea candidata para la atención expectante en un hospital de especialidades. Esta última modalidad en el caso de la preeclampsia grave que surge mucho antes del término brinda algunos beneficios para el feto pero conlleva ries- gos importantes para la embarazada. El tratamiento definitivo de la preeclampsia es el parto con salida del feto y la placenta. Para las mujeres con preeclampsia grave el tratamien- to activo de las presiones arteriales 160/110 mmHg reduce el riesgo de apoplejías. El labetalol e hidralazina intravenosos son los fármacos más usuales para el tratamiento de la preeclampsia el labetalol se relaciona con menos episodios de hipotensión materna. La nifedipina oral y labe- talol se usan a menudo para controlar la hipertensión en el embarazo. La presión arterial alta se debe disminuir de manera lenta para evitar la hi- potensión y la disminución del flujo sanguíneo al feto. Es necesario evitar la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angioten- sina ACE angiotensin-converting enzyme así como de antagonistas de los receptores de la angiotensina durante el segundo y tercer trimestres del embarazo por sus efectos secundarios en el desarrollo fetal. El sulfato de magnesio es el fármaco más apropiado para evitar y tratar las convulsiones por eclampsia. En dos estudios clínicos grandes con asignación al azar se demostró la superioridad del sulfato de mag- nesio respecto al difenilhidantoinato y el diazepam y en otro estudio reciente de igual tipo se demostró la eficacia del mismo fármaco para aminorar el peligro de convulsiones y quizá el de muerte materna. El magnesio puede evitar las convulsiones al interaccionar con los recep- tores de N-metil-D-aspartato NMDA en el SNC. Dadas las dificultades para predecir la aparición de convulsiones eclámpticas en función de la gravedad de la enfermedad se recomienda que una vez que se toma la decisión de llevar a cabo el parto todas las pacientes con un diag- nóstico de preeclampsia se traten con sulfato de magnesio. Las muje- res con preeclampsia parecen tener riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y renal más adelante en su vida. HIPERTENSIÓN CRÓNICA ESENCIAL El embarazo complicado por una hipertensión crónica esencial se relacio- na con un menor crecimiento intrauterino y una mayor mortalidad peri- natal. Las embarazadas con hipertensión crónica presentan un mayor riesgo de preeclampsia y desprendimiento placentario. Las mujeres con hipertensión crónica deben someterse a una valoración minuciosa antes del embarazo tanto para identif car causas remediables de hipertensión como para asegurar que los antihipertensivos prescritos p. ej. inhibidores de la ACE antagonistas del receptor de angiotensina no tengan efectos secundarios en el embarazo. La metildopa α el labetalol y la nifedipina son los fármacos de uso más frecuente en el tratamiento de la hipertensión crónica en el embarazo. La presión sanguínea sistólica deseada está entre 130 y 150 mmHg la diastólica entre 80 y 100 mmHg. En caso que la hiper- tensión se agrave durante el embarazo es necesario valorar la función re- nal véase más adelante para diferenciar entre los efectos de la hipertensión crónica y los de la preeclampsia superpuesta. No existen datos convincen- tes que demuestren que el tratamiento de la hipertensión crónica de grado leve mejore la evolución perinatal. HIPERTENSIÓN GESTACIONAL El aumento de la presión arterial durante el embarazo o durante las prime- ras 24 h tras el parto sin hipertensión crónica ni proteinuria preexistentes se conoce como hipertensión gestacional. La hipertensión gestacional leve que no evoluciona a preeclampsia no se ha vinculado con resultados se- cundarios para el embarazo ni con un pronóstico adverso a largo plazo. NEFROPATÍA Véanse también los caps. 333 y 341 El embarazo normal se caracteriza por un aumento de la f ltración glomerular y de la depuración de creatini- na. Esto se debe al incremento del f ujo plasmático renal y de las presiones de f ltración glomerular. Las pacientes con nefropatía e hipertensión pri- marias suelen presentar un empeoramiento de la hipertensión durante el embarazo. Cuando se superpone un cuadro de preeclampsia la lesión en- dotelial adicional da lugar a un síndrome de pérdida capilar que puede dif cultar el tratamiento de estas pacientes. En general las pacientes con nefropatía e hipertensión primarias se benef cian del tratamiento activo de la presión arterial. El consejo previo a la concepción es también esencial para estas pacientes de manera que se pueda valorar con precisión el riesgo antes de que se inicie el embarazo con tiempo para efectuar las modif ca- ciones y ajustes necesarios en la medicación. En general el nivel sérico de creatinina antes del embarazo 133 μmol/L 1.5 mg/100 mL se vincula con un pronóstico favorable. Cuando la nefropatía empeora durante el em- barazo resulta esencial la colaboración estrecha entre el nefrólogo y el espe- cialista en medicina maternofetal para que las decisiones relativas al parto se tomen en el contexto de las secuelas de premadurez del recién nacido frente a las secuelas a largo plazo sobre la función renal de la madre. CARDIOPATÍA VALVULAR Véanse también los caps. 283-286 La valvulopatía es el problema car- diaco más frecuente del embarazo. Estenosis de la válvula mitral Es la valvulopatía que con mayor frecuencia da lugar al fallecimiento de la embarazada. El incremento del volumen sanguíneo y del gasto cardiaco inducido por el embarazo puede dar lugar a un edema pulmonar en las pacientes con estenosis mitral. Las mujeres con estenosis mitral moderada a grave que planean un embarazo y tienen síntomas o hipertensión pulmonar deben someterse a valvuloplastia antes de la concepción. El embarazo vinculado a estenosis mitral de larga evolu- ción puede complicarse con hipertensión pulmonar. Se han observado casos de muerte súbita cuando el proceso conlleva hipovolemia. El control cuidadoso de la frecuencia cardiaca en particular durante el embarazo y el parto minimiza el efecto de la taquicardia y la reducción del tiempo de llenado ventricular sobre la función cardiaca. Las embarazadas con este- nosis mitral presentan un mayor riesgo de f brilación auricular y de otras taquiarritmias. Se recomienda el tratamiento médico de la estenosis mitral grave y de la f brilación auricular mediante digoxina y bloqueadores β. Durante el embarazo es posible realizar una valvulotomía con balón. El puerperio inmediato es un periodo de particular interés por los rápidos desplazamientos de volumen. Debe mantenerse una vigilancia cuidadosa del estado cardiaco y de los líquidos. Insufi ciencia de la válvula mitral e insufi ciencia y estenosis aórticas La dismi- nución de la resistencia vascular sistémica inducida por el embarazo redu- ce el riesgo de insuf ciencia cardiaca en estas situaciones. Como norma el prolapso de la válvula mitral no constituye un problema en las pacientes

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Trastornos médicos durante el embarazo 47 CAPÍTULO 8 embarazadas con estenosis aórtica a menos que sea muy grave y suele ser bien tolerado. En los casos más graves de estenosis aórtica puede estar indicada la limitación de la actividad o la valvuloplastia con balón. CARDIOPATÍA CONGÉNITA Véase también el cap. 282 La cirugía correctiva ha aumentado de mane- ra notable la cantidad de mujeres con cardiopatía congénita reparada. La morbilidad y mortalidad maternas son más altas en estas mujeres que en aquellas sin reparaciones quirúrgicas. Durante el embarazo estas pacien- tes deben tratarse de manera conjunta por el cardiólogo y el obstetra fami- liarizado con estos problemas. La presencia de una cardiopatía congénita en la madre aumenta el riesgo de cardiopatía congénita en el recién naci- do. Se recomienda el estudio sistemático del feto mediante ecografía para la detección prenatal de cardiopatías congénitas. En ausencia de hiperten- sión pulmonar las comunicaciones interauriculares o interventriculares suelen ser bien toleradas durante el embarazo a condición de que el estado cardiaco de la paciente antes del embarazo haya sido favorable. En las pa- cientes con comunicaciones intracardiacas por lo general se recomienda la utilización de f ltros de aire en los equipos de infusión intravenosa duran- te el parto. OTRAS CARDIOPATÍAS La taquicardia supraventricular cap. 276 es otra complicación cardiaca frecuente en el embarazo. El tratamiento es el mismo que el de la paciente no embarazada y la tolerancia del feto frente a medicamentos como la adenosina y los antagonistas de los conductos del calcio es aceptable. Cuando es necesario puede recurrirse a la cardioversión farmacológica o eléctrica para mejorar el rendimiento cardiaco y disminuir los síntomas. Por lo general la madre y el feto toleran bien el procedimiento. La miocardiopatía periparto cap. 287 es un trastorno infrecuente del embarazo asociado a miocarditis y cuya causa sigue siendo desconocida. El tratamiento está dirigido al alivio sintomático y a la mejoría de la fun- ción cardiaca. Muchas pacientes se recuperan por completo otras sufren como secuela una miocardiopatía dilatada progresiva. Hay informes de recurrencia en un embarazo subsiguiente y a las mujeres que no tienen función ventricular izquierda inicial normal después de un episodio de miocardiopatía periparto se les debe recomendar que eviten el embarazo. LESIONES CARDIACAS ESPECÍFICAS DE ALTO RIESGO Síndrome de Marfan Véase también el cap. 427 Es una enfermedad de herencia autosómica dominante que conlleva un riesgo alto de morbilidad materna. Alrededor de 15 de las embarazadas con síndrome de Marfan presenta alguna manifestación cardiovascular importante durante el embarazo aunque ésta no suele ser letal. Se considera que un diámetro de la raíz aórtica 40 mm constituye un factor predictivo de evolución favo- rable del embarazo. Se ha sugerido el tratamiento prof láctico con blo- queadores β aunque no se han realizado ensayos clínicos a gran escala en embarazadas. El síndrome de Ehlers-Danlos EDS puede relacionarse con parto pretérmino y en el tipo IV de este síndrome hay un mayor ries- go de rotura uterina que puede culminar en la muerte. Hipertensión pulmonar Véase también el cap. 304 La mortalidad mater- na en el contexto de la hipertensión pulmonar grave es alta y la hiperten- sión pulmonar primaria es una contraindicación para el embarazo. En estas circunstancias puede ser aconsejable la interrupción del embarazo con objeto de preservar la vida de la madre. En el síndrome de Eisenmen- ger es decir la combinación de hipertensión pulmonar con cortocircuito de derecha-izquierda por anomalías congénitas cap. 282 es frecuente la muerte materna y fetal. La hipotensión sistémica puede desarrollarse tras una hemorragia por una maniobra de Valsalva prolongada o debido a anestesia regional una complicación muy temida es la muerte súbita debi- da a hipotensión. El tratamiento de estas pacientes es extremadamente difícil y por lo general durante el parto se recomienda monitorización hemodinámica invasiva en casos graves. En las pacientes con hipertensión pulmonar el parto por vía vaginal es hemodinámicamente menos exigente que la cesárea reservada para indi- caciones obstétricas aceptadas. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR Véase también el cap. 300 El estado de hipercoagulabilidad es caracte- rístico del embarazo y en una de cada 500 embarazadas aparece trombosis venosa profunda DVT deep venous thrombosis. En las embarazadas la mayoría de las DVT ocurre en la pierna izquierda ya que la arteria iliaca derecha comprime la vena iliaca izquierda y el útero comprime la vena cava inferior. El embarazo se relaciona con un aumento de procoagulantes como los factores V y VII y descenso de la actividad anticoagulante in- cluidas las proteínas C y S. La embolia pulmonar constituye una de las causas más frecuentes de muerte materna en Estados Unidos. La resisten- cia de la proteína C activada debida a la mutación del factor V de Leiden incrementa el riesgo de DVT y de embolia pulmonar durante el embarazo. Alrededor de 25 de las mujeres con DVT durante el embarazo presentan el alelo del factor mencionado. La presencia de la mutación de dicho factor también aumenta el riesgo de preeclampsia grave. Otras mutaciones gené- ticas vinculadas con la DVT durante el embarazo son la mutación G20210A de la protrombina heterocigotos y homocigotos y la mutación C677T de la reductasa de metilentetrahidrofolato homocigotos. TRATAMIENTO TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA El diagnóstico y el tratamiento activos de la DVT y de la sospecha de embolia pulmonar permiten optimizar la evolución de la madre y el feto. En general todas las modalidades diagnósticas y terapéuticas usadas en la paciente no embarazada deben emplearse en la embara- zada excepto la cuantificación del dímero D que se eleva en el emba- razo normal. En la paciente embarazada con DVT está indicado el tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular LMWH low-molecular-weight heparin o con heparina no fraccionada. La LMWH conlleva a veces un mayor riesgo de hematoma epidural en mujeres en quienes se usa la anestesia homónima durante el parto. Cuatro semanas antes de la fecha esperada de parto la LMWH debe cambiarse por heparina no fraccionada. El tratamiento con warfarina está contraindicado durante el primer trimestre debido a su vincula- ción con la condrodisplasia fetal punteada. Durante el segundo y tercer trimestres la warfarina puede causar atrofia óptica y retraso mental en el feto. Cuando la DVT se produce durante el puerperio el tratamiento con LMWH durante siete a 10 días se puede continuar con la adminis- tración de warfarina tres a seis meses. La warfarina no está contraindi- cada en la lactancia materna. En las mujeres con riesgo moderado o alto de DVT que se someten a operación cesárea está indicada la profi- laxia mecánica y farmacológica. TRASTORNOS ENDOCRINOS DIABETES MELLITUS Véanse también los caps. 417-419 Durante el embarazo la unidad feto- placentaria induce cambios metabólicos importantes cuyo f n es el de diri- gir la glucosa y los aminoácidos hacia el feto mientras que la madre usa las cetonas y los triglicéridos para cubrir sus necesidades metabólicas. Estos cambios metabólicos conllevan una resistencia materna a la insulina de- bida en parte a la producción placentaria de esteroides de una variante de la hormona de crecimiento y de lactógeno placentario. Aunque se ha con- siderado que el embarazo es un estado de “inanición acelerada” probable- mente pueda caracterizarse mejor como un estado de “cetosis acelerada” . Durante el embarazo tras el ayuno nocturno la glucosa plasmática dismi- nuye entre 0.8 y 1.1 mmol/L 15 a 20 mg/100 mL más que en la mujer no embarazada. Esta diferencia se debe al uso de la glucosa por parte del feto. Durante las fases iniciales del embarazo el ayuno puede acompañarse de concentraciones circulantes de glucosa en el intervalo de 2.2 mmol/L 40 mg/100 mL y se puede asociar a síntomas de hipoglucemia. Al contrario de la disminución en la concentración materna de glucosa tras el ayuno las concentraciones plasmáticas de hidroxibutirato y acetoacetato aumen- tan hasta dos y cuatro veces el valor normal. TRATAMIENTO DIABETES MELLITUS EN EL EMBARAZO El embarazo complicado por dicho trastorno metabólico se acompaña de cifras más altas de morbilidad y mortalidad maternas y perinatales. La orientación y el tratamiento antes de la concepción son importantes para la mujer diabética que planea un embarazo disminuyen el peligro de malformaciones congénitas y mejoran la culminación del embara- zo. El enriquecimiento con folato disminuye la incidencia de defectos del tubo neural que se dan con mayor frecuencia en los hijos de muje- res diabéticas. Además la optimización del control de la glucosa du- rante los periodos clave de la organogénesis reduce la incidencia de

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Generalidades de la medicina clínica 48 PARTE 1 otras anomalías congénitas como la agenesia sacra la displasia caudal la agenesia renal y la comunicación interventricular. Una vez establecido el embarazo el control de la glucosa se debe llevar a cabo de manera más activa que en la mujer no embarazada. Además de los cambios en la alimentación se necesita una vigilancia más frecuente de la glucemia que por lo común conlleva inyecciones adicionales de insulina o la utilización de una bomba de insulina. La concentración de glucosa en sangre en ayunas se debe mantener en 5.8 mmol/L 105 mg/100 mL sin permitir que este valor supere los 7.8 mmol/L 140 mg/100 mL. Desde el tercer trimestre la vigilancia regular del control materno de la glucosa y la valoración del crecimien- to fetal ecografía obstétrica así como de la oxigenación fetoplacenta- ria monitorización de la frecuencia cardiaca fetal o perfil biofísico permiten optimizar la evolución del embarazo. Las diabéticas embara- zadas sin vasculopatía tienen un riesgo mayor de que su hijo sea ma- crosómico por lo que es importante el seguimiento del crecimiento fetal mediante ecografía. La macrosomía fetal se vincula con un mayor riesgo materno y con traumatismo fetal durante el parto incluida la parálisis de Erb permanente en el recién nacido. Las embarazadas con diabetes muestran un riesgo mayor de preeclampsia y las que presen- tan vasculopatía también tienen un riesgo más alto de restricción in- trauterina del crecimiento que conlleva un mayor riesgo de muerte fetal y neonatal. Mediante el control activo de la glucosa y la aplicación de medidas de vigilancia intensiva en la madre y el feto se han obteni- do resultados excelentes en los embarazos de pacientes con nefropatía diabética y retinopatía proliferativa. Conforme progresa el embarazo el control de la glucemia puede volverse más difícil por el aumento en la resistencia a la insulina. Por el retraso en la maduración pulmonar que presentan los fetos de madres diabéticas se debe evitar el parto prematuro a menos que existan pruebas bioquímicas de madurez pulmonar fetal. En general los es- fuerzos para controlar la glucosa y mantener el embarazo hasta la fe- cha estimada del parto permiten obtener buenos resultados tanto para la madre como para el recién nacido. Por lo general el parto prematuro se realiza sólo para las indicaciones obstétricas usuales p. ej. pre- eclampsia restricción del crecimiento fetal pruebas fetales no tranqui- lizadoras o en caso de agravación materna de nefropatía o de retino- patía proliferativa. DIABETES GESTACIONAL La diabetes gestacional ocurre en casi 4 de los embarazos. En toda em- barazada se debería descartar la presencia de diabetes gestacional a menos que pertenezca a un grupo de bajo riesgo. Las mujeres con bajo riesgo de diabetes gestacional son las que tienen 25 años de edad aquellas cuyo índice de masa corporal es 25 kg/m 2 sin antecedentes maternos de ma- crosomía o diabetes gestacional y sin un familiar de primer grado diabé- tico y las mujeres que no pertenecen a algún grupo étnico de alto riesgo estadounidenses de raza negra hispanas o indígenas. Una estrategia ca- racterística en dos pasos para establecer el diagnóstico de diabetes gesta- cional implica la administración de una dosis de estimulación de 50 g de glucosa por vía oral con una única medición de la glucemia al cabo de 60 min. Si la glucemia es 7.8 mmol/L 130 mg/100 mL la prueba se con- sidera normal. La glucemia 7.8 mmol/L 130 mg/100 mL justif ca la administración de una nueva dosis de estimulación con 100 g de glucosa por vía oral así como la realización de mediciones de la glucemia en ayu- nas y a las 1 2 y 3 h. Los valores normales son las concentraciones séricas de glucosa 5.8 mmol/L 105 mg/100 mL 10.5 mmol/L 190 mg/100 mL 9.1 mmol/L 165 mg/100 mL y 8.0 mmol/L 145 mg/100 mL respectiva- mente. Algunos centros han adoptado criterios más conservadores y usan cifras 5.3 mmol/L 95 mg/100 mL 10 mmol/L 180 mg/100 mL 8.6 mmol/L 155 mg/100 mL y 7.8 mmol/L 140 mg/100 mL como límites superiores de la prueba de tolerancia a la glucosa durante 3 h. Dos resultados elevados de la glucemia indican un resultado positivo. Parece que los resultados adversos del embarazo para la madre y el feto aumentan con la glucosa como variable continua lo que dif culta la def nición del umbral óptimo para establecer el diagnóstico de diabetes gestacional. Las embarazadas con diabetes gestacional tienen riesgo elevado de óbi- to preeclampsia y nacimiento de lactantes grandes para su edad gestacio- nal con los desgarros consecuentes durante el parto distocia de hombros y traumatismo durante el parto que incluye lesión del plexo braquial. Es- tos fetos tienen riesgo de hipoglucemia hiperbilirrubinemia y policitemia. El control estricto de la glucemia durante el embarazo y el parto reduce estos riesgos. TRATAMIENTO DIABETES GESTACIONAL El tratamiento de la diabetes gestacional con una estrategia bifásica de intervención alimentaria seguida de inyecciones de insulina si con la sola dieta no se controla la glucemia adecuadamente glucemia en ayuno 5.6 mmol/L 100 mg/100 mL y un nivel posprandial a las 2 h 7.0 mmol/L 126 mg/100 mL conlleva disminución del peligro de traumatismo fetal durante el parto. Ahora los fármacos hipogluce- miantes como la gliburida y la metformina se usan más en el trata- miento de la diabetes gestacional resistente a la terapia nutricional pero muchos expertos prefieren la terapia con insulina. Las mujeres con diabetes gestacional tienen un riesgo de 40 de diagnóstico de diabetes en los 10 años siguientes del embarazo índice. En las mujeres con antecedente de diabetes gestacional el ejercicio la pérdida de peso y el tratamiento con metformina reducen el riesgo de desarrollar diabetes. Es importante dar orientación a toda mujer con el anteceden- te de diabetes gestacional que incluya estrategias preventivas y valo- rar regularmente la diabetes. OBESIDAD V éase también el cap. 416 Las embarazadas obesas tienen mayor riesgo de óbito fetos con malformaciones congénitas diabetes gestacional preeclamp- sia infecciones urinarias parto postérmino y cesárea. Las mujeres que con- templan un embarazo deben esforzarse por alcanzar un peso saludable antes de la concepción. Para las mujeres con obesidad mórbida que no pudieron perder peso con cambios en el estilo de vida la cirugía bariátrica podría lo- grar la pérdida ponderal y mejorar los resultados del embarazo. Después de la cirugía bariátrica las pacientes deben retrasar la concepción un año para evitar el embarazo durante un intervalo con cambios metabólicos rápidos. ENFERMEDAD TIROIDEA Véase también el cap. 405 Durante el embarazo el incremento de la glo- bulina que f ja la tirosina y que se debe a la acción de los estrógenos da lugar a un aumento en las concentraciones circulantes de triyodotironina T 3 y tiroxina T 4 totales. El embarazo no modif ca las concentraciones circulan- tes normales de T 4 libre T 3 libre y hormona estimulante de la tiroides TSH thyroid-stimulating hormone. Por lo general la glándula tiroides aumenta de tamaño durante el em- barazo. Muchas adaptaciones f siológicas en el embarazo pueden simular signos sutiles de hipertiroidismo. La tasa de hipertiroidismo materno es 2 por cada 1 000 embarazos y casi siempre es tolerable para las embarazadas. Los signos y síntomas clínicos deben alertar al médico sobre la presencia de este trastorno. La causa más frecuente de hipertiroidismo en el embara- zo es la enfermedad de Graves aunque también deben considerarse los nódulos con función autónoma y la enfermedad trofoblástica gestacional. Aunque las embarazadas pueden tolerar el hipertiroidismo leve sin secue- las adversas el hipertiroidismo más grave puede causar aborto espontáneo o trabajo de parto prematuro la tormenta tiroidea conlleva un riesgo sig- nif cativo de muerte materna. La prueba de hipotiroidismo con mediciones de TSH antes o al inicio del embarazo está indicada en las mujeres sintomáticas y en las que tienen antecedente personal o familiar de enfermedad tiroidea. Con esta estrate- gia para identif cación de casos cerca de 30 de las embarazadas con hi- potiroidismo leve permanece sin diagnóstico lo que ha llevado a algunos a recomendar la prueba de manera universal. Es probable que los niños nacidos de mujeres con cifras elevadas de TSH sérica y tiroxina normal total durante el embarazo tengan resultados alterados en las pruebas neu- ropsicológicas. TRATAMIENTO HIPERTIROIDISMO EN EL EMBARAZO HIPERTIROIDISMO El metimazol atraviesa la placenta mejor incluso que el propiltiouracilo y se ha vinculado con aplasia cutánea fetal. Sin embargo el propiltiou- racilo puede relacionarse con insuficiencia hepática. Algunos expertos recomiendan el propiltiouracilo en el primer trimestre y metimazol después. Durante el embarazo no se debe administrar yodo radiactivo ni para el diagnóstico ni para el tratamiento debido a sus efectos en la glándula tiroidea fetal. En circunstancias de urgencia puede requerirse de un tratamiento adicional con bloqueadores β y con una solución saturada de yoduro potásico. El hipertiroidismo es más difícil de con-

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Trastornos médicos durante el embarazo 49 CAPÍTULO 8 trolar durante el primer trimestre no así en el tercero en que resulta más sencillo. HIPOTIROIDISMO El objetivo del tratamiento del hipotiroidismo es mantener la TSH séri- ca en el margen normal y la tiroxina es el fármaco de elección. Durante el embarazo la dosis de tiroxina necesaria para mantener la TSH en el intervalo normal es más alta. En un estudio se observó que la dosis de sustitución media de tiroxina necesaria para mantener la TSH en valo- res normales era de 0.1 mg/día antes del embarazo y de 0.15 mg/día durante el embarazo. Las mayores necesidades corporales de tiroxina aparecen incluso desde la quinta semana del embarazo razón por la cual una estrategia sería incrementar 30 la dosis de dicha hormona tan pronto se diagnostique el embarazo y ajustar dicha dosis por me- dio de mediciones seriadas de la TSH. TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS El embarazo se ha considerado como un estado de anemia f siológica. Par- te de la disminución en la concentración de hemoglobina se debe a dilu- ción pero las causas principales de anemia corregible durante el embarazo son las def ciencias de hierro y folato. En los grupos con alto riesgo de hemoglobinopatías cap. 127 la electro- foresis de la hemoglobina debe formar parte del estudio sistemático de de- tección prenatal. Las hemoglobinopatías se pueden acompañar de una mayor morbilidad y mortalidad materna y fetal. El tratamiento debe dirigir- se a la hemoglobinopatía específ ca y suele ser el mismo para la embarazada que para la no gestante. El diagnóstico prenatal de las hemoglobinopatías en el feto se puede llevar a cabo fácilmente y se debe plantear a los futuros pa- dres antes del embarazo o al principio del mismo. La trombocitopenia es relativamente frecuente durante el embarazo. La mayoría de las veces se trata de trombocitopenia gestacional benigna pero el diagnóstico diferencial debe incluir trombocitopenia inmunitaria cap. 140 púrpura trombocitopénica trombótica y preeclampsia. La tromboci- topenia materna también puede ser consecuencia de coagulación intravas- cular diseminada DIC disseminated intravascular coagulation que es una coagulopatía por consumo caracterizada por trombocitopenia tiem- po de protrombina PT y tiempo parcial de tromboplastina activado aPTT prolongados aumento de los productos de degradación de la f bri- na y concentración baja de f brinógeno. Varios incidentes obstétricos ca- tastróf cos se relacionan con el desarrollo de DIC incluidos retención de feto muerto septicemia desprendimiento placentario y embolia de líqui- do amniótico. TRASTORNOS NEUROLÓGICOS El dolor de cabeza que surge durante la gestación suele deberse a jaqueca cap. 21 trastorno que puede empeorar mejorar o no mostrar cambios con el embarazo. La cefalea de aparición reciente o que empeora particu- larmente si conlleva visión borrosa puede denotar el desarrollo de eclamp- sia párrafos anteriores o pseudotumor cerebral hipertensión intracraneal benigna la diplopía por parálisis del sexto nervio sugiere pseudotumor cerebral cap. 39. El riesgo de convulsiones en mujeres con epilepsia se agrava en el puerperio pero no siempre se manif esta durante el embara- zo su tratamiento se aborda en el capítulo 445. Suele pensarse que el ries- go de apoplejía aumenta durante la gestación a causa del estado de hipercoagulabilidad sin embargo algunos estudios sugieren que el perio- do de mayor riesgo es el puerperio y en esa etapa pueden surgir apoplejías e isquemia hemorrágicas. En párrafos anteriores se resumieron las guías para utilizar la heparina véase “Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar” la warfarina es teratógena y se debe evitar su uso. El comienzo de un trastorno cinético nuevo en la gestación sugiere la aparición de corea gravídica variante de la corea de Sydenham vinculada con la f ebre reumática y la infección por estreptococos cap. 381 dicha corea puede reaparecer en nuevos embarazos. Las mujeres con esclerosis múltiple preexistente cap. 458 muestran disminución gradual del riesgo de recidivas conforme evoluciona el embarazo y por el contrario un ma- yor riesgo de ataques en el puerperio. No se administrarán interferones β a embarazadas con esclerosis múltiple pero las recidivas moderadas o gra- ves pueden tratarse sin problema con la administración intermitente cada segundo o tercer día de corticosteroides. Por último durante el embarazo pueden manifestarse algunas neoplasias en particular el adenoma de hi- póf sis y el meningioma cap. 403 a causa de aceleración del crecimiento quizá impulsado por factores hormonales. Entre los trastornos de nervios periféricos que surgen con el embarazo destacan la parálisis de Bell parálisis facial idiopática cap. 459 con una frecuencia casi tres veces mayor durante el tercer trimestre y el puerperio inmediato que en la población general. La administración de glucocorti- coides debe cumplir las guías establecidas para las mujeres no embaraza- das. Las neuropatías por atrapamiento son comunes en las etapas f nales del embarazo quizá por efecto de la retención de líquidos. Las manifesta- ciones iniciales del síndrome del túnel carpiano nervio mediano incluyen dolor y parestesias en la mano que empeoran por la noche y más tarde debilidad en los músculos de la eminencia tenar. El tratamiento suele ser conservador puede resultar útil la aplicación de una férula en la muñeca y por lo común se posponen las inyecciones de glucocorticoides o la sección quirúrgica del túnel. La meralgia parestésica del nervio femorocutáneo incluye dolor e insensibilidad en la cara externa del muslo sin debilidad. Se tranquiliza a la mujer explicándole que los síntomas en cuestión son benignos y que cabe esperar que desaparezcan espontáneamente una vez concluido el embarazo. El síndrome de piernas inquietas es el trastorno del movimiento y de los nervios periféricos más frecuente en el embarazo. Se sospecha que la causa es la alteración del metabolismo del hierro en la mayor parte de los casos el tratamiento es expectante. ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Y HEPÁTICAS Hasta 90 de las embarazadas presentan náusea y vómito durante el pri- mer trimestre del embarazo. La hiperemesis gravídica es una forma grave que impide la ingestión adecuada de alimentos y líquidos a veces requiere hospitalización para evitar la deshidratación y desnutrición. Durante el segundo y tercer trimestres la enfermedad de Crohn puede presentar exacerbaciones. La colitis ulcerosa puede presentar una exacer- bación en el primer trimestre y durante el puerperio inicial. El tratamiento médico de estas enfermedades durante el embarazo es igual que fuera del mismo cap. 351. La exacerbación de los cuadros patológicos de la vesícula biliar durante el embarazo es frecuente. En parte este hecho se debe a la alteración indu- cida por el propio embarazo en el metabolismo de la bilis y de los ácidos grasos. Por lo general la colestasis intrahepática del embarazo es un cuadro que se observa en el tercer trimestre. Este trastorno se puede acompañar de un prurito intenso y también se vincula con una mayor mortalidad fetal. Se ha sugerido que el depósito de sales biliares en la placenta puede contribuir a una insuf ciencia uteroplacentaria progresiva. Por tanto es necesaria la vigilancia fetal regular una vez diagnosticada la colestasis intrahepática y el parto debe programarse una vez que el feto haya alcanzado 37 semanas de gestación. Se han obtenido resultados favorables con ursodiol. El hígado graso agudo constituye una complicación infrecuente del em- barazo. Con alguna frecuencia se confunde con el síndrome HELLP véase “Preeclampsia” anteriormente y con la preeclampsia grave el diagnóstico de hígado graso agudo del embarazo se puede realizar mediante estudios de imagen y valoración analítica. Por lo general el hígado graso agudo del embarazo se caracteriza por aumento importante de las concentraciones de bilirrubina y amonio y por hipoglucemia. El tratamiento del hígado graso agudo del embarazo consiste en la aplicación de medidas de sostén se han observado casos de recurrencia en embarazos subsiguientes. En todas las embarazadas se debe descartar la infección por el virus de la hepatitis B. Esta información es importante para el pediatra tras el parto. En todos los recién nacidos se debe realizar la vacunación contra el virus de la hepatitis B. Los hijos de mujeres portadoras de antígeno de superf cie del virus de la hepatitis B también deben recibir inmunoglobulinas frente a la hepatitis B lo antes posible tras el parto y de preferencia durante las primeras 72 h. Se recomienda realizar pruebas de detección de hepatitis C en los individuos con alto riesgo de exposición. INFECCIONES INFECCIONES BACTERIANAS Aparte de la vaginosis bacteriana las infecciones bacterianas más frecuen- tes durante el embarazo afectan al sistema urinario cap. 162. Muchas embarazadas presentan bacteriuria asintomática debida principalmente a la estasis provocada por los efectos de la progesterona sobre el músculo liso ureteral y vesical y a la compresión ejercida por el útero gestante. En sí misma la bacteriuria asintomática no se vincula con resultados adver- sos en el embarazo. No obstante cuando la mujer no recibe tratamiento puede aparecer una pielonefritis sintomática. De hecho cerca de 75 de los casos de pielonefritis vinculada al embarazo se deben a bacteriuria asintomática no tratada. Para descartar una bacteriuria asintomática en

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Generalidades de la medicina clínica 50 PARTE 1 todas las embarazadas se debe realizar un cultivo de orina durante la pri- mera visita prenatal. En las mujeres de riesgo alto como pueden ser las pacientes con rasgo drepanocítico o antecedentes de infecciones del siste- ma urinario está indicada la detección subsiguiente con tiras de nitrito o esterasa leucocitaria. Se debe tratar a todas las mujeres en las que la detec- ción es positiva. Las embarazadas con pielonefritis requieren vigilancia estrecha que incluye administración intravenosa de antibióticos en el hos- pital por el riesgo elevado de septicemia urinaria y de síndrome de insuf - ciencia respiratoria aguda en el embarazo. El dolor abdominal y f ebre durante el embarazo plantea un dilema clí- nico. El diagnóstico de mayor preocupación es la infección amniótica in- trauterina. No obstante que la infección amniótica se produce con mayor frecuencia tras la rotura de las membranas esto no siempre es así. En ge- neral en estas circunstancias no se recomienda el tratamiento antibiótico como medida temporal. Cuando se sospecha una infección intrauterina suele estar indicada la inducción del parto con administración simultánea de antibioticoterapia. La infección amniótica intrauterina con frecuencia se debe a patógenos como Escherichia coli y estreptococos del grupo B GBS group B streptococcus. En las pacientes con riesgo alto a término o antes del término de la gestación se recomienda la prof laxia intraparto sistemática frente a la enfermedad estreptocócica del GBS. Los fármacos de elección son la penicilina G y la ampicilina. En pacientes alérgicos a la penicilina con riesgo bajo de anaf laxia se recomienda la cefazolina. Si la paciente tiene riesgo alto de anaf laxia se sugiere la vancomicina. Si se sabe que la bacteria es sensible a la clindamicina puede usarse este anti- biótico. Con el f n de disminuir la morbilidad neonatal por GBS se reco- mienda la prueba universal en embarazadas para detectar tal problema entre las 35 y las 37 semanas de la gestación así como emprender la anti- bioticoterapia en las infectadas durante el parto. La infección puerperal constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad maternas. La endometritis puerperal es más frecuente después de cesárea que del parto vaginal se desarrolla en 2 de las mujeres después de una cesárea electiva repetida y hasta en 10 después de una operación cesárea de urgencia tras un trabajo de parto prolongado. Para reducir el riesgo de endometritis se debe administrar prof laxia con antibióticos a todas las pacientes en las que se realizará cesárea la administración 30 a 60 min antes de la incisión cutánea se pref ere a la administración al momento del pinzamiento del cordón umbilical. Dado que la mayor parte de los casos de endomiometritis posparto tienen un origen polimicrobiano se reco- mienda la cobertura antibiótica de amplio espectro con penicilina un ami- noglucósido y metronidazol cap. 201. La mayor parte de los casos se resuelven durante las primeras 72 h. Se debe estudiar a las mujeres que no responden al tratamiento antibiótico de la endometritis posparto para des- cartar una trombof ebitis pélvica séptica. Los procedimientos imagenológi- cos pueden resultar de mucha utilidad para corroborar el diagnóstico que representa fundamentalmente un diagnóstico clínico de exclusión. Por lo general las pacientes con trombof ebitis pélvica séptica presentan una ta- quicardia desproporcionada respecto al grado de f ebre y mejoran pronto con la administración intravenosa de heparina. En todas las pacientes es necesario un estudio de detección sistemática prenatal para descartar gonorrea e infección por clamidias un resultado positivo para cualesquiera de ellas obliga a la rápida administración del tratamiento. Los fármacos de elección son la cef riaxona y la azitromicina caps. 181 y 213. INFECCIONES VIRALES Gripe infl uenza Véase también el cap. 224 Las embarazadas con gripe tienen mayor riesgo de complicaciones graves y muerte. T odas las embara- zadas o aquellas mujeres que planean embarazarse en un futuro próximo deben recibir la vacuna de virus inactivados Se recomienda el inicio inme- diato del tratamiento antiviral en las embarazadas con sospecha de gripe. El tratamiento puede reconsiderarse una vez que se tengan los resultados de las pruebas de alta sensibilidad. El inicio inmediato del tratamiento reduce el riesgo de ingreso a la unidad de cuidados intensivos y muerte. Infección por citomegalovirus La causa más frecuente de la infección con- génita en Estados Unidos es el citomegalovirus CMV cytomegalovirus cap. 219. Entre 50 y 90 de las mujeres en edad fértil presenta anticuer- pos contra CMV aunque es raro que la reactivación del CMV dé lugar a infección neonatal. Con mayor frecuencia la infección primaria por CMV durante el embarazo genera un riesgo de afección congénita por el mismo. En la actualidad no existe ningún tratamiento aceptado contra el CMV durante el embarazo porque ninguno de los propuestos ha demostrado proteger de manera ef caz al feto. Además resulta imposible saber en qué casos el feto presenta una infección por CMV potencialmente letal. La enfermedad por CMV grave en el recién nacido se caracteriza principal- mente por petequias hepatoesplenomegalia e ictericia. También se pue- den observar coriorretinitis microcefalia calcif caciones intracraneales hepatitis anemia hemolítica y púrpura. Se ha descrito la afectación del SNC y con el tiempo se desarrollan anomalías psicomotoras oculares auditivas y dentarias. Rubeola Cap. 230e El virus de la rubeola es un teratógeno conocido durante el primer trimestre conlleva un riesgo alto de malformaciones fetales aunque este riesgo disminuye en grado signif cativo en fases poste- riores del embarazo. La variante congénita se puede diagnosticar mediante la detección de anticuerpos IgM en sangre umbilical del feto obtenida por vía percutánea. Todas las embarazadas y las mujeres en edad reproductiva necesitan conocer su estado inmunitario respecto a la enfermedad. Todas las mujeres no embarazadas que no son inmunes a la rubeola deben vacu- narse. La incidencia de la variante congénita en Estados Unidos es extre- madamente baja. Virus del herpes Véase también el cap. 216 La adquisición de herpes geni- tal durante el embarazo tiene como secuelas posibles aborto espontáneo premadurez y herpes congénito y neonatal. En un estudio de cohortes efec- tuado recientemente sobre embarazadas sin antecedentes de infección her- pética se demostró que 2 de las mujeres adquiría una nueva infección por herpes durante el embarazo. Cerca de 60 de las mujeres infectadas no pre- sentaba síntomas clínicos. La infección se produjo con una incidencia similar en los tres trimestres. Cuando la seroconversión frente al herpes se produjo al principio del embarazo el riesgo de transmisión al recién nacido fue muy bajo. En las mujeres que adquirieron el herpes genital poco antes del parto el riesgo de transmisión fue alto. El riesgo de lesiones genitales herpéticas acti- vas al término de la gestación se puede reducir mediante la prescripción de aciclovir durante las cuatro últimas semanas del embarazo a las mujeres que han tenido su primer episodio de herpes genital durante el embarazo. La infección del recién nacido por virus del herpes puede tener un efec- to devastador. El herpes neonatal diseminado conlleva altas tasas de mor- talidad y morbilidad debido a la afección que produce en el SNC. Se recomienda realizar una cesárea a las embarazadas que presentan lesiones activas de herpes genital en el momento del parto. Infección por parvovirus Véase también el cap. 221 La infección por parvovirus parvovirus B19 se puede producir durante el embarazo y no suele causar secuelas pero las mujeres susceptibles infectadas durante el embarazo pueden presentar riesgo de hidropesía fetal secundaria a aplasia eritroide y anemia profunda. Virus de la inmunodefi ciencia humana VIH Véase también el cap. 226 La causa principal de la infección por el VIH en los niños es la transmisión del virus de la madre al recién nacido durante el periodo perinatal. En todas las embarazadas debe hacerse la detección de VIH. Los factores que aumentan el riesgo de transmisión de la madre al recién nacido incluyen carga viral materna alta recuento materno bajo de células T CD4+ trabajo de parto prolongado rotura de membranas prolongada y la presencia de otras infec- ciones genitales como síf lis o herpes. Antes del uso diseminado del trata- miento antirretroviral la tasa de transmisión perinatal era cercana a 20. En las mujeres con respuesta adecuada a los antirretrovirales la tasa de transmisión es cercana a 1. La medición del número de copias de RNA de VIH en el plasma materno guía la decisión de proceder al parto vaginal frente a una cesárea. Para mujeres con 1 000 copias de RNA de VIH/mL de plasma que reciben un régimen antirretroviral combinado el riesgo de transmisión al recién nacido es cercano a 1 cualquiera que sea el tipo de parto o la duración de la rotura de membranas. Estas mujeres pueden optar por el intento de parto vaginal después del inicio espontáneo del trabajo de parto. Para mujeres con carga viral ≥1 000 copias/mL antes de las 38 sema- nas de gestación se recomienda una operación cesárea programada antes del inicio del trabajo de parto a las 38 semanas para reducir el riesgo de transmisión de VIH al recién nacido. A f n de disminuir el riesgo de trans- misión de la madre al recién nacido las mujeres con 400 copias de RNA de VIH/mL deben tratarse durante el periodo del parto con zidovudina. Todos los recién nacidos de mujeres infectadas deben recibir el fármaco en los primeros seis meses de edad. Las mujeres VIH positivas pueden trans- mitir el virus en la leche materna. En los países desarrollados se recomien- da que las madres infectadas con VIH no amamanten. VACUNACIONES Véase también el cap. 148 A las mujeres no inmunes a la rubeola que consideran iniciar un embarazo se les debe aplicar la vacuna para saram- pión-parotiditis-rubeola de preferencia al menos tres meses antes de la con-

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Valoración médica del paciente quirúrgico 51 CAPÍTULO 9 CU ADRO 9  1 Cuestionarios preopera t orios estandarizados a 1. Edad peso y talla 2. Usted: ¿Es mujer y tiene 55 años o más o es varón y tiene 45 años o más En caso afirmativo ¿tiene usted 70 años de edad o más 3. ¿Recibe anticoagulantes para adelgazar la sangre 4. ¿Ha padecido algunos de los siguientes problemas del corazón o cuadros parecidos Enfermedades del corazón Un ataque cardiaco en los últimos seis meses Angina dolor en el pecho Latidos irregulares Insuficiencia cardiaca 5. ¿Ha padecido alguna vez las siguientes enfermedades Artritis reumatoide Enfermedades de riñón Enfermedades de hígado Diabetes 6. ¿Le falta el aire cuando está acostado 7. ¿Recibe actualmente oxígeno como tratamiento 8. ¿Tiene tos crónica que genera secreciones o líquido 9. ¿Ha tenido problemas o enfermedades de los pulmones 10. ¿Usted o alguno de sus parientes cercanos han tenido algún problema con la anestesia que no sea náusea En caso afirmativo describir el problema 11. Si es mujer ¿es posible que esté embarazada Prueba de embarazo Señalar la fecha del último periodo menstrual a Señalamiento de información al paciente del University of Michigan Health System. Los pa- cientes con respuestas afirmativas a cualesquiera de las preguntas 2 a 9 deben ser sometidos a una valoración clínica más detallada. Fuente: Con autorización de KK Tremper P Benedict: Anesthesiology 92:1212 2000. cepción aunque también en el periodo posparto inmediato. Además el embarazo no es una contraindicación para la vacunación contra gripe tétanos dif eria y tos ferina Tdap y estas vacunas se recomiendan para las personas que tengan indicaciones. MORTALIDAD MATERNA La muerte materna se def ne como aquella que ocurre durante el embarazo o en los 42 días siguientes al f nal del embarazo por una causa relacionada o agravada por el embarazo pero no por causas accidentales o incidentales. En Estados Unidos la tasa de mortalidad materna disminuyó de 600/100 000 nacimientos en 1935 a 12.7/100 000 en 2007. Existen disparidades signif - cativas en la tasa de mortalidad materna las tasas más altas se observan en mujeres no hispanas de raza negra. En 2007 la mortalidad materna por 100 000 por raza era 10.5 en mujeres caucásicas no hispanas 8.9 en muje- res hispanas y 28.4 en mujeres negras no hispanas. Las causas más fre- cuentes de muerte materna en Estados Unidos hoy en día son embolia pulmonar hemorragia obstétrica hipertensión infección trastornos car- diovasculares incluida miocardiopatía periparto y embarazo ectópico. Como se indicó antes la mortalidad materna en Estados Unidos es cercana a 12.7/100 000 nacimientos. En algunos países de África subsahariana y el sureste de Asia la tasa de mortalidad materna es cercana a 500/100 000 nacidos vivos. La causa más frecuente de muerte materna en esos países es la hemorragia. La mortalidad materna elevada se debe en parte a los servicios inadecuados de anticoncepción y planif cación familiar un número insuf ciente de personas capacitadas para atender partos y dif cultad de acceso a los centros obstétricos y uni- dades de cuidados obstétricos urgentes. La mortalidad materna es una tragedia de la salud pública mundial que puede mitigarse con la aplicación de recursos modestos. RESUMEN Con mejores modalidades diagnósticas y terapéuticas y con los avances en el tratamiento de la infertilidad más pacientes con complicaciones médicas buscan y requieren atención obstétrica de mayor complejidad. La mejor forma de obtener resultados satisfactorios para estas mujeres es con un equipo de internistas especialistas en medicina materno-infantil obstetri- cia de alto riesgo y anestesiólogos que trabajen en conjunto para asesorar a las pacientes sobre los riesgos del embarazo y para planear su tratamiento antes de la concepción. No puede exagerarse la importancia de la asesoría previa a la concepción. Es responsabilidad de todos los médicos que atien- den a mujeres en edad reproductiva analizar los planes de reproducción de sus pacientes como parte de una valoración integral de la salud. minuciosas y con la práctica de un electrocardiograma ECG en reposo de 12 derivaciones según los lineamientos del American College of Cardio- logy de la American Heart Association ACC/AHA. En el interrogatorio se buscarán síntomas de cardiopatía o neumopatía ocultos. La urgencia para practicar la operación debe valorarse porque los métodos de verdadera urgencia se acompañan de cifras inevitablemente mayores de morbilidad y riesgo de mortalidad. Las pruebas de laboratorio antes de la operación se practicarán sólo en el caso de trastornos clínicos específ cos según los da- tos de la exploración clínica. Sobre tal base no necesitan estudios o prue- bas los individuos sanos de cualquier edad a quienes se practicarán métodos planeados y que no tienen cuadros clínicos coexistentes salvo que la magnitud de la agresión operatoria pudiera ocasionar cambios in- usuales en relación con el estado basal u original. VALORACIÓN PREOPERATORIA DEL RIESGO CARDIOVASCULAR La f gura 9-1 ilustra los pasos para valorar y estratif car el riesgo cardiaco de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca. La valoración de la tolerancia al ejercicio para anticipar el riesgo perioperatorio intrahospita- lario es muy útil en individuos que por sí mismos señalan al médico el empeoramiento de los síntomas cardiopulmonares inducidos por el ejerci- cio personas que se benef ciarían de estudios con y sin penetración corpo- ral de tipo cardiovascular independientemente del método operatorio planeado e individuos con arteriopatía coronaria CAD coronary artery disease identif cada o con múltiples factores de riesgo pero que aún pue- den hacer ejercicio. En el caso de la predicción de los problemas periopera- torios se ha def nido la tolerancia def ciente al ejercicio como la incapacidad de caminar cuatro “cuadras” o ascender dos tramos de escaleras con ritmo normal o cumplir con un nivel equivalente metabólico MET metabolic equivalent de 4 como sería transportar objetos de 6 a 9 kg jugar golf o dobles de tenis porque aparecen disnea angina o fatiga excesiva cuadro 9-2. Algunos estudios han comparado varios índices de riesgo cardiovascu- lar. La base de datos prospectiva del American College of Surgeons’ National Surgical Quality Improvement Program identif có cinco factores predictivos 9 Valoración médica del paciente quirúrgico Wei C. Lau Kim A. Eagle Las complicaciones cardiovasculares y pulmonares siguen constituyendo las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes que se someten a operaciones extracardiacas. Las nacientes prácticas basadas en evidencia dictan que el internista realice una valoración individualizada del paciente operatorio para una cuantif cación y estratif cación exactas de los riesgos desde el periodo preoperatorio y así orientar las estrategias óptimas en esa fase para disminuirlos. El capítulo presente se ocupa de la valoración preoperatoria de riesgos cardiovascular y pulmonar orientada de modo es- pecíf co para detectar pacientes de riesgo intermedio o alto de modo que se logre un mejor resultado. También revisa el tratamiento y la prof laxia peri- operatoria de diabetes mellitus endocarditis y tromboembolia venosa. VALORACIÓN DE PACIENTES DE RIESGO INTERMEDIO A ELEVADO En el cuadro 9-1 se muestran cuestionarios sencillos y estandarizados para utilizarlos como herramientas de detección primaria en el preopera- torio para identif car a los pacientes expuestos a riesgo intermedio o alto que se benef ciarían de una valoración clínica más detallada. Dicha valo- ración debe comenzar siempre con la anamnesis y la exploración física

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Generalidades de la medicina clínica 52 PARTE 1 CU ADRO 9  2 Valoración del riesgo cardiaco por el estado funcional Riesgo Mayor • Tiene dificultad con las actividades de la vida diaria del adulto • No puede caminar cuatro cu adras subir dos tramos de escaleras o no alcanza el nivel 4 en MET • Es inactivo pero sin limitaciones • Es activo: hace trabajos vigorosos Menor • Realiza ejercicios vigorosos regularmente Fuente: Tomado de LA Fleisher et al.: Circulation 116:1971 2007 . de infarto miocárdico MI myocardial infarction y paro cardiaco periope- ratorios con base en la edad avanzada la clase según la American Society of Anesthesiologists el tipo de procedimiento quirúrgico estado funcional dependiente y la concentración anormal de creatinina sérica. Sin embargo dada su sencillez y exactitud tiene gran aceptación el índice revisado de riesgo cardiovascular RCRI revised cardiac risk index cuadro 9-3. Tal índice se basa en la presencia o ausencia de seis factores identif cables de predicción que incluyen cirugía de alto riesgo cardiopatía isquémica in- suf ciencia cardiaca congestiva enfermedad cerebrovascular diabetes me- llitus y disfunción renal. A cada uno de los elementos mencionados se le asigna un punto. Después se puede calcular en forma predictiva el peligro de graves problemas cardiacos def nidos como infarto del miocardio ede- ma pulmonar f brilación ventricular o paro cardiaco primario y bloqueo completo. Con base en la presencia de ninguno uno dos tres o más de los elementos clínicos de predicción mencionados se ha calculado que la po- sibilidad de que surja uno de los graves problemas cardiacos comentados es de 0.4 0.9 7 y 11 respectivamente f g. 9-2. En el caso del RCRI 0 hay un riesgo de 0.4 a 0.5 de problemas cardiacos RCRI 1 conlleva un riesgo de 0.9 a 1.3 RCRI 2 de 4 a 7 y si el RCRI es ≥3 va de 9 a 11. La utilidad clínica de dicho índice es la posibilidad de identif car pacientes con tres o más elementos de predicción expuestos a un riesgo mayor ≥11 de complicaciones cardiacas que podrían benef ciarse de una es- tratif cación más detallada de riesgos por métodos cardiacos sin penetra- ción corporal o del comienzo del tratamiento médico preventivo desde el preoperatorio. Revised cardiac risk index stratification 5 Only continue treatment in patients requiring long term preventive medical therapy 6 Surgery Surgery Surgery Surgery Surgery Surgery Surgery Surgery Need for surgery Emergent 1 Coronary revascularization within 5 years If yes and no recurrent symptoms 2 Recent coronary evaluation 3 Favorable findings - Adequate test - Adequately reviewed Clinical assessment - Age 70 4 METs - Signs of CHF AS - EKG changes - Ischemic or infarct 4 Only continue treatment in patients requiring long term preventive medical therapy Positive stress test Non invasive cardiac test Initiate and/or continue optimal preventive medical therapy treatment Negative stress test Identify initiate treatment in patients requiring preventive or continue long term medical preventive therapy If no or recurrent symptoms Valoración clínica escalonada 1 Cirugía de urgencia 2 Revascularización coronaria previa 3 Valoración coronaria previa 4 Valoración clínica 5 RCRI 6 Estrategias de modificación de riesgos Tratamiento farmacológico preventivo beta bloqueador y estatinas Estratificación revisada del índice de riesgo cardiaco 5 Solamente continuar el tratamiento en individuos que necesitan medidas médicas preventivas por largo tiempo 6 Cirugía Cirugía Cirugía Cirugía Cirugía Cirugía Cirugía Cirugía Necesidad de cirugía De urgencia 1 Revascularización coronaria en término de 5 años En caso afirmativo y si no hay síntomas recurrentes 2 Valoración coronaria reciente 3 Datos favorables - Pruebas adecuadas - Revisión adecuada Valoración clínica - Edad 70 años o 4 MET - Signos de CHF AS - Cambios ECG-isquemia o infarto 4 Solamente continuar el tratamiento en individuos que necesitan medidas médicas preventivas por largo tiempo Prueba positiva de esfuerzo Revascularización coronaria con directrices de ACC/AHA Prueba cardiaca sin penetración corporal Emprender continuar o seguir ambas pautas del tratamiento médico preventivo óptimo Prueba de esfuerzo negativa Identificar y emprender tratamiento en sujetos que necesitan terapia preventiva o continuar por largo tiempo las medidas farmacológicas preventivas Poca capacidad funcional antecedente de angina En caso negativo o si hay síntomas recurrentes Urgente RCRI 0 RCRI ≥3 RCRI 1-2 Programada Sí Sí Sí No No No FIGURA 91. Algoritmo compuesto para valorar y estratificar el riesgo cardiaco en sujetos a quienes se practicará una operación extracardiaca. RCRI Índice revisado de riesgo cardiovascular. Adaptado a partir de LA Fleisher et al.: Circulation 116:1971 2007 con autorización.

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Valoración médica del paciente quirúrgico 53 CAPÍTULO 9 CU ADRO 9  3 Marcadores clínicos incluidos en la revisión del índice de riesgo cardiovascular Métodos quirúrgicos de alto riesgo Cirugía vascular Métodos intraperitoneales o intratorácicos mayores Cardiopatía isquémica Antecedente de infarto del miocardio Angina actual isquémica según consideraciones Necesidad de nitroglicerina sublingual Prueba de esfuerzo positiva Ondas Q patológicas en ECG Antecedente de PCI CABG o ambas con angina actual considerada como isquémica Insuficiencia cardiaca congestiva Insuficiencia ventricular izquierda según los datos de exploración física Antecedente de disnea paroxística nocturna Antecedente de edema pulmonar Tercer ruido S 3 de galope en la auscultación del corazón Estertores en ambos campos pulmonares en la auscultación Edema pulmonar en radiografías de tórax Enfermedades cerebrovasculares Antecedente de ataque isquémico transitorio Antecedente de accidente cerebrovascular Diabet es mellitus Tratamiento con insulina Insuficiencia renal crónica Creatinina sérica 2 mg/100 mL Abreviaturas: CABG cirugía de derivación arterial coronaria con injerto ECG electrocardio- grama PCI intervenciones coronarias percutáneas. Fuente: Con autorización de TH Lee et al.: Circulation 100:1043 1999. PRUEBAS CARDIACAS SIN PENETRACIÓN CORPORAL EN EL PREOPERATORIO PARA LA ESTRATIFICACIÓN DE RIESGOS Son pocos los testimonios en favor de la aplicación general de métodos car- diacos sin penetración corporal en el preoperatorio para toda persona a quien se practique una operación mayor. Más bien la estrategia selectiva basada en la categorización de riesgos clínicos es útil en la clínica y tiene una relación de costo/ef cacia. Existe un posible benef cio para identif car a su- jetos asintomáticos pero de alto riesgo como los que tienen CAD de corona- ria izquierda o el equivalente de la misma o los que tienen afectación de tres vasos por CAD con def ciente función de ventrículo izquierdo que pudie- ran benef ciarse de la revascularización coronaria cap. 293. Sin embargo las pruebas obtenidas no refuerzan los intentos intensivos para identif car a pacientes asintomáticos con riesgo intermedio que tienen con arteriopatía coronaria avanzada dado que la revascularización de tales vasos al parecer tiene pocas ventajas en comparación con el tratamiento médico. Si el recuento del RCRI es ≥3 en sujetos con isquemia grave del miocar- dio en pruebas de esfuerzo el médico tendrá que pensar antes de una operación extracardiaca en la revascularización coronaria. Las pruebas cardiacas no invasoras son muy adecuadas si se prevé que en el caso de una prueba fuertemente positiva el paciente se ajustará a las directrices para la práctica de angiografía y revascularización coronaria. Los métodos de es- timulación farmacológica son más útiles que los ergométricos en indivi- duos con limitaciones funcionales. La ecocardiografía con dobutamina o las pruebas de perfusión con radionúclidos y persantina adenosina o do- butamina cap. 270e generan excelentes valores predictivos negativos cercanos a 100 pero los valores predictivos positivos son inadecuados 20 para identif car a sujetos en peligro de infarto del miocardio o muerte en el perioperatorio. Sobre tal base el estudio negativo tranquiliza a médico y paciente pero si es positivo constituye un elemento relativa- mente insuf ciente de predicción de que ocurra en el perioperatorio un problema cardiaco “de gran trascendencia” . MODIFICACIÓN DE RIESGOS POR MEDIO DE ESTRATEGIAS PREVENTIVAS PARA DISMINUIR EL RIESGO CARDIACO Revascularización coronaria en el perioperatorio En la actualidad las opciones posibles para disminuir los riesgos cardiovasculares en el perioperatorio comprenden revascularización coronaria y/o terapias farmacológicas pre- ventivas perioperatorias cap. 293. La revascularización coronaria prof lác- tica con injerto para revascularización arterial coronaria VABG coronary artery bypass graf ing o mediante intervención coronaria percutánea PCI percutaneous coronary intervention no produce un benef cio en la supervi- vencia en el corto o mediano plazo para pacientes sin CAD de la arteria izquierda principal o CAD de tres vasos en presencia de función sistólica ventricular izquierda def ciente y no se recomienda para personas con CAD estable antes de una cirugía no cardiaca. Aunque la PCI se relaciona con un menor riesgo de procedimiento que la CABG en el periodo perioperatorio la colocación de una endoprótesis vascular coronaria poco antes de una operación no cardiaca aumenta el riesgo de hemorragia durante el proce- dimiento si se da tratamiento antiplaquetario doble ácido acetilsalicílico y tienopiridina. Además la colocación de una endoprótesis poco antes de una cirugía no cardiaca aumenta el riesgo perioperatorio de MI y muerte cardiaca por trombosis de la endoprótesis si dicho tratamiento se suspende antes de tiempo cap. 296e. Se recomienda en la medida de lo posible dife- rir 30 a 45 días la operación extracardiaca después de colocar una endopró- tesis metálica desnuda en coronarias y 365 días después de una endoprótesis liberadora de fármacos. En caso de que en cuestión 14 días sea indispensa- ble la cirugía extracardiaca después de PCI al parecer una alternativa razo- nable sería la angioplastia con balón sin colocar la endoprótesis debido a que en los pacientes de este tipo no se necesitan dos antiplaquetarios. Un estudio reciente sugiere además que después de seis meses las endoprótesis metálicas desnudas y las liberadoras de fármaco no representan un riesgo. FARMACOTERAPIA PREVENTIVA EN EL PERIOPERATORIO El objetivo de la es- trategia en cuestión que incluye antagonistas adrenérgicos β inhibi- dores de reductasa de hidroximetilglutaril-coenzima A HMG-CoA hydro-xymethylglutaryl-coenzyme A estatinas y ácido acetilsalicíli- co tiene la f nalidad de reducir la estimulación adrenérgica la isque- mia y la inf amación desencadenados en el periodo perioperatorio. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS β El uso perioperatorio de bloqueo β debe basarse en la valoración minuciosa del riesgo cardiaco periope- ratorio del sujeto RCRI ≥2. Para los pacientes con o sin enfermedad reactiva de las vías respiratorias leve a moderada debe usarse el blo- queador β cardioselectivo de elección que se titula para mantener una frecuencia cardiaca de 60 a 80 lpm en ausencia de hipotensión en el periodo transoperatorio y perioperatorio. En pacientes con RCRI ≥2 sin indicación de largo plazo para los bloqueadores β los fármacos pueden administrarse por vía IV como medicación perioperatoria el día del procedimiento con una frecuencia cardiaca deseada de 60 a 80 latidos/min sin hipotensión este esquema se mantiene más de siete días de preferencia 30 días después del procedimiento. Los bloquea- dores β no deben suspenderse en forma súbita a menos que sea nece- sario por un aumento en el riesgo de MI y angina. Las formulaciones IV deben sustituirse por orales si el sujeto no puede ingerir o absorber las tabletas en el periodo perioperatorio. Los resultados del estudio reciente Perioperative Ischemic Evaluation POISE mostraron que aunque se redujeron la muerte cardiaca el infarto miocárdico no letal FIGURA 92. Estratificación de riesgo basada en RCRI: derivación y validación pros- pectiva de un índice sencillo para predecir el riesgo cardiaco en pacientes que se some- ten a cirugía mayor extracardiaca. Los eventos cardiacos incluyen infarto miocárdico edema pulmonar fibrilación ventricular asistolia cardiaca y bloqueo cardiaco completo. Adaptado a partir de TH Lee et al.: Circulation 100:1043 1999. 10 15 Estratificación del riesgo 4-7 9-11 0 5 Riesgo de eventos cardiacos Índice revisado de riesgo cardiovascular RCRI 0.9-1.3 0.4-0.5 Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto 012 ≥3 RCRI 0 1 2 ≥3 Tasa de eventos 0.50 1 .30 6.00 11 Desviación estándar 0.45 1 .10 5.30 10.00

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Generalidades de la medicina clínica 54 PARTE 1 CU ADRO 9  4 Gradación del riesgo de mortalidad en procedimientos quirúrgicos no cardiacos Alto • Operaciones mayores urgentes sobre todo en ancianos • Cirugía vascular aórtica y no carotídea mayor endovascular o no • Cirugía prolongada que implica desplazamiento de grandes volúmenes de líquido y/o pérdida sanguínea Intermedio • Cirugía torácica mayor • Cirugía abdominal mayor • Endarterectomía carotídea • Cirugía de cabeza y cuello • Cirugía ortopédica • Cirugía prostática Bajo • Cirugía ocular cutánea y superficial • Procedimientos endoscópicos Fuente: Tomado con autorización a partir de LA Fleisher et al.: Circulation 116:1971 2007. CU ADRO 9  5 Factores de riesgo predisponentes para complicaciones pulmonares 1. Infección respiratoria superior: tos disnea 2. Edad 60 años 3. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4. Tabaquismo 5. Clase de la American Society of Anesthesiologists ≥2 6. Dependencia funcional 7. Insuficiencia cardiaca congestiva 8. Albúmina sérica 3.5 g/100 mL 9. Apnea obstructiva durante el sueño 10. Alteración del sensorio confusión delirio o cambios en el estado mental 11. Hallazgos anormales en la exploración torácica 12. Consumo de alcohol 13. Pérdida de peso 14. Umbral de espirometría antes de la resección pulmonar a. FEV 1 2 L b. MVV 50 de lo anticipado c. PEF 100 L o 50 del valor anticipado d. PCO 2 ≥45 mmHg e. PO 2 ≤50 mmHg Abreviaturas: FEV 1 volumen espiratorio forzado en 1 s MVV ventilación voluntaria máxima PEF velocidad máxima de flujo espiratorio PCO 2 presión parcial de dióxido de carbono PO 2 presión parcial de oxígeno. Fuente: A Qaseem et al.: Ann Intern Med 144:575-580. Modificado a partir de GW Smetana et al.: Ann Intern Med 144:581 2006 y de DN Mohr et al.: Postgrad Med 100:247 1996. o el paro cardiaco en pacientes que recibieron metoprolol en comparación con placebo hubo una mayor incidencia de muerte y apoplejía en los que tomaron metoprolol debido a la dosis de impregnación elevada y rápida de este fármaco. El estudio POISE resalta la importancia de una valoración cla- ra del riesgo y el benef cio con inicio y ajuste cuidadosos de las dosis hasta lograr la ef cacia terapéutica de los bloqueadores β preoperatorios en pa- cientes que se someten a cirugía no cardiaca. Un metaanálisis reciente que incluyó al estudio POISE también respalda la idea de que la administración excesiva de un bloqueador β en realidad es dañina. Los lineamientos del ACC/AHA recomiendan lo siguiente: 1 los blo- queadores β deben continuarse en pacientes con trastornos cardiacos acti- vos que se someten a cirugía y reciben bloqueadores β. 2 Es probable que sean recomendables los bloqueadores β titulados según la frecuencia car- diaca y presión sanguínea en pacientes que se someten a cirugía vascular y tienen riesgo cardiaco alto def nido por CAD o isquemia cardiaca en las pruebas preoperatorias. 3 Los bloqueadores β son razonables para pacien- tes de alto riesgo RCRI ≥2 que se someten a cirugía vascular. 4 Los blo- queadores β son razonables para pacientes con CAD diagnosticada o riesgo alto RCRI ≥2 que se someten a una cirugía de riesgo intermedio. 5 Está contraindicada la administración indiscriminada de dosis altas de bloqueadores β sin ajuste de la dosis según la efectividad en pacientes que nunca habían sido tratados con este tipo de fármacos. INHIBIDORES DE HMGCoA REDUCTASA ESTATINAS Varios estudios prospectivos y retrospectivos apoyan el uso prof láctico de estatinas para reducir las complicaciones cardiacas en pacientes con aterosclerosis conf rmada. Los ACC/AHA Guidelines respaldan la ef cacia protectora de las estatinas pe- rioperatorias en las complicaciones cardiacas en pacientes con riesgo in- termedio que se someten a una cirugía mayor no cardiaca. Para personas que se someten a cirugía cardiaca y ya toman estatinas éstas deben conti- nuarse para reducir el riesgo cardiaco perioperatorio. Las estatinas son razonables para personas que se someten a cirugía vascular con o sin fac- tores de riesgo clínicos RCRI ≥1. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA ACE Las pruebas refuerzan la necesidad de interrumpir el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina ACE angiotensin-converting enzyme y los antagonistas de receptores de angiotensina 24 h antes de una operación extracardiaca por sus efectos circulatorios adversos después de la induc- ción de la anestesia. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS ORALES Las recomendaciones basadas en la evidencia en cuanto al empleo de ácido acetilsalicílico y/o tienopiridinas para disminuir en el perioperatorio el riesgo cardiovascular son inciertas. Se ha observado un incremento sustancial en los casos de hemorragia peri- operatoria y necesidad de transfusiones en personas que reciben los dos an- tiplaquetarios mencionados. La interrupción del uso de ambos durante cin- co a siete días antes de una operación mayor para llevar al mínimo el riesgo de hemorragia y necesidad de transfusiones en el perioperatorio debe com- pararse con la posibilidad de que se agrave el peligro de un síndrome coro- nario agudo y de trombosis subaguda en la derivación en sujetos a quienes se ha colocado recientemente dicho dispositivo en una coronaria. Si el clíni- co decide interrumpir el uso de los antiplaquetarios antes de la operación habrá que reanudar tal medida tan pronto sea posible después de realizada. AGONISTAS α 2 Varios metaanálisis prospectivos y retrospectivos de ago- nistas α 2 perioperatorios clonidina y mivazerol demostraron una reduc- ción de las tasas de mortalidad cardiaca en pacientes con enfermedad coronaria diagnosticada que se sometieron a cirugía no cardiaca. Por tan- to los agonistas α 2 pueden considerarse para el control perioperatorio de la hipertensión en pacientes con compromiso coronario conf rmado o una calif cación RCRI ≥2. ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS DEL CALCIO No hay evidencia que apoye el uso de tales fármacos como estrategia prof láctica para reducir el riesgo perioperatorio en la cirugía mayor no cardiaca. ANESTÉSICOS El riesgo de mortalidad es bajo con la administración segura de la anestesia moderna sobre todo en pacientes con riesgo bajo que se someten a procedimientos de bajo riesgo cuadro 9-4. Los anestésicos in- halados tienen efectos circulatorios y respiratorios predecibles: todos redu- cen la presión sanguínea en forma dependiente de la dosis por descenso del tono simpático y vasodilatación sistémica depresión miocárdica y reduc- ción del gasto cardiaco. Los anestésicos inhalados también causan depre- sión respiratoria disminuyen la respuesta a la hipercapnia y a la hipoxemia en forma dependiente de la dosis además estos compuestos tienen un efecto variable en la frecuencia cardiaca. El bloqueo neuromuscular resi- dual prolongado también eleva el riesgo de complicaciones pulmonares posoperatorias por el descenso de la capacidad funcional residual pérdida de la función muscular diafragmática e intercostal atelectasias e hipoxe- mia arterial por discrepancia entre la ventilación y la perfusión. V arios metaanálisis mostraron que las tasas de neumonía e insuf ciencia respiratoria son menores entre pacientes con anestesia neuroaxial epidural o espinal que en los que reciben anestesia general inhalada. Sin embargo no hubo diferencias signif cativas en los eventos cardiacos entre las dos téc- nicas. Un metaanálisis de estudios con asignación al azar y grupo testigo apoya la analgesia epidural posoperatoria por más de 24 h para aliviar el dolor. No obstante debe considerarse el riesgo de un hematoma epidural cuando se usan anticoagulación sistémica para prevenir la tromboembolia venosa véase más adelante y cateterización epidural posoperatoria. VALORACIÓN PULMONAR PREOPERATORIA Es frecuente que surjan complicaciones pulmonares en el perioperatorio y causan morbilidad y mortalidad notables. Las directrices del American College of Physicians son las siguientes: 1. Se revisará a toda persona a quien se practicará una operación extra- cardiaca en busca de factores de riesgo de complicaciones pulmonares cuadro 9-5. 2. Se considera que están expuestos a un mayor peligro de complicaciones pulmonares en el posoperatorio los pacientes que son sometidos a ope-

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Cuidados paliativos y al final de la vida 55 CAPÍTULO 10 PROFILAXIA DE LA TROMBOEMBOLIA VENOSA V éase también el cap. 300 La prof laxia perioperatoria de la tromboembo- lia venosa debe cumplir con las directrices establecidas por el American Co- llege of Chest Physicians. No conviene usar ácido acetilsalicílico como agente único para la tromboprof laxia. Otra estrategia incluye el uso de dosis bajas de heparina no fraccionada ≤5 000 U por vía subcutánea dos veces al día heparina de bajo peso molecular como 30 mg de enoxaparina dos veces al día o 40 mg una vez al día o un pentasacárido fondaparinux 2.5 mg una vez al día es apropiado para los pacientes con riesgo moderado y heparina no fraccionada 5 000 U por vía subcutánea tres veces al día a sujetos de alto riesgo. Complementos útiles de los anticoagulantes son las medias de com- presión graduada y los dispositivos de compresión neumática. 10 Cuidados paliativos y al final de la vida Ezekiel J. Emanuel EPIDEMIOLOGÍA De acuerdo con los Centers for Disease Control and Prevention en el año 2010 fallecieron en Estados Unidos 2 468 435 individuos cuadro 10-1. En promedio 73 de todos los fallecimientos ocurrieron en personas mayores de 65 años. Los aspectos epidemiológicos de la mortalidad son similares en casi todos los países desarrollados y las causas predominantes de muerte son las enfermedades cardiovasculares y el cáncer cambio espectacular desde el comienzo del siglo xx 1900 en que las cardiopatías eran la causa en pro- medio 8 de todos los fallecimientos y el cáncer menos de 4. En el año 2010 el año con los datos más recientes disponibles el sida no se encontró entre las 15 principales causas de muerte ocasionó sólo 8 369 defunciones. Incluso en personas de 35 a 44 años de edad las cardiopatías el cáncer las hepatopatías y accidentes causaron más defunciones que el sida. Se ha calculado que en países desarrollados aproximadamente 70 de todos los fallecimientos son precedidos de una enfermedad lo cual hace razonable hacer planes para la muerte en un futuro predecible. El cáncer ha sido utilizado como paradigma de los cuidados terminales pero no es el único tipo de enfermedad con una fase terminal identif cable y predeci- ble. La tienen la insuf ciencia cardiaca la enfermedad pulmonar obstruc- tiva crónica EPOC la insuf ciencia hepática crónica la demencia senil y otros muchos trastornos por esa razón todas las especialidades médicas deben contar con una estrategia sistemática que se encargue de los cuida- dos terminales. Muchos sujetos que sufren por su enfermedad también pueden benef ciarse de los cuidados paliativos sea cual sea el pronóstico. En circunstancias óptimas habrá que considerar a los cuidados paliativos como parte de la atención global de todos los enfermos. Los cuidados pa- liativos pueden mejorar con la coordinación entre prestadores asistenciales médicos y pacientes en lo que toca a los planes de “voluntad anticipatoria” y también grupos de médicos enfermeras y otro personal especializados en estas tareas. El incremento rápido de la esperanza de vida en Estados Unidos desde el siglo xx se ha acompañado de nuevas dif cultades que afrontan las personas su familia y la sociedad en su conjunto para ocuparse de las necesidades de una población que envejece tales problemas incluyen trastornos más com- plejos y tecnologías complicadas para utilizar en esas situaciones a f nales de la vida. La creación de tecnologías que prolongan la existencia sin res- taurar la salud plena ha hecho que muchos estadounidenses busquen otras situaciones de cuidados y estrategias terminales que alivien el sufrimiento de personas en la fase terminal de su enfermedad. En los últimos decenios en Estados Unidos se ha producido un cambio notable en el sitio en que muere una persona que coincide con las preferencias que ésta y sus parientes tie- nen. En 1980 alrededor de 60 de los estadounidenses fallecieron dentro de hospitales y para el año 2000 se invirtió tal tendencia y casi 40 de dichos ciudadanos lo hicieron dentro de hospitales f g. 10-1. Tal cambio ha sido más impresionante en personas que fallecen de cáncer y enfermedad pulmo- nar obstructiva crónica y sujetos más jóvenes y muy ancianos. En el último decenio esto se ha vinculado con el empleo cada vez mayor de los cuidados en asilos en 2008 en promedio 39 de personas fallecidas en Estados Uni- dos recibieron ese tipo de cuidado. En la actualidad los pacientes con cáncer comprenden aproximadamente 38.3 de usuarios de asilos. Cerca de 79 raciones de urgencia o prolongadas 3 a 4 h reparación de un aneuris- ma aórtico cirugía vascular operaciones mayores en abdomen tórax sistema nervioso cabeza y cuello y el uso de anestesia general. 3. Los pacientes con el riesgo más alto de complicaciones pulmonares deben realizar espirometría incentiva ejercicios de respiración profun- da fomento de la tos drenaje postural percusión y vibración aspira- ción y deambulación respiración con presión positiva intermitente presión positiva continua en las vías respiratorias y uso selectivo de una sonda nasogástrica para aliviar la náusea vómito o distensión abdomi- nal posoperatorios a f n de reducir el riesgo posoperatorio cuadro 9-6 . 4. La espirometría y las radiografías de tórax como métodos sistemáticos en el preoperatorio son menos útiles para anticipar la posibilidad de riesgos de complicaciones pulmonares después de la operación pero pudieran convenir en individuos con enfermedad pulmonar obstructi- va crónica EPOC o asma. 5. La espirometría es valiosa antes de la resección pulmonar para determi- nar si el paciente es un prospecto adecuado para la revascularización coronaria. Sin embargo no proporciona un umbral espirométrico para la cirugía extratorácica debajo del cual el riesgo quirúrgico sea inaceptable. 6. La cateterización arterial pulmonar la administración de nutrición parenteral total comparada con la ausencia de complementación y la nutrición enteral total no proporcionan benef cios para disminuir las complicaciones pulmonares posoperatorias. MANEJO PERIOPERATORIO Y PROFILAXIA DIABETES MELLITUS Véanse también los caps. 417-419 Muchos sujetos con diabetes mellitus tienen CAD sintomática o asintomática notable y a veces isquemia asinto- mática del miocardio por disfunción del sistema autónomo. Las pruebas refuerzan la necesidad de un control intensivo de la glucemia en el peri- operatorio hasta alcanzar niveles casi normales de glucosa 90 a 110 mg/ 100 mL en lugar de control glucémico moderado 120 a 200 mg/100 mL con insulina en goteo endovenoso. Habría que comparar dicha práctica con el peligro de complicaciones por hipoglucemia. En la mañana de la cirugía no se utilizarán agonistas hipoglucemiantes orales. La hipergluce- mia perioperatoria debe combatirse con el goteo intravenoso de insulina de acción corta o la administrada por vía subcutánea con una escala móvil. Los individuos controlados con la sola dieta pueden ser operados pero sólo con una vigilancia posoperatoria minuciosa. ENDOCARDITIS INFECCIOSA Véase también el cap. 155 El operador debe administrar antibióticos con f n prof láctico desde el perioperatorio a todo individuo con cardio- patía congénita o valvular válvulas protésicas prolapso de válvula mitral u otras anormalidades cardiacas según las directrices de la práctica del American College of Cardiology/American Heart Association ACC/AHA. CU ADRO 9  6 Modificación del riesgo para reducir las complicaciones pulmonares en el perioperatorio P erioper a t orio • Interrupción del tabaquismo durante al menos ocho semanas antes y hasta por lo menos 10 días después de la cirugía • Entrenamiento en técnicas de expansión del pulmón apropiadas • Administración de broncodilatadores por inhalación y/o terapia con esteroi- des cuando esté indicada • Control de infección y secreciones cuando así convenga • Disminución de peso cuando sea apropiado Durante la operación • Duración limitada de la anestesia • Elegir bloqueadores neuromusculares de acción más breve cuando así con- venga • Evitar la broncoaspiración y mantener una broncodilatación óptima Después de la operación • Optimización de las maniobras para capacidad inspiratoria con atención en: Movilización de secreciones Deambulación temprana Fomentar la tos Empleo selectivo de sonda nasogástrica Analgesia adecuada sin narcóticos en cantidades excesivas Fuente: Tomado de VA Lawrence et al.: Ann Intern Med144:596 2006 y WF Dunn PD Scanlon Mayo ClinProc 68:371 1993.

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Generalidades de la medicina clínica 56 PARTE 1 CU ADRO 1 0  1 Diez principales causas de muerte en Estados Unidos y Reino Unido Estados Unidos Reino Unido Causa de defunción Número de defunciones Porcentaje del total Número de defuncio- nes en personas ≥65 años de edad Número de defunciones Porcentaje del total Todas las defunciones 2 468 435 100 1 798 276 499 331 100 Cardiopatía 597 689 24.2 477 338 141 362 28.3 Neoplasias malignas 574 743 23.3 396 670 142 107 28.5 Enfermedades crónicas de vías respiratorias bajas 138 080 5.6 118 031 27 132 5.4 Enfermedades cerebrovasculares 129 476 5.2 109 990 35 846 7.2 Accidentes 120 859 4.9 41 300 11 256 2.3 Enfermedad de Alzheimer 83 494 3.4 82 616 8 859 1.8 Diabetes mellitus 69 071 2.8 49 191 4 931 1.0 Nefritis síndrome nefrítico nefrosis 50 476 2.0 41 994 4 102 0.8 Gripe influenza y neumonía 50 097 2.0 42 846 26 138 5.2 Lesión autoinfligida 38 364 1.6 6 008 3 671 0.7 Fuente: National Center for Health Statistics datos para todos los grupos de edad en el año 2010 http://www.cdc.gov/nchs Estadísticas nacionales Inglaterra y Gales 2012 http://www. statistics.gov.uk de sujetos atendidos en tales sitios fallecen fuera del hospital y alrededor de 42 de quienes son atendidos en los asilos muere en su domicilio privado. Además en 2008 por primera vez la American Board of Medical Specialties ABMS certif có a quienes trabajaban en asilos y medicina de cuidados pa- liativos. Al acortar la permanencia hospitalaria muchos trastornos graves están siendo tratados en el hogar o fuera de hospitales. En consecuencia brindar los cuidados paliativos óptimos al f nal de la vida obliga a que se disponga de los servicios apropiados en muy diversas situaciones y sitios que incluyen los que están fuera de instituciones nosocomiales. ESTRUCTURA DE LA ATENCIÓN EN ASILOS Y DE CUIDADOS PALIATIVOS En este tipo de atención es fundamental la estrategia interdisciplinaria que comprende de manera característica atención del dolor y de síntomas cuidado espiritual y psicológico y apoyo para los parientes cuidadores du- rante la enfermedad y en el periodo de duelo. Los individuos en fase terminal tienen enfermedades avanzadas de di- versos tipos a menudo con síntomas múltiples que demandan alivio y en los que se necesitan regímenes terapéuticos sin penetración corporal en un entorno de atención f exible. Como aspecto fundamental para asegurar cuidados paliativos y al f nal de la vida de buena calidad se deben enfocar en cuatro dominios amplios: 1 síntomas físicos 2 síntomas psicológicos 3 necesidades sociales que incluyen las relaciones interpersonales cuida- do de aspectos económicos y 4 necesidades existenciales o espirituales. La valoración integral busca identif car y valorar las necesidades en los cuatro dominios anteriores. Los objetivos asistenciales se establecen en co- mentarios con el paciente sus parientes o ambos con base en la revisión de cada uno de los dominios. Después las intervenciones se orientan a mejorar o controlar los síntomas y las necesidades. Los médicos son los encargados de algunas intervenciones pero no son responsables de suministrarlas todas. El hecho de no ocuparse de algunos de los dominios quizá impida una muerte tranquila por lo que es de especial importancia en las medidas de atención terminal la participación coordinada y con comunicación ef caz del grupo interdisciplinario. Según el entorno los miembros casi insustituibles incluyen médicos enfermeras trabajadoras sociales capellanes auxiliares de enfer- mería f sioterapeutas consejeros para etapas de crisis y duelo y voluntarios. VALORACIÓN Y PLANIFICACIÓN DE LA ATENCIÓN Valoración integral Los métodos estandarizados para realizar una valora- ción integral se centran en determinar el estado del sujeto en los cuatro dominios que abarca su trastorno: físico psicológico social y espiritual. La valoración de los síntomas físicos y mentales debe cumplir con las pautas de la versión modif cada de la anamnesis y la exploración física tradicionales que se basa en las manifestaciones ostensibles. Las preguntas deben intentar el esclarecimiento de tales manifestaciones y el origen del sufrimiento y analizar el grado en que tales síntomas interf eren en la calidad de vida de la persona. Es de gran importancia la valoración estandarizada. En la actuali- dad se cuenta con instrumentos de valoración de 21 síntomas tan sólo en el cáncer. La ef cacia de esos medios puede mejorar con nuevas investigaciones y con la validación correspondiente en particular las que toman en conside- ración las perspectivas del paciente. Entre los instrumentos con propiedades psicométricas satisfactorias que intentan abarcar síntomas muy diversos están la Memorial Symptom Assessment Scale MSAS la lista de Corrobora- ción Rotterdam de Síntomas el Cuestionario W orthing de Quimioterapia y el Instrumento de Valoración Computarizada de Síntomas. Tales dispositi- vos son largos y pueden ser útiles en las valoraciones clínicas o de investiga- ción iniciales. Los más breves son útiles en individuos cuyo estado funcional no permite cuantif caciones globales. Entre los instrumentos más breves están la Memorial Symptom Assessment Scale el Sistema Edmonton de V alo- ración de Síntomas el Inventario de M.D. Anderson de Valoración y Sínto- mas y la Escala de Sufrimiento por Síntomas. El uso de estos instrumentos asegura que la valoración sea integral y que no se ocupa sólo del dolor y de unos cuantos signos físicos. Es mejor no utilizar pruebas con penetración corporal entre las medidas terminales y deben valorarse con cuidado las que implican penetración mínima inclusive en lo que toca a su proporción benef cio/agobio para el paciente. Se deben omitir aspectos incómodos de la exploración física y que posiblemente no generen información útil. En lo que toca a las necesidades sociales los encargados de la atención de salud deben valorar y cuantif car el estado de relaciones importantes com- promisos f nancieros necesidades en la prestación de cuidados y acceso a la atención médica. Entre las preguntas relevantes se encuentran: ¿Con qué fre- cuencia cuenta con una persona que siente cercana ¿Qué ha representado la enfermedad para su familia ¿En qué forma su trastorno ha alterado sus rela- ciones ¿Cuánta ayuda necesita en aspectos de su vida como obtener comida y salir fuera de su casa ¿Qué tantos problemas le produce la consecución de los cuidados médicos que usted necesita En el terreno de necesidades existencia- les el personal de cuidados debe valorar el sufrimiento y la sensación de estar FIGURA 101. Gráfica en que se observan las tendencias en el sitio de muer- te de los pacientes en los últimos 20 años. ♦ porcentaje de fallecimientos dentro del hospital ■ porcentaje de fallecimientos dentro de un asilo.

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Cuidados paliativos y al final de la vida 57 CAPÍTULO 10 CU ADRO 1 0  2 Elementos para transmitir malas noticias: EL MÉTODO P-SPIKES Acrónimo Fases Objetivo de la interacción Preparativos preguntas o declaraciones P Preparación Prepararse mentalmente para la in- teracción con el paciente su fami- lia o ambas partes Revisar la información que es necesario comunicar Planificar la forma en que se brindará apoyo emocional Repasar etapas fundamentales y frases en la interacción S Sentar las bases de la interac- ción Asegurar que se cuenta con el entorno apropiado para comenta- rios y pláticas serias y con una gran carga emocional Asegurar que están presentes el paciente sus parientes y elementos de apoyo social apropiados Dedicar tiempo suficiente Asegurar intimidad y evitar interrupciones por otras personas o dispositivos de comunicación Contar con una caja de pañuelos desechables P Iniciar la sesión de percepción y preparativos por parte del paciente Comenzar los comentarios al definir la situación básica y si el paciente y sus parientes pueden tratar la información Disipar tensiones al pedir al paciente y sus parientes que contribuyan Comenzar con planteamientos abiertos para alentar la participación Entre las frases posibles por usar están: ¿Qué es lo que usted entiende de su enfermedad ¿Cuándo percibió por primera vez el síntoma X y en opinión de usted a qué correspondía ¿Qué le mencionó a usted el Dr. X cuando lo canalizó a esta institución En opinión de usted: ¿Que es lo que sucederá I Indagar lo corres- pondiente a invitación y necesidades de información Identificar la información que necesi- tan poseer el paciente su familia o ambas partes y el elemento limi- tante de lo que ellos desean en relación con las malas noticias Entre las frases posibles por usar están Si al final resulta que este trastorno es algo grave: ¿qué es lo que usted desea saber ¿Desearía usted que yo le señalara todos los detalles de su enfermedad De no ser así: ¿de qué aspecto en particular le gustaría hablar K Conocimiento de la enfermedad Transmitir las malas nuevas u otra información al paciente y a su familia de manera sensible No abrumar al paciente y a su familia con la información Corroborar que el paciente y su familia entendieron los datos Entre las frases posibles por usar están: Me apena enormemente comunicarle lo siguiente pero... Por desgracia los estudios indicaron que... Me temo que las noticias no son buenas... E Empatía y explo- ración Identificar la causa de las emociones por ejemplo mal pronóstico Establecer un lazo de empatía con el paciente los sentimientos de su familia o ambos Explorar por medio de preguntas abiertas Es normal que se despierten sentimientos muy vivos en relación a las malas noticias Aceptar lo que siente el paciente y su familia No olvidar que los sentimientos de ese tipo son normales incluso si son amedrentadores Conceder tiempo para que las partes respondan Repetir al paciente y a la familia que usted no los abandonará Entre las frases posibles por usar están Me imagino que para usted es muy difícil enterarse de esto Me parece que se alteró usted mucho. Dígame qué es lo que usted siente Me hubiera gustado que las cosas fueran distintas Haremos todo lo que sea posible para auxiliarle S Resumen y pla- nes Definir con el paciente y su familia las fases siguientes que incluyan métodos o intervenciones adicio- nales Los aspectos desconocidos e inciertos de la situación son los que agravan la ansiedad. Recomendar un plan con objetivos y puntos definitorios. Señalar los aspectos teóricos para que el paciente su familia o ambos los acepten o rechacen Si el paciente su familia o ambas partes no están preparados para comentar las frases siguientes planificar una visita de “seguimiento” Fuente: Adaptado de R. Buckman: How to break bad news: A guide for health Care Professionals. Baltimore Johns Hopkins University Press 1992. “cimentado” en los aspectos emocionales y existenciales y detectar la f nali- dad o el signif cado de la vida. Entre las preguntas útiles de análisis están las siguientes: ¿Qué capacidad tiene usted de detectar el signif cado de su vida des- de que comenzó su enfermedad En esta etapa: ¿cuáles son las cosas más impor- tantes para usted Además es útil solicitar al paciente que indique la forma en que capta todo lo relacionado con sus cuidados: ¿En qué grado percibe usted que lo respetan los médicos y las enfermeras ¿Qué tanta claridad tiene usted en cuanto a la información que le transmitimos sobre lo que cabe esperar de su enfermedad ¿En qué grado percibe que los cuidados médicos que recibe satisfa- cen sus objetivos Si en cualesquiera de dichas áreas se identif ca preocupación o duda conviene plantear preguntas de valoración más profundas. Comunicación En el caso particular de que una enfermedad pueda ser letal surgen innumerables momentos con gran carga emocional y que pueden generar conf ictos que han sido en forma global llamadas situa- ciones de “malas nuevas” en que son esenciales las capacidades y expe- riencia para lograr una comunicación empática y ef caz. Tales momentos incluyen transmitir al paciente a su familia o a ambas partes el diagnóstico terminal el pronóstico del paciente y la inef cacia de algunos tratamientos no insistir más en la búsqueda de la curación y la prolongación de la vida en tanto se reorienta el enfoque al control y paliación de síntomas los planes de instrucciones anticipatorias y la muerte de la persona. Las con- versaciones de ese tipo son difíciles y culminan en momentos de tensión pero las investigaciones señalan que todos los comentarios terminales pueden culminar en envíos más tempranos al asilo y no a la adopción de un tratamiento francamente intensivo y benef ciar así la calidad de vida del enfermo y mejorar el proceso de asimilación del duelo en sus parientes. De la misma forma que los cirujanos planif can y preparan grandes opera- ciones y los investigadores ensayan la presentación de los resultados de sus estudios los médicos y el personal asistencial que atiende individuos con en- fermedad grave o avanzada pueden crear una estrategia probada para com- partir información importante e intervenciones de planif cación. Además los parientes conceden igual importancia al gran detalle con que el médico se preparó para transmitir malas nuevas y el entorno en el que lo realizó. Por ejemplo 27 de familias que tomaron decisiones críticas para enfermos en una unidad de cuidados intensivos ICU Intensive Care Unit desearon contar con un mejor espacio físico y más privado para comunicarse con los médicos y en 48 la presencia de un sacerdote constituyó un hecho tranquilizador. Con el acrónimo P-SPIKES se ha elaborado un procedimiento organizado y ef caz que incluye siete fases para comunicar malas nuevas: 1 Preparar las bases de los comentarios 2 Sentar las bases para tener un entorno idóneo 3 Principiar la sesión al captar lo que el paciente y su familia entienden 4 In- dagar la forma en que comprenderán mejor la información nueva y cuánto desean enterarse 5 K Knowledge con base en las fases anteriores se trans- miten las nuevas 6 Expresión permitida de respuestas emocionales 7 Ser parte de planes futuros en la atención médica. El cuadro 10-2 es un resumen de las fases junto con las frases sugeridas y los puntos teóricos de cada una. Datos de investigaciones ulteriores que consideran la respuesta de los pacien- tes a los métodos sistemáticos para transmitir malas nuevas podrían sentar las bases de pruebas para métodos de comunicación todavía más ef caces.

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Generalidades de la medicina clínica 58 PARTE 1 Valoración continua de objetivos La dif cultad para llegar a un pronóstico preciso la resistencia emocional del paciente y sus parientes a aceptar las consecuencias del mal pronóstico son obstáculos importantes para asegurar las medidas paliativas y terminales de buena calidad. Existen dos soluciones prácticas para estas barreras. Una consiste en integrar las medidas paliativas con las curativas sea cual sea el pronóstico. De esta forma las medidas palia- tivas ya dejan de transmitir el mensaje de fracaso de no emprender más tratamientos o de “abandonar” toda esperanza. Un aspecto fundamental para integrar los cuidados paliativos con los curativos es incluir la valoración continua de objetivos como parte de la revaloración sistemática que se pro- duce en casi todos los encuentros del paciente con su médico. Otro método que se ha encontrado útil consiste en implementar un punto estándar en la evolución clínica para valorar los objetivos de la atención médica y para la planif cación de la atención médica a futuro. Por ejemplo algunas prácticas oncológicas piden que a todos los pacientes con estado de desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group ECOG con calif cación de 3 o menos lo que signif ca que consumen 50 o más del día en la cama o aquellos que desarrollaron enfermedad metastásica se les pregunte con respecto a sus objetivos de atención médica y preferencias avanzadas de atención. Son innumerables los objetivos de asistencia que van desde curar una enfermedad específ ca hasta prolongar la vida aliviar un síntoma retrasar la evolución de una enfermedad incurable adaptarse a discapacidad progresi- va sin alterar los lazos familiares lograr la paz de espíritu o la signif cación personal hasta morir en una forma en que los seres queridos queden con recuerdos positivos. La identif cación de los objetivos asistenciales se puede abordar gracias a un protocolo de siete fases: 1 asegurar que la información médica y de otro tipo sea lo más completa posible hasta donde se pueda y que la entienden las partes relevantes véase antes 2 explorar lo que espe- ran el enfermo su familia o ambas partes en tanto se identif can objetivos relevantes y reales 3 compartir todas las opciones con el paciente y su fami- lia 4 reaccionar con empatía a los ajustes destinados al cambio de expecta- tivas 5 elaborar un plan en que se insista en lo que se puede hacer para lograr los objetivos reales 6 realizar vigilancia en el plan y 7 revisar y es- cudriñar periódicamente el plan y considerar en cada encuentro si habrá que reajustar los objetivos asistenciales y revisarlos con el paciente su fami- lia o ambas partes. El orden de las fases anteriores no es rígido pero juntas constituyen una estructura útil para las interacciones con los pacientes y sus parientes en cuanto a objetivos asistenciales. Puede ser en especial difícil si la persona o miembros de la familia tienen dif cultad para abandonar un objetivo no real. Una estrategia sería auxiliarlos para que reconsideren y adopten objetivos más reales y también sugieran que a pesar de que aún se espera lo mejor es prudente planif car otras culminaciones de la situación. Planifi cación de la atención médica avanzada · PRÁCTICAS Planif car la aten- ción clínica incluye prever toda la asistencia médica futura en caso de que la persona termine por ser incapaz de tomar decisiones médicas. En un estu- dio hecho en el año de 2010 que comprendió adultos de 60 años o más que fallecieron entre los años 2000 y 2006 se observó que 42 necesitaron tomar decisiones respecto al tratamiento en los últimos días de su vida pero que 70 no tenían la capacidad para tomarla. En el último grupo menciona- do un promedio de 33 no contaron con instrucciones anticipatorias. En circunstancias óptimas tal plan debe formularse antes de una crisis en la salud o de la fase terminal de una enfermedad. Tal situación no ocurre por- que surgen barreras diversas. Las encuestas sugieren que 80 de los esta- dounidenses apoya la planif cación de la atención médica avanzada y la elaboración del testamento en vida. Sin embargo los datos sugieren que sólo entre 33 y 42 han completado los documentos correspondientes. En otros países la tasa es incluso más baja. Muchos enfermos esperan que los médicos emprendan los planes de este tipo y esperarán que éste se encargue del tema. Los pacientes también desean comentar con sus parientes la atención médi- ca esperada sin embargo hay mayor posibilidad de que los individuos con expectativas no reales pref eran tratamientos intensivos. Menos de 33 de los miembros del personal asistencial han completado por sí mismos los planes de atención. En consecuencia la primera fase adecuada para dicho tipo de personal es completar los planes propios de la atención en este senti- do tal situación hace que estén conscientes de las elecciones trascendentales y los puntos especialmente emotivos y permitirles que señalen a sus pacien- tes en una actitud honesta que en lo personal ya ha completado los planes de este tipo de atención. Las lecciones de la economía conductual sugieren que este tipo de normas sociales ayuda a las personas a completar las direc- tivas avanzadas como aceptables e incluso como esperadas. Las fases para planear ef cazmente la atención avanzada giran alrededor de: 1 planteamiento introductorio del tema 2 estructurar comentarios 3 revisar planes que se hayan comentado con el paciente y sus parientes 4 documentar los planes 5 actualizarlos en forma periódica y 6 llevar a la práctica las directrices de las instrucciones de atención médica avanzada cuadro 10-3. Dos de las barreras fundamentales para elaborar planes de atención médica anticipatoria son los problemas para plantear el tema y la dif cultad para estructurar un comentario sucinto. Plantear e introducir el tema puede realizarse de manera ef caz y en forma sistemática al señalar que es recomendable para todos los pacientes y es semejante a adquirir una póliza de seguros o elaborar algún documento respecto a posesiones en este terreno. Muchos de los casos más difíciles han comprendido episo- dios inesperados y agudos de daño cerebral en sujetos jóvenes. Estructurar un comentario o discusión particularizada constituye un ele- mento central en las habilidades de comunicación. Es importante identif car al tercero más cercano que se ocupe de la asistencia y recomendar que par- ticipe en la elaboración de las instrucciones de atención médica. Se escoge una lista de temas de preferencia los que hayan sido valorados y que de manera certera generen expresiones f ables y válidas de las preferencias del enfermo y se brinda orientación a él y a su representante. Las listas de ese tipo existen para situaciones generales y para las que son específ cas de en- fermedades. Comentar con el paciente y su representante la situación física es un ejemplo para demostrar la manera de abordar los temas. Suele ser útil comenzar con una situación en que es posible que el paciente tenga ya pre- ferencias def nidas en cuanto a su atención como quedar en un estado vege- tativo persistente. Una vez que se identif can las preferencias del individuo sobre las intervenciones en la situación o escenario anterior se sugiere que el enfermo y su representante comenten y completen la lista funcional para los demás temas. Si es apropiado se sugiere que participen otros miembros de la familia en los comentarios. En una segunda visita se revisan las prefe- rencias del enfermo al corroborar y solucionar cualquier incongruencia. Después de pedir al paciente y su representante que f rmen el documento se incorpora al expediente clínico y se asegura que se proporcionen copias a los principales miembros de la familia y sitios asistenciales. Como las preferen- cias cambian se deben revisar en lapsos periódicos tales documentos. TIPOS DE DOCUMENTOS Los documentos de atención médica avanzada son de dos tipos generales. El primero incluye la voluntad anticipatoria o testa- mento vital o lineamientos de las instrucciones son documentos consulti- vos que describen los tipos de decisiones que deben dirigir los cuidados clínicos. Algunos son más específ cos y def nen situaciones e intervencio- nes diferentes para que el paciente seleccione algunas de ellas. Entre las señaladas algunas son de uso general y otras están diseñadas para que las utilicen pacientes con un tipo específ co de enfermedad como cáncer o VIH. El segundo tipo incluye normas menos específ cas que pueden ser declaraciones generales en que se rechazan intervenciones para conservar la vida o formas que describan los valores que deben guiar los comentarios específ cos en cuanto a las medidas en la fase terminal. Esto puede ser pro- blemático porque cuando se necesitan decisiones críticas con respecto a tratamientos específ cos necesitan la opinión de personas diferentes al pa- ciente sobre si el tratamiento satisface un deseo particular. El tercer tipo de instrucción anticipatoria permite la designación de un representante en- cargado de la atención de la salud a veces se le conoce como un apoderado autorizado en asuntos de salud que es la persona escogida por el paciente para tomar decisiones. La selección no entraña escoger alguna de las dos opciones la norma combinada que incluye el testamento vital y designa al apoderado suele utilizarse y debe indicar claramente si las preferencias es- pecíf cas del paciente o la decisión del tercero son las que tienen prioridad en caso de conf icto. El formato de cinco deseos y las directrices médicas combinan tal información. Algunas entidades federativas de Estados Uni- dos han comenzado a practicar las llamadas “Órdenes del Médico para Emprender Medidas para Prolongar la Vida POLST Physician Orders for Life-Sustaining Treatment” que se basan en la comunicación entre el per- sonal asistencial y los pacientes para incluir orientación sobre las medidas terminales en una hoja de color que sigue el paciente en diversos entornos terapéuticos. Los métodos para completar los documentos de instruccio- nes anticipatorias varían con las leyes de cada estado. A veces genera equívocos diferenciar entre los documentos estatutarios y los consultivos. Los primeros son elaborados para cumplir con leyes es- tatales importantes en tanto que los segundos se integran de modo que ref ejen los deseos del enfermo. Los dos son legales el primero con arreglo a las leyes estatales y el segundo respecto a la ley constitucional. ASPECTOS LEGALES En Estados Unidos la Suprema Corte ha dictaminado que los pacientes tienen el derecho constitucional de decidir si rechazan y terminan las intervenciones médicas incluidas las que prolongan la vida y que las personas mentalmente incompetentes pueden hacer valer tal de- recho al aportar pruebas “claras y convincentes” de sus preferencias. Como los lineamientos de instrucciones anticipatorias atención médica avanza-

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Cuidados paliativos y al final de la vida 59 CAPÍTULO 10 CU ADRO 1 0  3 Fases en la planificación de la atención médica avanzada instrucciones anticipatorias Fase Objetivos por alcanzar y aspectos por cubrir Frases o puntos útiles por destacar Presentar los planes para elaborar las instrucciones anticipatorias Pedir al paciente que diga lo que sabe sobre las instrucciones anticipa- torias y si ya completó una de ellas Indicar que como médico usted ya completó una forma de instruccio- nes Indicar que usted trata de elaborar los planes de instrucciones anticipatorias para todos los pacientes independientemente del pronóstico individual Explicar los objetivos del proceso de que el paciente haga valer sus derechos y asegurar que el médico y el tercero o representante entienden las preferencias de él Aportar suficientes publicaciones al paciente que incluyan la atención médica avanzada que prefiera usar Recomendar al paciente que identifique a un tercero que se encargue de decisiones y que el médico acudirá a la siguiente reunión Me gustaría comentar con usted un tema que siempre comento con todos mis pacientes y es el de los planes para atención médica avanzada. Siento que tiene tanta importancia que incluso yo ya elaboré mi propio plan. ¿Conoce usted en detalle planes de instruc- ciones anticipatorias o del testamento vital ¿Ha pensado usted alguna vez el tipo de atención que desearía recibir si se agravase tanto que no pudiese hablar por sí mismo Ésta es la finalidad de los planes de instrucciones anticipatorias No hay un solo punto de la salud que no hayamos comentado y le expongo esta situación porque es muy delicada para todos sean sanos o enfermos viejos o jóvenes Es importante contar a la mano con muchas copias de los linea- mientos para las instrucciones anticipatorias incluso dentro de la sala de espera para los pacientes y sus parientes Conocer los recursos de las formas específicas de cada población o estado se pueden obtener de www.nhpco.org Comentarios estructurados de situaciones en que intervendrá el paciente Afirmar que el objetivo de todo el proceso es cumplir con los deseos del enfermo si éste pierde su capacidad de decisión Conocer los objetivos generales del paciente en relación con los cuida- dos clínicos y de salud Conocer las preferencias del paciente respecto a intervenciones especí- ficas en algunas situaciones sobresalientes y comunes Auxiliar al paciente a que defina el “umbral o situación límite” para emprender intervenciones de omitir o interrumpir algunos procedi- mientos o intervenciones Definir las preferencias del enfermo en cuanto al papel que jugará el ter- cero o el representante Utilizar una hoja estructurada y situaciones típicas Comenzar los comentarios al señalar el caso del estado vegetativo permanente y mencionar otras situaciones como recuperarse de un problema agudo con una discapacidad residual grave solicitar al paciente que indique sus preferencias en relación con intervenciones específicas como el uso de ventiladores nutrición artificial y reanimación cardiopulmonar y después mencionar intervenciones menos penetrantes como transfusio- nes de sangre y antibioticoterapia Revisar las preferen- cias del paciente Una vez que el paciente ha hecho decisiones en cuanto a intervencio- nes se revisan para asegurar que son congruentes y que el represen- tante o tercero las conoce Dejar constancia escrita de las preferencias del enfermo Completar formalmente los lineamientos de instrucciones anticipatorias y pedir a un testigo que estampe su firma Dar una copia al paciente y a su representante Colocar una copia en el expediente clínico del enfermo y un resumen en las notas de evolución Actualizar las órde- nes En forma periódica y si suceden grandes cambios en el estado clínico se revisan las órdenes de instrucciones con el paciente y se realizan modificaciones Se llevarán a la práctica las ins- trucciones y órdenes Las órdenes comenzarán a cumplirse en la práctica sólo cuando el paciente no pueda hacer decisiones clínicas por sí mismo Se leen de nuevo las instrucciones para tener la seguridad de su contenido Comentar los actos o medidas propuestas con base en las instrucciones u órdenes con el representante Abreviatur a: CPR reanimación cardiopulmonar. da permiten a los pacientes aportar tal evidencia los comentadores acep- tan que están protegidos constitucionalmente. Muchos de los comentadores piensan que el estado tiene que aceptar cualquier instrucción anticipatoria clara escrita o no en un documento “of cial” . Muchos estados han promul- gado leyes explícitamente para reconocer instrucciones fuera del estado. Si el paciente no utiliza una forma estatutaria sería recomendable agregarla a las instrucciones anticipatorias que se utilicen. Se pueden obtener gratis del personal asistencial formas de cada estado geográf co y los pacientes y su familia en el sitio del National Hospice and Palliateive Care Organizations “Caring Connections” sitio web http://www.caringinfo.org. En enero de 2014 el juez texano R. H. Wallace ordenó que una mujer con muerte cerebral y 23 semanas de embarazo fuera retirada de los meca- nismos de sostén de vida. Esto ocurrió varios meses después de desacuer- do entre la familia de la mujer y el hospital que proporcionaba la atención médica. El hospital hacía referencia a las leyes estatales de Texas que indi- can que debe administrarse el tratamiento de apoyo de vida a una mujer embarazada pero el juez apoyó la postura de la familia de la mujer alegan- do que la ley no se aplicaba porque la paciente estaba legalmente muerta. En el año 2013 las guías avanzadas fueron legales en todos los estados en el distrito de Columbia ya sea a través de legislaciones estatales específ cas leyes judiciales estatales o leyes dictadas por la Suprema Corte de Estados Unidos. Muchos estados tienen sus propios formatos estatutarios. Massa- chusetts y Michigan no tienen leyes sobre deseos en vida aunque tienen leyes con respecto a la atención médica decidida por un representante legal. En 27 estados de la Unión Americana las leyes estatales sobre el testamento en vida no son válidas si una mujer está embarazada. Sin embargo al igual que en el resto de los estados con excepción de Alaska se han promulgado poderes duraderos de representante legal que permite que los pacientes de- signen a un representante legal para la toma de decisiones con la autoridad para determinar los tratamientos de soporte de vida. Sólo en Alaska la ley prohíbe interrumpir los tratamientos de soporte de vida. La reforma sani- taria denominada Af ordable Care Act de 2010 produjo controversia sustan- cial cuando las versiones tempranas de la ley incluyeron rembolsos de Medicare para las consultas de planif cación avanzada de la atención médi- ca. Estos proyectos fueron retirados por acusaciones de que serían la base para racionar la atención médica a las personas de edad avanzada. INTERVENCIONES SIGNOS FÍSICOS Y SU TRATAMIENTO Se ha hecho gran énfasis a las formas de enfocar el dolor de los agonizantes. Algunas instituciones han hecho de la valoración del dolor el quinto signo vital para destacar su importancia todo lo anterior ha sido recomendado por grandes sistemas asistenciales como la Veterans Administration y orga- nismos acreditadores como la Joint Commission. Lo anterior incluye al dolor como el quinto signo vital un elemento simbólicamente importante pero ningún dato corrobora que hayan mejorado las prácticas de su tratamiento y control. La buena asistencia paliativa obliga al mejor tratamiento del dolor pero aun así se necesitan más elementos. La frecuencia de los síntomas varía con la enfermedad y con otros factores. Las manifestaciones físicas y psicoló- gicas en sujetos en fase terminal incluyen dolor fatiga insomnio anorexia disnea depresión ansiedad y náusea y vómito. En los últimos días de la vida

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Generalidades de la medicina clínica 60 PARTE 1 CU ADRO 1 0  4 Manifestaciones físicas y síntomas psicológicos frecuentes en enfermos terminales Manifestaciones físicas Síntomas psicológicos Dolor Ansiedad Fatiga y debilidad Depresión Disnea Sensación de desolación Insomnio Vida sin valor Resequedad de la boca Irritabilidad Anorexia Menor concentración Náusea y vómito Confusión Estreñimiento Delirio Tos Ausencia de libido Edema de brazos o piernas Prurito Diarrea Disfagia Mareo Incontinencia fecal y urinaria Insensibilidad/hormigueo de manos o pies también es frecuente el delirio terminal. Las valoraciones de individuos con cáncer avanzado han demostrado que los pacientes muestran en promedio 11.5 diferentes manifestaciones físicas y psicológicas cuadro 10-4. Las valoraciones para establecer la etiología de tales síntomas por lo común se centran en la anamnesis y la exploración física. En algunos ca- sos los procedimientos radiológicos y diagnósticos de otro tipo aportan suf ciente benef cio para orientar en lo que se ref ere a las medidas paliati- vas óptimas que justif quen riesgos posibles molestias e incomodidades en particular al individuo en estado muy grave. En este capítulo se expo- nen sólo de algunas de las manifestaciones comunes en que es difícil su tratamiento y control. En los capítulos 54 y 99 38 y 55 se señalan más datos sobre el tratamiento de otras manifestaciones como náuseas vó- mitos insomnio y diarrea respectivamente. Dolor · FRECUENCIA La frecuencia del dolor en sujetos en etapa terminal es muy variable. De 36 a 90 de los individuos con cáncer avanzado tienen dolor intenso. En el estudio SUPPORT de personas hospitalizadas con diversos trastornos y que se había calculado una supervivencia menor de seis meses 22 indicaron sentir dolor moderado a intenso y el personal que los cuidaba advirtió que 50 mostraron niveles similares de dolor en los últimos días de vida. En un metaanálisis se identif có una prevalencia de 58 a 69 de dolor en estudios que comprendieron pacientes que se caracterizaron por tener cáncer avanzado metastásico o terminal de 44 a 73 en investigaciones que comprendieron sujetos caracterizados por recibir el tratamiento oncológico y de 21 a 46 en estudios que incluyeron a personas después de tratamiento. ETIOLOGÍA El dolor nociceptivo es el resultado de la estimulación mecánica oquímica directa de nociceptores y el envío normal de señales nerviosas al cerebro. Tiende a ser localizado molesto pulsátil y espasmódico. El ejemplo clásico es el que causan las metástasis en huesos. El dolor visceral es causado por nociceptores en el tubo digestivo las vías respiratorias y otros órganos y sistemas. Es un tipo de dolor profundo o cólico que apare- ce clásicamente en cuadros como pancreatitis infarto del miocardio o la invasión tumoral de vísceras. El dolor neuropático proviene de señales ner- viosas alteradas. Los pacientes lo describen como ardoroso como choque eléctrico o choque. Entre los ejemplos clásicos están el dolor posapoplejía invasión del plexo braquial por tumor y neuralgia herpética. VALORACIÓN El dolor es una vivencia subjetiva y con base en las circuns- tancias la perspectiva y el estado f siológico del paciente la misma lesión física o cuadro patológico puede generar niveles diferentes de dolor expre- sado y la necesidad de que sea aliviado. La valoración sistemática com- prende: 1 tipo: pulsátil espasmódico ardoroso y otros 2 periodicidad: continuo con exacerbaciones o sin ellas o incidente 3 sitio 4 intensi- dad 5 factores que lo modif can 6 efectos de los tratamientos 7 inf ujo funcional y 8 impacto en el paciente. Cabe recurrir a algunos índices validados de valoración del dolor como la Visual Analogue Scale el Brief Pain Inventory y el componente del dolor en algunos de los instrumentos de valoración sistemática más completos. Es esencial realizar revaloracio- nes frecuentes para conocer y medir los efectos de las intervenciones. INTERVENCIONES El personal asistencial debe adaptar las intervenciones contra el dolor a cada individuo y el objetivo es el tratamiento anticipatorio del dolor crónico y el alivio del dolor intercurrente. Al f nal de la vida casi nunca hay razones para dudar de lo que el paciente señala de su dolor. Los analgésicos son el elemento básico del tratamiento. Si son inef caces y se necesitan intervenciones no farmacológicas incluidas radioterapia o méto- dos anestésicos o neuroquirúrgicos como el bloqueo de nervios periféricos o fármacos epidurales se debe consultar con el especialista en dolor. Las intervenciones farmacológicas cumplen con el esquema de tres pasos de la Organización Mundial de la Salud que comprende analgésicos no opioides opioides de potencia mediana o alta con complementos o sin ellos cap. 18. Los analgésicos no opioides son los fármacos de primera elección contra el dolor de poca intensidad en particular los antiinf amatorios no esteroideos NSAID nonsteroidal anti-inf ammatory drugs actúan al inhibir las prostaglandinas periféricas y disminuir la inf amación aunque también pueden tener efectos en el sistema nervioso central SNC. Suelen mostrar un efecto de techo o tope. El ibuprofeno en dosis incluso de 1 600 mg/día dividido en cuatro dosis de 400 mg tiene riesgo mínimo de ocasionar hemo- rragia y disfunción renal y constituye un producto satisfactorio en la selec- ción inicial. En personas con antecedente de hemorragia grave de tubo digestivo es mejor no usar dicho fármaco. En individuos con antecedente de gastritis leve o enfermedad por ref ujo gastroesofágico GERD gastroesopha- geal ref ux diasease se deben utilizar antiácidos como los inhibidores de la bomba de protones. Otro fármaco alternativo es el acetaminofeno en indivi- duos con antecedente de hemorragia de tubo digestivo y se puede utilizar de manera inocua en dosis incluso de 4 g al día en cuatro fracciones. En perso- nas con disfunción hepática por metástasis o de otras causas y en pacientes con consumo alto de alcohol se debe disminuir la dosis. Si no bastan los analgésicos no opioides se recurre a los opioides los cuales interactúan con los receptores opioides μ en el SNC para activar las neuronas que inhiben el dolor. Muchos son antagonistas de receptores. Al f nal de la vida no conviene utilizar opioides con acción agonista/antago- nista combinada contra el dolor crónico éstos son útiles en el dolor pos- agudo. Al inicio se pueden administrar opioides de acción mediana como la codeína si se requieren dosis mayores y no se alivia el dolor se recurre a opioides más potentes como la morf na en dosis de 5 a 10 mg cada 4 h. Los analgésicos no opioides deben combinarse con los opioides porque potencian el efecto de estos últimos. En caso de dolor continuo se administran los opioides en un esquema regular día y noche compatible con la duración de la analgesia. Es impor- tante no administrarlos sólo cuando hay dolor el objetivo es evitar que aparezca el dolor. También se administran fármacos de rescate como mor- f na líquida contra el dolor intercurrente por lo regular un quinto de la dosis inicial 20 se indica al paciente que el uso del fármaco de rescate no lo exime de que reciba la siguiente dosis corriente de los analgésicos. Si después de 24 h no hay control del dolor y éste reaparece antes de la dosis siguiente al grado de obligar al paciente a utilizar el fármaco de rescate se debe aumentar la dosis diaria del opioide con la dosis total de fármaco de rescate utilizado por el paciente o por el uso de la mitad en el caso del dolor moderado y de toda la dosis 100 contra el dolor intenso en la dosis diaria de opioide reglamentaria. Al inicio no está indicado utilizar preparados de liberación extendida primero se debe centrar en el uso de preparados de acción breve en las primeras 24 a 48 h para seleccionar la dosis de ese modo los clínicos po- drán calcular las necesidades de opioides. Una vez que cede el dolor con el uso de preparados de acción breve el médico debe cambiar a otros de libe- ración extendida e incluso con un régimen estable a base de ellos el pa- ciente puede tener dolor incidente o imprevisto como el que ocurre durante el movimiento o cambios de apósitos. Antes de tales episodios anticipables se recurre a preparados de acción breve. Los pacientes a pesar de que es una situación menos común pueden tener la llamada “inef cacia al f nal de la dosis” en el caso de opioides de acción larga en tal situación el dolor surge 8 h después de recibirlos en el caso de que se administre cada 12 h el fármaco. En tales situaciones conviene probar cada 8 h el fár- maco que se administraba cada 12 h. Por las diferencias existentes en los receptores de opioides la tolerancia cruzada entre tales fármacos es incompleta y se pueden observar efectos secundarios distintos con opioides diferentes. Por tal razón si no alivia el dolor o surgen diversos efectos adversos conviene cambiar a otro opioide en el cambio se debe iniciar con 50 a 75 de la dosis equianalgésica publi- cada del nuevo opioide. A diferencia de los fármacos antiinf amatorios no esteroideos NSAID los opioides no tienen efecto terapéutico máximo en consecuencia no exis- te una dosis máxima independiente del número de miligramos que reciba el paciente. La dosis apropiada es la necesaria para aliviar el dolor ello consti- tuye un aspecto importante que los médicos deben explicar al paciente y sus parientes. Es muy poco probable que el sujeto en fase terminal desarrolle

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Cuidados paliativos y al final de la vida 61 CAPÍTULO 10 adicción o depresión respiratoria excesiva. El temor de que surjan tales efec- tos no es impedimento para incrementar las dosis de los opioides si no se logra suf ciente analgesia o para justif car el uso de antagonistas de opioides. Es necesario prever y tratar de forma anticipatoria los efectos secunda- rios de los opioides. Casi todos los pacientes muestran estreñimiento que puede ser debilitante véase adelante. El hecho de que no se pueda evitar el estreñimiento disminuye el apego terapéutico. La metilnaltrexona es un preparado que combate el estreñimiento inducido por opioides al blo- quear los receptores periféricos pero no los centrales en lo que se ref ere a la analgesia. En estudios con testigos que recibieron placebo se demostró que tiene efecto laxante en término de 24 h de administrada. Como ocurre con el uso de opioides en promedio 33 de sujetos que utilizan metilnal- trexona presenta náusea y vómito pero a diferencia del estreñimiento surge tolerancia por lo común en término de una semana. Por esa causa cuando se inicia el uso de opioides a menudo se administran con f n prof láctico la metoclopramida o un antagonista serotoninérgico y su uso se interrumpirá después de una semana. La olanzapina también posee propiedades an- tinauseosas y es ef caz para combatir el delirio o la ansiedad con la ventaja de que incrementa moderadamente el peso corporal. Un efecto secundario frecuente de los opioides es la somnolencia que por lo común cede en una semana en este tiempo puede tratarse con psi- coestimulantes como dextroanfetamina metilfenidato y modaf nilo. Este último tiene la ventaja de que se administra una vez al día. Reportes de estudios piloto sugieren que el donepezilo también puede ser provechoso para tratar la somnolencia inducida por opiáceos y para aliviar la fatiga y la ansiedad. Los metabolitos de la morf na y de casi todos los opioides son eliminados por los riñones puede ser necesario ajustar las dosis en perso- nas con insuf ciencia renal. Los individuos muy graves que necesitan analgesia por largo tiempo rara vez se tornan adictos. La sospecha de adicción no debe ser motivo para in- terrumpir el uso de analgésicos en enfermos terminales. Los pacientes y su familia tal vez no administren los opioides recetados por miedo a la adic- ción o a la dependencia. Los médicos y el personal asistencial deben tran- quilizar a ambas partes al señalarles que el paciente no se tornará adicto a los opioides si se les utiliza tal como se les receta para aliviar el dolor dicho miedo no debe evitar la administración a tiempo. Sin embargo los fárma- cos pueden utilizarlos otros miembros de la familia o venderlos de manera ilícita por tanto se debe orientar al paciente y a quienes lo cuidan sobre la necesidad de almacenar de manera segura los opioides. En este sentido puede ser útil algún contrato escrito con el paciente y sus parientes en caso de fracasar se necesita a veces transferirlo a una instalación segura. La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis del fármaco para lograr el mismo nivel de alivio del dolor sin cambios en la enfermedad. En el caso de personas en fase avanzada la necesidad de aumentar las dosis para analgesia por lo regular proviene de la evolución de la enfermedad y no de la aparición de tolerancia. La dependencia física se manif esta por síntomas ocasionados por la interrupción repentina del uso de opioides y es importante no confundirla con la adicción. Los analgésicos complementarios no son opioides que potencian los efec- tos analgésicos de los opioides. Asumen importancia especial en el trata- miento del dolor neuropático. La gabapentina pregabalina y los ligandos α 2 δ de los conductos del calcio son el tratamiento de primera línea para el dolor neuropático por diversas causas. La administración de gabapentina se inicia con dosis de 100 a 300 mg dos a tres veces al día y cada tres días se incrementa la dosis 50 a 100. Por lo común son ef caces 900 a 3 600 mg/ día en dos o tres fracciones. La combinación de gabapentina y nortriptilina puede ser más ef caz que la gabapentina sola. La confusión y la somnolencia son efectos secundarios de la gabapentina en particular en el anciano y se deben informar. La pregabalina tiene el mismo mecanismo de acción que la gabapentina pero se absorbe de manera más ef caz en el tubo digestivo. Se inicia a dosis de 75 mg cada 12 h y se incrementa hasta 150 mg cada 12 h. La dosis máxima es de 225 mg cada 12 h. La carbamazepina un fármaco de primera generación ha resultado ef caz en estudios con asignación al azar contra el dolor neuropático. Otros complementos anticonvulsivos que pue- den ser ef caces incluyen el topiramato 25 a 50 mg una o dos veces al día hasta completar 100 a 300 mg/día y la oxcarbazepina 75 a 300 mg dos ve- ces al día y aumentar a 1 200 mg dos veces al día. Los glucocorticoides en particular la dexametasona administrada una vez al día es útil para dismi- nuir la inf amación que causa dolor al tiempo que eleva el ánimo la energía y el apetito. Sus principales efectos secundarios son confusión dif cultad para dormir y retención de líquidos. Los glucocorticoides son en especial ef caces contra el dolor óseo y el abdominal por distensión de vías digestivas o del hígado. Otros fármacos como la clonidina y el baclofeno pueden ser ef caces como analgésicos. Son complementos y es mejor utilizarlos junto con los opioides y no como sustitutos. La metadona dosif cada con precau- ción por su semivida impredecible en muchos enfermos es activa a nivel del receptor de N-metil-d-aspartamato NMDA N-methyl-d-aspartamate y es útil en síndromes dolorosos complejos y el dolor neuropático. Por lo común se le reserva para situaciones en que son inef caces o no asequibles los opioi- des de primera línea morf na oxicodona e hidromorfona. Es posible tratar el dolor óseo causado por metástasis aisladas con ra- dioterapia. Ese tipo de dolor proveniente de metástasis múltiples puede ceder con radiofármacos como el estroncio-89 89 Sr y el samario-153 153 Sm también se obtiene alivio con los bisfosfonatos como el pamidro- nato 90 mg cada cuatro semanas y la calcitonina 200 UI intranasal una o dos veces al día. Estreñimiento · FRECUENCIA Según informes el estreñimiento afecta hasta 87 de pacientes que necesitan cuidados paliativos. ETIOLOGÍA La hipercalcemia y otros factores pueden causar estreñimiento pero es una consecuencia anticipable del uso de opioides analgésicos y para aliviar la disnea y de los antidepresores tricíclicos por sus efectos anticolinérgicos y también por la inactividad y dietas def cientes que son comunes en individuos en muy grave estado. El estreñimiento sin trata- miento puede originar dolor y vómito sustanciales y acompañarse de con- fusión y delirio. Si se utilizan opioides y otros fármacos que se sabe causan estreñimiento se deben realizar medidas preventivas. VALORACIÓN El médico debe conocer y def nir los hábitos defecatorios del enfermo que incluyen la frecuencia de expulsión consistencia de las heces y su volumen. Se realiza exploración abdominal y rectal para descartar abdomen agudo o impacción. Se dispone de algunas escalas de valoración del estreñimiento si bien las guías incluidas en el Journal of Paliative Me- dicine no son recomendables para uso diario. Rara vez se necesitan valora- ciones radiográf cas salvo una radiografía simple de abdomen en casos en que se sospeche obstrucción. INTERVENCIÓN Los objetivos de cualquier intento para corregir el estreñi- miento en los días f nales de la vida incluyen estrategias para restablecer hábitos defecatorios cómodos así como aliviar el dolor y las molestias. En este sentido son útiles la actividad física la hidratación adecuada y algunas dietoterapias pero cada una tiene limitada ef cacia en el caso de las perso- nas más graves y la f bra vegetal puede exacerbar problemas dentro del mar- co de la deshidratación y si el problema se origina en la vida sedentaria del enfermo. En presencia de opioides está contraindicada la f bra. Los elemen- tos fundamentales del tratamiento cuadro 10-5 son laxantes estimulantes y osmóticos reblandecedores de heces líquidos y enemas. Para evitar el estreñimiento causado por los opioides y otros fármacos se debe recurrir a la combinación de un laxante y un reblandecedor de heces como el sen y el docusato. Si después de varios días de tratamiento el enfermo no ha defe- cado se necesita el tacto rectal para extraer el material impactado y colocar un supositorio. Si es inminente la obstrucción intestinal o la estasis estoma- cal puede ser útil el octreótido para disminuir las secreciones. Si se sospe- cha que la dismotilidad es el mecanismo puede ser útil la metoclopramida. Náusea · FRECUENCIA Hasta 70 de personas con cáncer avanzado tienen náusea que se def ne como el deseo subjetivo de vomitar. ETIOLOGÍA La náusea y el vómito son causados por estimulación de cuatro sitios particulares: el tubo digestivo el sistema vestibular la zona de desen- cadenamiento de quimiorreceptores CTZ chemoreceptor trigger zone y la corteza cerebral. Los tratamientos médicos contra la náusea buscan actuar en tales receptores en estos sitios: el tubo digestivo contiene mecanorrecep- tores quimiorreceptores y receptores del tipo 3 de la 5-hidroxitriptamina 5-HT 3 hidroxitriptamine el sistema vestibular probablemente incluye re- ceptores de histamina y acetilcolina y la CTZ incluye quimiorreceptores receptores dopamínicos tipo 2 y receptores de 5-HT 3 . Un ejemplo de náu- sea que muy probablemente es mediada por la corteza cerebral es la de tipo anticipatorio antes de recibir una dosis de un quimioterapéutico u otros estímulos nocivos. Entre las causas específ cas de las náuseas están los cambios metabólicos insuf ciencia hepática uremia por insuf ciencia renal hipercalcemia obs- trucción intestinal estreñimiento infección enfermedad por ref ujo gas- troesofágico vestibulopatía metástasis cerebrales fármacos que incluyen antibióticos NSAID inhibidores de la bomba de protones opioides y qui- mioterapéuticos y radioterapia. La ansiedad también contribuye a la náusea. INTERVENCIÓN Las medidas médicas contra la náusea se orientan a la causa anatómica y la mediada por receptores que se puede identif car por la anamnesis y la exploración física minuciosas. Si no se detecta una sola cau- sa específ ca muchos especialistas recomiendan comenzar el tratamiento

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Generalidades de la medicina clínica 62 PARTE 1 CU ADRO 1 0  5 Fármacos para tratar el estreñimiento Intervención Dosis Comentario Laxantes estimulantes Agentes que estimulan directa- mente el peristaltismo y pueden disminuir la absor- ción de agua por el colon Jugo de ciruela 120 a 240 mL/día Actúan en término de 6 a 12 h Sen Senokot 2 a 8 tabletas VO cada 12 h Bisacodilo 5 a 15 mg/día VO o PR Laxantes osmóticos Agentes que no se absorben atraen y conservan agua en el tubo digestivo Lactulosa 15 a 30 mL VO cada 4 a 8 h La lactulosa puede ocasionar flatulencia y timpanismo Hidróxido de mag- nesio leche de magnesia 15 a 30 mL/día VO La lactulosa actúa en término de 1 día y los productos de magnesio en 6 h Citrato de magnesio 125 a 250 mL/día VO Reblandecedores de heces Los agentes mencionados actúan al aumentar la secre- ción de agua y también fun- cionan como detergentes al incrementar la penetración de agua en las heces D ocusat o sódico Colace 300 600 mg/día VO Actúan en término de 1 a 3 días Docusato cálcico 300 a 600 mg/día VO Supositorios y enemas Bisacodilo 10 a 15 PR al día Enema de fosfato sódico PR al día Dosis fija 4.5 onzas enema de Fleet Clave: PR según sea necesario. CU ADRO 1 0  6 Fármacos para tratar la disnea Intervención Dosis Comentarios Opioides débiles Para pacientes con disnea leve Codeína o codeína con 325 mg de acetaminofeno 30 mg VO cada 4 h Para pacientes que no han usado opioides Hidrocodona 5 mg VO cada 3 h Opioides potentes Para pacientes que han usado opioides y que tienen disnea mode- rada a intensa Morfina 5 a 10 mg VO cada 4 h 30 a 50 de la dosis ini- cial de opioides cada 4 h Para pacientes que hayan recibido opioi- des contra el dolor y otros síntomas Oxicodona 5 a 10 mg VO cada 4 h Hidromorfona 1 a 2 mg VO cada 4 h Ansiolíticos Administrar una dosis cada hora hasta que se obtenga relajación y otra para manteni- miento Lorazepam 0.5 a 2 mg VO/SL/IV dia- riamente para seguir cada 4 a 6 h Clonazepam 0.25 a 2 mg VO cada 12 h Midazolam 0.5 mg por vía IV cada 15 min Clave: PO vía oral SL sublingual. con un antagonista dopaminérgico como el haloperidol o la proclorperazi- na. Esta última suele ser más sedante que el primero. Si se sospecha hipo- motilidad un fármaco ef caz puede ser la metoclopramida. Si se piensa en inf amación del tubo digestivo los glucocorticoides como la dexametaso- na son los fármacos de elección. En el caso de náusea que surge después de quimioterapia y radioterapia se recomienda utilizar algunos de los antago- nistas del receptor de 5-HT 3 ondansetrón granisetrón dolasetrón palo- nosetrón. Los estudios sugieren que el palonosetrón tiene mayor af nidad por unión a los receptores y tiene superioridad clínica con respecto a otros antagonistas de receptores 5-HT 3 . Los médicos deben evitar que aparezca la náusea ulterior al uso de quimioterapéuticos en vez de tratarla una vez que surge. Las guías clínicas actuales recomiendan adaptar la potencia de los fármacos y los tratamientos al riesgo emético específ co que conlleva un quimioterapéutico particular. Si se sospecha una causa vestibular como la cinetosis o la laberintitis son ef caces los antihistamínicos como la mecli- cina cuyo principal efecto secundario es la somnolencia o los anticolinér- gicos como la escopolamina. En la náusea anticipatoria está indicada una benzodiazepina como el lorazepam. Los principales efectos secundarios como ocurre con los antihistamínicos son somnolencia y confusión. Disnea · FRECUENCIA La disnea es la experiencia subjetiva de falta de aire. La frecuencia varía entre las causas de defunción pero puede afectar a 80 a 90 de los pacientes moribundos con cáncer pulmonar EPOC y cardio- patía. La disnea constituye una de las manifestaciones físicas más molestas y angustiantes y tal vez sea más agobiante que el dolor. VALORACIÓN Como ocurre con el dolor la disnea es una vivencia subjetiva que tal vez no guarde relación con índices objetivos de Pc 2 Pco 2 o la fre- cuencia respiratoria. Por tal razón las mediciones de la saturación de oxí- geno por oximetría de pulso o los gases sanguíneos rara vez son útiles para orientar el tratamiento. Los médicos a pesar de las limitaciones de los mé- todos existentes de valoración tienen que abordar y corroborar de manera regular la vivencia de la disnea y su intensidad por parte del paciente. Los lineamientos recomiendan escalas analógicas para valorar la intensidad de los síntomas y los efectos del tratamiento. Entre las causas tratables o poten- cialmente reversibles de la disnea están infección derrame pleural émbo- los y edema pulmonar asma y compresión de las vías respiratorias por un tumor. Sin embargo se analiza con precaución antes de emprender técnicas diagnósticas la rentabilidad de las intervenciones diagnósticas y terapéuti- cas para pacientes a los que les queda poco tiempo de vida. A menudo es imposible identif car el origen específ co y la disnea es la consecuencia de evolución de la enfermedad primaria que es imposible tratar. La ansiedad causada por la disnea y la sensación de ahogo pueden exacerbar de forma importante la disnea primaria en un ciclo de refuerzo negativo. INTERVENCIONES Si se identif can causas reversibles o tratables se corrigen en la medida en que sean menos agobiantes que la propia disnea los efectos secundarios de tratamientos como el drenaje repetitivo de los derrames o los anticoagulantes. Pueden estar justif cados tratamientos más intensivos como colocar una endoprótesis en una lesión bronquial si se advierte que la disnea proviene de la invasión tumoral en ese sitio y si el paciente y sus pa- rientes entienden y aceptan los riesgos del procedimiento. Por lo común el tratamiento es sintomático cuadro 10-6. Los datos de una escala de disnea y las mediciones cuidadosas y seriadas son los elementos que orientan el ajuste de la dosis. Los opioides en dosis pequeñas disminuyen la sensibilidad del centro respiratorio central y la sensación de disnea. Si los enfermos no reciben tales fármacos se inicia con los más débiles si ya reciben opioides habrá que utilizar morf na u otros productos potentes de este tipo. Los datos de estudios comparativos no conf rman el uso de opioides nebulizados con- tra la disnea en pacientes terminales. Las fenotiazinas y la cloropromazina pueden ser útiles si se combinan con los opioides. Las benzodiazepinas tam- bién son útiles en el enfermo ansioso pero es mejor no utilizarlas como elementos de primera línea ni administrarlas solas en el tratamiento de la disnea. Si existe el antecedente de EPOC o asma pueden ser de utilidad los broncodilatadores y los glucocorticoides inhalados. En caso de edema pul- monar por insuf ciencia cardiaca conviene lograr la diuresis con fármacos como la furosemida. Se evitan las secreciones excesivas que se pueden con- trarrestar con escopolamina por vías transdérmica o intravenosa. El uso de oxígeno es motivo de controversia. Existen datos contradictorios sobre su ef cacia para pacientes con hipoxemia demostrada pero no existe benef cio claro del oxígeno comparado con el aire ambiental para pacientes que no presentan hipoxemia. La ventilación con presión positiva sin penetración corporal utilizando mascarilla facial o puntas nasales puede utilizarse para algunos pacientes para el alivio de los síntomas. En algunas familias y pa- cientes el uso de oxígeno es desconcertante para otros es tranquilizante. Entre las intervenciones más generales que puede realizar el personal médi- co es sentar erecto al enfermo eliminar humos u otros irritantes como per- fumes contar con suf ciente aire fresco con humedad adecuada y llevar al mínimo otros factores que intensif quen la ansiedad. Fatiga · FRECUENCIA Más de 90 de sujetos en fase terminal presentan fatiga debilidad o ambas. La primera constituye uno de los síntomas seña- lados más a menudo de los tratamientos oncoterapéuticos y también en la atención paliativa de la esclerosis múltiple la enfermedad pulmonar obs-

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Cuidados paliativos y al final de la vida 63 CAPÍTULO 10 tructiva crónica la insuf ciencia cardiaca y la infección por VIH. A menu- do la fatiga es uno de los síntomas más agobiantes. ETIOLOGÍA Es posible dividir las causas de fatiga en el sujeto en fase termi- nal como las que resultan de la enfermedad primaria las que provienen de factores inducidos por la enfermedad como el factor de necrosis tumoral y otras citocinas y de factores secundarios como deshidratación anemia in- fección hipotiroidismo y efectos adversos de fármacos. Salvo el poco ingre- so calórico la disminución de la masa muscular y los cambios en las enzimas musculares pueden intervenir de forma importante en la fatiga en la fase terminal de la enfermedad. La importancia de los cambios en el SNC en particular el sistema de activación reticular según algunos planteamientos se basa en informes de fatiga en pacientes sometidos a radiación craneal en los que experimentan depresión o los que tienen dolor crónico en ausencia de caquexia u otros cambios funcionales. Por último también contribuyen a la fatiga la depresión y otras causas de agobio psicológico. VALORACIÓN La fatiga es una manifestación subjetiva y tal vez no se pro- duzcan cambios objetivos incluso en la masa corporal. Por tal razón la valoración debe apoyarse en los autoseñalamientos del enfermo. Las esca- las utilizadas para medirla como el Edmonton Functional Assessment Tool las Fatigue Selfreport Scales y la Rhoten Fatigue Scale suelen ser adecuadas para investigación y no para aplicación clínica. En la práctica diaria con enfermos quizá el mejor procedimiento para cuantif car el trastorno sería la valoración funcional como el Karnosfsky Performance Status o el de Grupo Oncológico Eastern por Colaboración que se resume en la pregun- ta: “¿cuántas horas del día pasa acostado en la cama” En esta valoración de rendimiento funcional con cinco elementos 0 a 4 0 denota la activi- dad normal 1 sujeto sintomático sin estar forzosamente acostado 2 per- sona que requiere algún tiempo en reposo pero que pasa acostada menos de la mitad de las horas 3 en el lecho más de la mitad del día y 4 en repo- so absoluto permanentemente. Dicha escala permite la cuantif cación en el transcurso del tiempo y guarda relación con la intensidad global y el pro- nóstico de la enfermedad. La revisión de la European Association of Palia- tive Care hecha en 2008 también describió algunos instrumentos más largos que incluyeron 9 a 20 puntos como el Piper Fatigue Inventory el Multidimensional Fatigue Inventory y el Brief Fatigue Inventory. INTERVENCIONES Para algunos pacientes hay causas reversibles como ane- mia pero para la mayor parte de los pacientes al f nal de la vida la fatiga no puede ser “curada” . Y el objetivo es disminuirla y que los pacientes y su familia ajusten sus expectativas. Se recurre a intervenciones conductuales para no culpar al paciente de inactividad y se orienta a sus parientes y a él al señalarle que la enfermedad primaria es la que causa los cambios fun- cionales que disminuyen los niveles de energía. Entender que el problema es f siológico y no psicológico es útil para modif car las expectativas en relación con el nivel de actividad física del enfermo. Desde el punto de vista práctico lo anterior pudiera denotar la disminución de las actividades corrientes como las del hogar y cocinar o frenar eventos sociales fuera de la casa y hacer aceptable la recepción de huéspedes que se queden a dormir en un sofá. Al mismo tiempo las endorf nas pueden aumentar con la prác- tica de los regímenes de ejercicio y f sioterapia disminuir la consunción muscular y aminorar el riesgo de depresión. Además la fatiga también puede disminuir si se asegura hidratación suf ciente sin empeorar el ede- ma. Puede ser útil interrumpir el uso de fármacos que agravan la fatiga como los cardiofármacos benzodiazepinas algunos antidepresivos u opioides si el dolor está bien controlado. Al alcanzar los cuidados f nales sus etapas últimas la fatiga puede proteger a los enfermos de mayor sufri- miento y la perseverancia en el tratamiento tal vez sea perjudicial. Por desgracia existen pocas intervenciones farmacológicas dirigidas a la fatiga y debilidad. Los glucocorticoides intensif can la energía y mejoran el ánimo. Se pref ere la dexametasona porque se le puede administrar una vez al día y tiene mínima actividad mineralocorticoide. Si surgen benef cios por lo regular se manif estan en término de los primeros 30 días. Los niveles de energía también mejoran con los psicoestimulantes como la dextroanfetami- na 5 a 10 mg VO y el metilfenidato 2.5 a 5 mg VO aunque los datos de una investigación con asignación al azar no indicaron que este último fárma- co brindara benef cios en la fatiga de origen canceroso en comparación con el placebo. Las dosis se administran por la mañana y en la tarde para evitar el insomnio contraproducente. El modaf nilo sintetizado contra la narcolepsia muestra algunos aspectos promisorios en el tratamiento de la fatiga y tiene la ventaja de que se administra una vez al día. No se ha precisado su utilidad exacta contra la fatiga del f nal de la vida. Pruebas aisladas sugieren que la L-carnitina puede mejorar la fatiga la depresión y el insomnio. De la misma forma algunos estudios sugieren que el ginseng puede reducir la fatiga. MANIFESTACIONES PSICOLÓGICAS Y SU TRATAMIENTO Depresión · FRECUENCIA La depresión al f nal de la vida plantea una situa- ción al parecer paradójica. Muchos individuos piensan que ésta es normal entre los enfermos muy graves porque están agonizando. Muchos se pregun- tan a menudo: “ ¿usted no estaría deprimido” Sin embargo la depresión no es parte obligada de la fase terminal de una enfermedad y contribuye a veces al sufrimiento innecesario. Respuestas normales a un trastorno grave son tristeza ansiedad ira e irritabilidad pero en forma característica tienen intensidad pequeña y son transitorias. La tristeza la ansiedad persistente y las manifestaciones discapacitantes que a veces causan en la esfera física son anormales y sugieren depresión profunda. Se sabe que incluso 75 de las personas en fase terminal presenta síntomas de depresión pero menos de 30 de los pacientes en etapa terminal tienen depresión profunda. La depre- sión no se limita a pacientes con cáncer sino que se encuentra en pacientes con nefropatía en etapa terminal enfermedad de Parkinson esclerosis múltiple y otras enfermedades terminales. ETIOLOGÍA El antecedente de depresión el haber afectado a algún miembro de la familia o la aparición de un trastorno bipolar y los intentos habidos de suicidio conllevan un mayor riesgo de depresión en pacientes en fase termi- nal. Otros síntomas como dolor y fatiga se vinculan con cifras mayores de depresión el dolor no controlado la exacerba y tal problema puede hacer que los pacientes se sientan más angustiados y vulnerables al dolor. Muchos fármacos utilizados en las fases terminales como los glucocorticoides y al- gunos antineoplásicos como tamoxifeno interleucina 2 interferón α y vin- cristina pueden acompañarse de depresión. Algunos cuadros terminales como el cáncer de páncreas algunas apoplejías y la insuf ciencia cardiaca según señalamientos se acompañan de cifras mayores de depresión si bien en este sentido no hay consenso. Por último la depresión puede atribuirse al duelo por la pérdida de un “papel” o función aislamiento social o soledad. VALORACIÓN Diagnosticar la depresión en un enfermo muy grave es un problema complejo porque muchos de los síntomas del sistema vegetativo incluidos entre los criterios de depresión clínica del DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders como son insomnio anorexia y pérdida ponderal fatiga menor libido y dif cultad para la concentración son propios del proceso de agonía mismo. Por lo expuesto la valoración inicial de la depresión en enfermos muy graves debe orientarse a las disfo- rias del ánimo sensación de inermidad y desesperanza la pérdida del inte- rés y el disfrute y la falta de concentración en actividades normales. En la detección inicial convienen preguntas aisladas como: “¿con qué frecuencia pierde usted las esperanzas y se siente triste” más que por lapsos largos o respuestas similares y: “ ¿se siente deprimido la mayor parte del tiempo” INTERVENCIONES Los médicos deben combatir toda manifestación física como el dolor que pudieran causar o exacerbar la depresión. T ambién es útil alentar la adaptación a las innumerables pérdidas por las que pasa el paciente. Son útiles intervenciones no farmacológicas como la orientación y consejo psicológico en grupos o individuales y terapias conductuales como la rela- jación y la imaginación guiada en particular si se combinan con fármacos. El elemento básico del tratamiento siguen siendo las intervenciones far- macológicas. Se utilizan los mismos medicamentos para combatir la depre- sión en la persona en fase terminal que en el paciente que no está en tal fase puede preferirse a los psicoestimulantes para personas con mal pronóstico o para quienes tienen fatiga o somnolencia inducida por opioides. Los psi- coestimulantes comparativamente tienen una acción rápida y actúan en días en vez del transcurso de semanas necesarias para que actúen los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina SSRI selective serotonin reuptake inhibitors. La dextroanfetamina o metilfenidato se inicia con dosis de 2.5 a 5.0 mg por la mañana y en la noche que es la misma dosis inicial para com- batir la fatiga. Es posible aumentarla incluso a 15 mg dos veces al día. El uso de modaf nilo se inicia con 100 mg diarios y pueden aumentarse hasta 200 mg si no causan algún efecto con la dosis menor. La pemolina es un psicoes- timulante no anfetamínico con capacidad mínima de causar abuso también es ef caz como antidepresivo y la dosis inicial es de 18.75 mg por la mañana y por la noche. Se absorbe en la mucosa vestibular de la boca por lo que se pref ere para personas con obstrucción intestinal o disfagia si se utiliza por largo tiempo se realizan pruebas de función hepática de manera seriada. Los psicoestimulantes también se combinan con los antidepresivos más tra- dicionales en el lapso de espera de que estos últimos actúen de manera ef caz para disminuir después poco a poco sus dosis luego de unas semanas si es necesario. Los fármacos de esta categoría tienen efectos adversos en parti- cular ansiedad inicial insomnio y raras veces paranoia por lo que puede ser necesario disminuir las dosis o interrumpir su uso. La mirtazapina antagonista que actúa a nivel de los receptores seroto- ninérgicos postsinápticos es un psicoestimulante promisorio. Se inicia con

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Generalidades de la medicina clínica 64 PARTE 1 7.5 mg antes de ir a la cama por la noche. Tiene propiedades sedantes antieméticas y ansiolíticas con pocas interacciones medicamentosas. Su efecto secundario el aumento de peso puede ser benef cioso en indivi- duos en muy grave estado se distribuye sólo en comprimidos de desinte- gración en la boca. Para pacientes con pronóstico de varios meses de vida el tratamiento preferido comprende inhibidores de la captación selectiva de serotonina como f uoxetina sertralina paroxetina citalopram escitalopram y f u- voxamina y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina como venlafaxina por su ef cacia y porque tienen un número comparati- vamente menor de efectos secundarios. Las dosis menores de tales fárma- cos pueden ser ef caces en personas en muy grave estado por tanto el médico debe usar la mitad de la dosis usual inicial correspondiente a adul- tos sanos. La dosis de inicio en el caso de la f uoxetina es de 10 mg una vez al día. En casi todos los pacientes es factible administrar una sola dosis una vez al día. La elección de cuál SSRI utilizar depende de 1 el éxito o fracaso previo del paciente con un fármaco específ co 2 el perf l de efectos secun- darios más favorables para un fármaco específ co y 3 el tiempo en que el fármaco alcanza concentraciones de equilibrio. Por ejemplo en el caso de la fatiga como manifestación mayor convendría utilizar un SSRI más acti- vante. Si los síntomas importantes son ansiedad e insomnio se utiliza un SSRI con mayor efecto sedante paroxetina. Se recomienda el uso de antidepresivos atípicos sólo en circunstancias escogidas por lo común con el auxilio de un especialista. La trazodona puede ser un antidepresivo ef caz pero es sedante y causa hipotensión or- tostática y en contadas ocasiones priapismo. Por tanto se utiliza sólo cuando se busca un efecto sedante y a menudo se utiliza en individuos con insomnio con una dosis inicial de 25 mg. El bupropión además de sus efectos antidepresores es activador energético lo que lo hace útil en pa- cientes deprimidos con fatiga puede causar convulsiones lo cual impide su empleo en pacientes con el peligro de neoplasias en el SNC o delirio terminal. Por último el alprazolam una benzodiazepina en dosis inicial de 0.25 a 1.0 mg 3 veces al día puede ser ef caz en pacientes muy graves que muestran una combinación de ansiedad y depresión. Es un fármaco po- tente y actúa a muy breve plazo pero presenta innumerables interacciones medicamentosas y puede causar delirio en particular en individuos muy graves porque se une ávidamente al complejo de benzodiazepina-receptor de ácido γ-aminobutírico GABA γ-aminobutyric acid. No se recomienda el uso de antidepresivos tricíclicos a menos que se utilicen como complementos en el tratamiento del dolor. En forma similar tampoco es recomendable utilizar los inhibidores de la monoaminooxida- sa MAO monoamine oxidase por sus efectos secundarios y sus interac- ciones medicamentosas peligrosas. Delirio Véase también el cap. 34 · FRECUENCIA En las semanas o meses que anteceden a la muerte pocas veces surge delirio aunque muchas veces no se le diagnostica en la frecuencia real. Sin embargo en las horas y días que antece- den a la muerte tal problema se torna relativamente frecuente. Incluso 85 de pacientes que fallecen de cáncer pueden mostrar delirio en su etapa terminal. ETIOLOGÍA El delirio es una disfunción cerebral global que se caracteriza por alteraciones en las funciones cognitivas y en la conciencia. Suele ser antecedido de ansiedad cambios en los ciclos de sueño en particular in- versión de las horas diurnas y nocturnas y disminución de la atención. A diferencia de la demencia senil el delirio inicia en forma aguda se carac- teriza por desatención y es reversible aunque tal característica puede ser más teórica que real en la persona en la cercanía de la muerte. El delirio puede aparecer en una persona con demencia senil y en consecuencia ésta es más vulnerable a tal complicación. Entre las causas del delirio están la encefalopatía metabólica que es pro- ducto de insuf ciencia hepática o renal hipoxemia o infección desequili- brios de electrólitos como la hiperpotasemia síndromes paraneoplásicos deshidratación y tumores encefálicos primarios metástasis en el encéfalo y propagación leptomeníngea del cáncer. Es frecuente que en los indivi- duos agonizantes el delirio pueda ser producto de los efectos secundarios o adversos de tratamientos que incluyen radiación contra metástasis cere- brales y fármacos como opioides glucocorticoides anticolinérgicos anti- histamínicos antieméticos benzodiazepinas y antineoplásicos. El origen puede ser multifactorial y la deshidratación por ejemplo puede exacerbar el delirio inducido por opioides. VALORACIÓN Es importante identif car el delirio en toda persona en fase terminal de su enfermedad y en quien surgen como trastornos nuevos des- orientación deterioro de las funciones intelectuales somnolencia niveles f uctuantes de la conciencia o delirios organizados con o sin agitación. El delirio debe diferenciarse de la ansiedad y la depresión agudas y de la de- mencia senil. El signo diferencial básico es la alteración de la conciencia característica que no está presente en la ansiedad la depresión y la demen- cia. Probablemente sea más común el delirio “hiperactivo” que se caracte- riza por confusión y agitación francas pero es importante buscar en los pacientes el delirio contrario o “hipoactivo” caracterizado por inversión de los ciclos de sueño y despertar diurno y disminución del nivel de alerta. En algunos casos el uso de herramientas formales de valoración como el Miniexamen Cognitivo MMSE Mini-Mental Status Examination que no permite distinguir entre delirio y demencia senil y la Escala Cuantita- tiva del Delirio DRS delirium rating scale que no diferencia entre el de- lirio y la demencia ayuda a diferenciar el delirio de otros cuadros anormales. También se valora con gran detenimiento la lista de fármacos que recibe la persona. A pesar de todo en menos de la mitad de individuos en fase terminal se puede detectar algún factor etiológico reversible del delirio. Muchos sujetos en la fase terminal que presentan el delirio están muy cerca de la muerte y pueden estar en su hogar por lo cual suelen ser inapropiadas las valoraciones diagnósticas extensas como la punción lum- bar y estudios neurorradiológicos. INTERVENCIONES Uno de los objetivos más importantes de los cuidados en la fase terminal es lograr que los pacientes cuenten con la lucidez necesaria para despedirse de sus seres queridos. El delirio y en particular con agita- ción en los últimos días causa enorme angustia y confusión a la familia y a los cuidadores. Un factor determinante en los problemas para aceptar el duelo es presenciar la muerte difícil por esa razón hay que tratar de mane- ra intensiva el delirio en la fase terminal de la existencia. Al surgir el primer signo de delirio como sería la inversión de los ciclos de sueño y vigilia diurna con cambios mínimos en las funciones intelectua- les el médico debe comentar con los parientes que es el momento adecua- do para asegurar que todo lo que tengan que decir sea dicho. Se les informa que es frecuente que una persona presente delirio poco antes de morir. Si se sospecha que el delirio proviene de la acción de fármacos se inte- rrumpe el uso de los que sean innecesarios. También se tratan otras causas que pueden ser reversibles como estreñimiento retención de orina y tras- tornos metabólicos. Se inician medidas de apoyo para que el paciente y sus parientes actúen dentro de un entorno conocido y para ello se restringen las visitas y se permiten sólo las de personas que conozca el enfermo se eliminan nuevas experiencias se orienta al paciente en la medida de lo posible al darle un reloj y un calendario se corrigen con amabilidad las alucinaciones o errores de la esfera intelectual. La farmacoterapia se orienta más bien al consumo de neurolépticos y en una situación extrema a anestésicos cuadro 10-7. El haloperidol sigue siendo un fármaco de primera línea y por lo regular es posible lograr con- trol con dosis bajas 1 a 3 mg/día que se administran cada 6 h en prome- dio aunque algunos pacientes pueden necesitar 20 mg/día. Se administra VO vía subcutánea o intravenosa. Se evita la vía IM excepto si ésta cons- tituyen la única forma de controlar al paciente delirante. Los neurolépticos atípicos nuevos como la olanzapina risperidona y quetiapina han mostra- do ef cacia signif cativa para resolver por completo el delirio en pacientes con cáncer. Estos fármacos también tienen menos efectos secundarios que el haloperidol además de otros efectos benef ciosos para pacientes enfer- mos en etapa terminal lo que incluye efectos contra la náusea contra la ansiedad e incremento de peso son útiles en individuos cuya esperanza de vida es más larga de la anticipatoria porque tienen menor posibilidad de CU ADRO 1 0  7 Fármacos para tratar el delirio Intervenciones Dosis Neurolépticos Haloperidol 0.5 a 5 mg cada 2 a 12 h VO o por vías IV SC IM Tioridazina 10 a 75 mg cada 4 a 8 h VO Cloropromazina 12.5 a 50 mg cada 4 a 12 h VO o por vías IM IV Neurolépticos atípicos Olanzapina 2.5 a 5 mg diariamente o 2 veces al día VO Risperidona 1 a 3 mg cada 12 h VO Quetiapina 50 mg qd PO Ansiolíticos Lorazepam 0.5 a 2 mg cada 1 a 4 h VO o IV o IM Midazolam 1 a 5 mg/hora en goteo continuo por vías IV/SC Anestésicos Propofol 0.3 a 2.0 mg/h en goteo continuo endovenoso IV

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Cuidados paliativos y al final de la vida 65 CAPÍTULO 10 que cause disforia y un riesgo menor de reacciones distónicas. También es un fármaco que se metaboliza en múltiples días razón por la que se puede utilizar en personas con disfunción hepática o renal. La olanzapina tiene la desventaja de que sólo se puede administrar por vía oral y que necesita que transcurra una semana para llegar al estado de equilibrio. La dosis usual es de 2.5 mg VO dos veces al día. Si se busca la sedación puede ser útil la clo- ropromazina 10 a 20 mg cada 4 a 6 h y se le administra vía IV o según sea necesaria además de la dosis ingerida. Las reacciones distónicas que son consecuencia del bloqueo dopaminérgico son el efecto secundario de los neurolépticos aunque según informes tal problema es ocasional cuando dichos fármacos se utilizan en el tratamiento del delirio de fase terminal. En caso de surgir reacciones distónicas se administra benztropina. Los neurolépticos se pueden combinar con lorazepam para reducir la agitación si el delirio es resultado de la abstinencia de alcohol o de sedantes. Si no hay mejoría con los fármacos de primera línea se consulta con especialistas y se cambia a otro fármaco. Si después de usar el segundo neuroléptico el enfermo no mejora cabe intentar la sedación con un anes- tésico como el propofol o el midazolam en goteo endovenoso continuo. Según datos de estimaciones en los últimos días de la vida pueden necesi- tar sedación incluso 25 de los enfermos que presentan delirio en parti- cular el agitado que incluye mioclono o convulsiones. Se tiene cuidado con el uso de medios físicos de sujeción y se utilizan si la violencia del paciente constituye un peligro para él o para los demás. En caso de utilizarlos hay que revalorar muy a menudo su utilidad y carácter apropiado. Insomnio · FRECUENCIA Los trastornos del sueño el insomnio en particu- lar que se def nen como la dif cultad para conciliarlo o conservarlo que dura tres noches cada semana como mínimo o la dif cultad para dormir que ha menoscabado las funciones diurnas aparecen en 19 a 63 de las personas con cáncer avanzado. Se sabe que 30 a 74 de individuos con otros trastornos terminales que incluyen sida cardiopatías enfermedad pulmonar obstructiva crónica y neuropatías presentan insomnio. ETIOLOGÍA Los pacientes oncológicos pueden tener cambios en la ef ciencia del sueño como prolongación de la variante de fase 1. Otras causas del in- somnio son enfermedades físicas coexistentes como las de tiroides y cuadros psicológicos concomitantes como la depresión y la ansiedad. Contribuyen de modo notable a los trastornos del sueño medicamentos como antidepreso- res psicoestimulantes corticosteroides y agonistas β y también la cafeína y el alcohol. Innumerables fármacos que se adquieren sin receta contienen cafeí- na y antihistamínicos que contribuyen a las alteraciones del sueño. VALORACIÓN La valoración debe incluir preguntas específ cas sobre el ini- cio y conservación del sueño el despertar en las primeras horas de la ma- ñana porque aportarán datos sobre los agentes causales y su corrección. Se investiga sobre problemas previos del sueño plantear preguntas de detec- ción de la depresión y la ansiedad e interrogar en cuanto a síntomas de enfermedad de tiroides. La cafeína y el alcohol son causas notables de los problemas del sueño y hay que obtener datos de su consumo por medio del interrogatorio cuidadoso. El consumo excesivo y la abstinencia del al- cohol también pueden originar problemas del sueño. INTERVENCIONES Los elementos básicos de la intervención incluyen mejo- rar la “higiene del sueño” alentar horas regulares para dormir disminuir las distracciones nocturnas y eliminar el consumo de café y otros estimu- lantes y alcohol intervenciones para combatir la ansiedad y la depresión y tratar el propio insomnio. En el caso de personas con depresión que ade- más tienen insomnio y ansiedad puede ser útil un antidepresor sedante como la mirtazapina. En los ancianos un somnífero auxiliar ef caz es la trazodona y se inicia con 25 mg por la noche inclusive en dosis menores de las que originan su efecto antidepresor. El zolpidem causa una menor incidencia de delirio en sujetos en comparación con las benzodiazepinas tradicionales pero es una situación que no se ha def nido con nitidez. Cuando se recurre a las benzodiazepinas se pref eren las de acción breve como el lorazepam y no las de acción más larga como el diazepam. Es necesario observar a los pacientes que reciben tales fármacos en busca de signos de agravamiento de la confusión y del delirio. NECESIDADES SOCIALES Y SU SATISFACCIÓN Compromisos económicos · FRECUENCIA La fase terminal puede imponer graves cargas económicas al paciente y sus parientes y causar angustia. En Estados Unidos que posee uno de los sistemas de salud con menor cober- tura entre los países desarrollados un promedio de 20 de los pacientes en fase terminal y su familia gastan más de 10 de los ingresos familiares para sufragar gastos asistenciales aparte de las primas de seguro. Se sabe que entre 10 y 30 de las familias venden pertenencias recurren a ahorros o suscriben una hipoteca para pagar los gastos del cuidado del enfermo. Prácticamente 40 de los enfermos en fase terminal en Estados Unidos señala que el costo de su enfermedad constituye un problema económico moderado o grande para su familia. Es posible que el enfermo trabaje cada vez menos y al f nal deje de hacer- lo. En 20 de los casos un miembro de la familia también abandona sus labores para encargarse del paciente. Las causas principales y básicas de la carga económica dependen del funcionamiento físico def ciente y necesi- dades asistenciales como las que plantean las labores domésticas asistencia de enfermería y cuidados personales. Los individuos más debilitados y con mal pronóstico son los que imponen las cargas económicas mayores. INTERVENCIONES La carga económica no debe ser desestimada como un problema privado. Se le ha vinculado con diversos resultados adversos en la salud que incluyen preferir medidas de comodidad y no la atención que prolongue la vida y también pensar en la eutanasia y el suicidio auxiliado por el médico. Las cargas pecuniarias intensif can el agobio psicológico de las familias y de quienes cuidan los enfermos en fase terminal y la pobreza se relaciona con innumerables resultados adversos. Como dato importan- te algunos estudios recientes detectaron que “los pacientes con cáncer avanzado que indicaron haber tenido conversaciones en cuanto a la termi- nación de la vida con sus médicos generaron costos asistenciales signif ca- tivamente menores en la semana f nal de su existencia. Los costos más altos se relacionaron con una muerte de peor calidad” . En este sentido pue- de ser útil la ayuda de una trabajadora social en fase temprana si es posi- ble para tener acceso a todos los benef cios de que se disponga. Muchos pacientes su familia y personal asistencial desconocen opciones para ase- guramiento médico a largo plazo cuidados con alternancia de lapsos de descanso en Estados Unidos la Family Medical Leave Act FMLA y otras fuentes de asistencia. Algunas de las opciones como rotar periodos de descanso pueden ser parte de un programa formal de asilos pero otros como FMLA no exigen la participación en un programa de ese tipo. Relaciones · FRECUENCIA Necesidades universales son arreglar todos los asuntos personales y terminar el hilo de las relaciones vividas. Cuando se interroga si es preferible morir de manera repentina o sucumbir después de una enfermedad quienes responden suelen escoger en el comienzo la primera opción pero pronto cambian a la segunda porque para ellos es importante despedirse de sus seres amados. Los parientes abrumados por el duelo que no tuvieron la oportunidad de despedirse del enfermo suelen tener un proceso más difícil en este sentido. INTERVENCIONES La atención de enfermos muy graves comprende intentos para facilitar los tipos de encuentros y el tiempo que se dedica a la familia y amigos que son necesarios para satisfacer tales necesidades. A veces se necesita acomodar a los parientes y amigos cercanos para que tengan ac- ceso sin restricciones en horas de visita y a veces pueden incluir dormir cerca del paciente en un entorno hospitalario por lo demás reglamentado. Los médicos y otros miembros del personal posiblemente puedan facilitar y resolver las interacciones tensas entre el enfermo y sus parientes. Se agra- dece profundamente el auxilio a los enfermos y sus parientes que no tie- nen seguridad de la forma de generar o conservar recuerdos es decir si se les suministran materiales como un álbum de recortes o una libreta de apuntes o al plantearles sugerencias o recursos informativos. A veces es muy útil en la fase terminal tomar fotografías y generar videos en el caso de que el paciente tenga hijos pequeños o nietos. Parientes cuidadores · FRECUENCIA La atención de un enfermo grave impone tareas y cargas importantes a la familia se solicita a ella ocuparse del trans- porte tareas caseras y también de otros servicios. En forma típica el cuida- do en familia lo complementan profesionales pagados como enfermeras domiciliarias y trabajadores de asilos y sólo 25 de quienes cuidan al enfer- mo son profesionales pagados exclusivamente. La tendencia creciente a morir fuera de hospitales cimentará la conf anza en la familia en lo referente a cuidados f nales. Como una situación cada vez más frecuente se solicita a los familiares que se encarguen de los cuidados físicos como desplazar y bañar a los enfermos y la asistencia médica como valorar síntomas y admi- nistrar fármacos además de los cuidados y el apoyo emocionales. En Estados Unidos 75 de los parientes que cuidan a los enfermos en fase terminal son mujeres esposas hijas hermanas e incluso cuñadas. Como muchas son viudas las mujeres tienden a depender menos de la familia para recibir cuidados y pueden necesitar un cuidador pagado con mayor frecuencia. En promedio 20 de los enfermos en fase terminal señala que no son satisfechas sus necesidades de asistencia y cuidados per- sonales. La trascendencia de los cuidados en los parientes que cuidan es notable: las personas cuidadoras agobiadas por la pena y las que aún se

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Generalidades de la medicina clínica 66 PARTE 1 encargan del cuidado tienen un índice de mortalidad mayor que los testi- gos que no se ocupan de estas tareas. INTERVENCIONES Es indispensable explorar las necesidades no satisfechas e intentar que sean cubiertas por parientes o servicios de profesionales pa- gados. A veces por medio de llamadas telefónicas del personal médico acude alguien que el paciente o su familia identif can para obtener la asis- tencia a través de casas de retiro espiritual u otros grupos comunitarios. Es importante identif car por medio de elementos locales o nacionales los grupos de apoyo dedicados específ camente a parientes que cuidan enfer- mos y en este sentido en Estados Unidos se cuenta con la Asociación Es- tadounidense de Parientes Cuidadores www.nfcacares.org la Sociedad Estadounidense de Cáncer www.cancer.org y la Asociación Contra la Enfermedad de Alzheimer www.alz.org. NECESIDADES EXISTENCIALES Y SU SATISFACCIÓN Frecuencia La religión y la espiritualidad suelen ser puntos importantes en los pacientes agonizantes. Casi 70 de los enfermos señalan que se tor- nan más religiosos o espirituales en la fase terminal y para muchos resulta reconfortante realizar prácticas religiosas o espirituales como la oración. Sin embargo alrededor de 20 de los pacientes en esa fase pierden su religiosidad porque se sienten engañados o traicionados por estar en la fase terminal de su trastorno. En el caso de otros enfermos lo que necesi- tan es signif cado y f nalidad existencial diferente de la que brindan la religión o la espiritualidad y a menudo antagónica a ella. Los pacientes y los parientes que los cuidan si se les pregunta suelen señalar que desea- rían que quienes se encargan de su cuidado profesionalmente presten mayor atención a la religión y a la espiritualidad. VALORACIÓN El personal asistencial a menudo duda en involucrarse en ex- periencias religiosas espirituales y existenciales de los pacientes porque les parece que son asuntos privados o que no tienen importancia en su enfer- medad actual. Se necesita que los médicos y otros miembros del personal tengan como mínimo la capacidad de detectar necesidades espirituales y existenciales. Se han elaborado algunas preguntas de detección para el inte- rrogatorio que el médico hace en relación con asuntos espirituales. El agobio espiritual puede agravar otros tipos de sufrimiento e incluso manifestarse en su apariencia como dolor físico intratable ansiedad o depresión. Por lo regu- lar bastan las preguntas de detección en la valoración integral. Rara vez con- viene que el médico haga una valoración y una intervención más profundas salvo no se cuente con otro miembro del personal asistencial o no desempeñe una función idónea. En este sentido pueden ser útiles los servicios de aten- ción pastoral sea de la institución médica o de la comunidad del enfermo. INTERVENCIONES No se ha precisado con exactitud la forma en que las prácticas religiosas la espiritualidad y las exploraciones existenciales son facilitadas y mejoran los cuidados terminales. Lo que los médicos captan con claridad es que una intervención decisiva es averiguar la participación e importancia de la espiritualidad y la religión en la vida del enfermo esto ayuda a que él se sienta escuchado y que también los médicos identif quen necesidades específ cas. En un estudio solamente 36 de quienes respon- dieron señalaron que se sentirían reconfortados con la participación de un miembro de la clerecía. Pese a esto el incremento del interés religioso y es- piritual en una fracción importante de sujetos agónicos sugiere que hay que preguntar a cada paciente la forma en que podría abordarse tal necesidad. Algunos datos refuerzan la utilidad de métodos específ cos de ocuparse de las necesidades existenciales de los pacientes y van desde establecer un entor- no grupal de apoyo para los enfermos terminales hasta tratamientos indi- viduales que conserven la dignidad y fuentes de signif cado para el paciente. MEDIDAS POR EMPRENDER EN LA FASE TERMINAL OMISIÓN E INTERRUPCIÓN DE LAS MEDIDAS TERAPÉUTICAS PARA CONSERVAR LA VIDA ASPECTOS LEGALES Durante siglos un aspecto de moral ha sido no realizar o interrumpir intervenciones para conservar la vida. El consenso legal en Es- tados Unidos y en muchos países desarrollados es que los pacientes tienen derechos morales constitucionales o de facto para rechazar intervenciones médicas. Los tribunales estadounidenses también han sostenido que los en- fermos incompetentes tienen el derecho de rechazar intervenciones médi- cas. En el caso de sujetos incompetentes y que están en fase terminal y que tampoco han completado una norma de instrucciones anticipatorias tal derecho puede ejercerlo un pariente cercano aunque en algunas entidades federativas estadounidenses puede haber restricciones en este sentido según la claridad y capacidad de convencimiento de las preferencias manif estas de cada enfermo. Los tribunales han limitado la facultad de los parientes para interrumpir tratamientos que conservan la vida en sujetos conscientes in- competentes pero no terminales. En teoría el derecho de los pacientes para rechazar medidas médicas puede ser constreñido por la intervención de cuatro intereses antagónicos: 1 conservación de la vida 2 prevención del suicidio 3 protección de terceros como niños y 4 conservación de la inte- gridad de la profesión médica. En la práctica los cuatro intereses casi nunca anulan o sobrepasan el derecho de pacientes competentes o incompetentes que han consignado por escrito instrucciones explícitas anticipatorias. En el caso de pacientes incompetentes que han designado a un represen- tante o apoderado sin indicaciones específ cas de sus deseos o que nunca completaron las instrucciones anticipatorias se han planteado tres criterios para orientar en la decisión de dar por terminadas las intervenciones médi- cas. En primer lugar algunos comentaristas sugieren que hay que proseguir con las medidas corrientes y ordinarias pero abandonar las extraordinarias. Diferenciar entre unas y otras es una tarea imprecisa y por ello los tribunales y los comentaristas aceptan a grandes rasgos que no deben utilizarse para justif car las decisiones sobre interrupción del tratamiento. En segundo lu- gar muchos tribunales han recomendado el uso del criterio de “juicio susti- tuido” en el cual los representantes o terceros encargados de decisiones intentan imaginarse lo que haría el paciente incompetente si fuera compe- tente. Sin embargo innumerables investigaciones indican que muchos re- presentantes o sustitutos incluso miembros cercanos de la familia no pueden anticipar con exactitud lo que hubiera querido el paciente. Por tal razón el juicio sustituido se torna más bien un juego de suposiciones y no un mecanismo para satisfacer los deseos del paciente. Por último el criterio de “los mejores intereses” sostiene que los representantes o terceros deben valorar tratamientos al comparar sus benef cios y riesgos y escoger aquellos en los que los benef cios rebasen al máximo los aspectos agobiantes del tra- tamiento. En este sentido los médicos participan de manera clara y crucial al explicar con detalle y de manera imparcial los benef cios y aspectos difíciles de tratamientos específ cos. Aun así incluso cuando tales datos son todo lo claro posibles personas diferentes sustentarán criterios distintos de lo que constituirían los mejores intereses para el paciente y las familias tienen des- acuerdos o incluso conf ictos manif estos. Tal criterio ha sido objeto de crí- ticas porque no existe una sola forma de saber y llegar al equilibrio entre los benef cios y los aspectos onerosos de los tratamientos específ cos. Todo ello depende de los valores personales del enfermo. En el caso de algunas perso- nas es un benef cio estar vivas aunque incapacitadas mentalmente en tanto que para otras representaría la peor existencia posible. Los médicos en su práctica confían en que miembros de la familia se ocupen de decisiones que en su opinión sean las mejores y objetan sólo las que exigen que se practi- quen tratamientos que en opinión de los médicos no son benef ciosos. PRÁCTICAS Actualmente se ha vuelto una práctica estándar no emprender o interrumpir intervenciones médicas que conservan con carácter ex- traordinario la vida en individuos en fase terminal de su enfermedad. Más de 90 de los pacientes estadounidenses fallecen sin que se emprendan las medidas de reanimación cardiopulmonar CPR cardiopulmonary resusci- tation y una cantidad igual renuncia a otras intervenciones que pueden conservar la vida. Por ejemplo en las unidades de cuidados intensivos ICU entre 1987 y 1988 se practicaron las medidas de CPR 49 de las veces pero sólo 10 de las veces en el lapso de 1992 a 1993. En promedio por cada paciente que falleció en la ICU se interrumpieron 3.8 intervencio- nes como el uso de vasodepresores y transfusiones. Sin embargo incluso 19 de aquellos que fallecieron en hospitales fueron sometidos a interven- ciones desintubación ventilación y cirugía en las 48 h anteriores a la muerte. A pesar de esto hay gran variabilidad en la práctica de uno u otro hospitales y la ICU lo cual sugiere un elemento notable que interviene son las preferencias de los médicos y no los datos objetivos. La ventilación mecánica es una de las intervenciones cuya terminación causa más dif cultad. Los dos mecanismos son la desintubación terminal que es extraer la sonda endotraqueal y el retiro gradual terminal que es la disminución gradual de Fio 2 o la frecuencia con que trabaja el ventilador. Se sabe que 33 de los médicos que laboran en la ICU pref ere la segunda técnica desconexión o retiro gradual y 13 desintubar. La mayoría de los médicos utiliza las dos técnicas. Las guías clínicas normativas de la Ameri- can T oracic Society destacan que no existe un solo proceso correcto de in- terrupción del uso del ventilador y que los médicos usan y deben tener capacidad en la práctica de los dos métodos pero que la estrategia escogida debe equilibrar con gran f nura benef cios y aspectos onerosos y también tomar en consideración las preferencias del paciente y de quienes lo cuidan. Entre los factores primarios para def nir la posibilidad de no proseguir el uso de la ventilación mecánica está la valoración de la posibilidad de super- vivencia según los médicos su anticipación del posible daño en la esfera intelectual y las preferencias de los pacientes en cuanto al uso de medidas

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Cuidados paliativos y al final de la vida 67 CAPÍTULO 10 CU ADRO 1 0  8 Definiciones de suicidio con ayuda del médico y eutanasia Término Definición Estado legal Eutanasia activa voluntaria Administración intencional de fármacos o práctica de otras intervenciones para que se logre la muerte después de obtener el consentimiento infor- mado del paciente Holanda Bélgica Eutanasia activa involuntaria Administración intencional de medica- mentos o práctica de otras interven- ciones hasta lograr la muerte del enfermo cuando éste mostraba com- petencia para dar su consentimiento pero no lo hizo p. ej. es posible que no se le hubiese solicitado En ningún sitio Eutanasia pasiva La omisión o la interrupción de trata- mientos médicos vitales para permitir a la persona que fallezca interrumpir tratamientos para conservar la vida En cualquier sitio Suicidio con ayuda del médico El médico administra fármacos o prac- tica intervenciones al paciente en el entendimiento que las utilizará para suicidarse Oregón Holanda Bélgica Suiza de conservación de la vida. Algunos recomiendan en la fase terminal la desconexión o el retiro gradual porque los pacientes no muestran obstruc- ción de las vías respiratorias altas ni la angustia causada por las secreciones o el estridor sin embargo la desconexión terminal paulatina puede prolon- gar el proceso de agonía y los parientes no puedan estar al lado de su enfer- mo incapacitado porque tiene una sonda endotraqueal. Para asegurar la comodidad de los pacientes conscientes o semiconscientes antes de inte- rrumpir el uso del ventilador se debe terminar la administración de fárma- cos de bloqueo neuromuscular y administrar sedantes y analgésicos. No administrar bloqueadores neuromusculares permite a los enfermos demos- trar sus molestias facilitar el ajuste de dosis de sedantes y analgésicos y también facilita las interacciones entre ellos y sus parientes. Una práctica frecuente es inyectar de manera directa en la vena 2 a 4 mg de midazolam o 2 a 4 mg de lorazepam antes de la separación del ventilador seguido por 5 a 10 mg de morf na y el goteo continuo de esta última la mitad de la dosis administrada en forma directa cada hora durante el proceso de separación gradual. En pacientes con secreciones abundantes de las vías respiratorias superiores cabe administrar por vía endovenosa 100 μg de escopolami- na/h. Puede recurrirse a dosis adicionales de morf na aplicada directamen- te o acelerar el ritmo del goteo si surgen manifestaciones del síndrome de dif cultad respiratoria o dolor. En individuos que desde antes recibían se- dantes u opioides se necesitan dosis mayores. Se tranquiliza verbalmente a la familia en cuanto a los tratamientos contra los síntomas comunes des- pués de la separación del ventilador como disnea o agitación y se informa que nadie sabe el tiempo de supervivencia del enfermo después de retirarle el apoyo ventilatorio pues incluso 10 de los pacientes viven inesperada- mente un día o más después de que se interrumpe la ventilación mecánica. ATENCIÓN FÚTIL A f nales del decenio de 1980 algunos informes argumentaron que los médi- cos podían interrumpir tratamientos inútiles exigidos por la familia de en- fermos en fase terminal. No existe una def nición objetiva o un estándar de futilidad pero se han planteado algunas categorías. Futilidad f siológica de- nota que la intervención no tendrá un efecto en las funciones corporales algunos han def nido la futilidad cualitativa como la aplicación de métodos que “no evitan que el enfermo dependa totalmente de medidas intensivas” . Surge futilidad cuantitativa cuando los “médicos concluyen por experien- cia personal experiencias compartidas con colegas o un análisis de los datos empíricos publicados que en los últimos 100 casos ha sido vano el trata- miento médico” . El término oculta los juicios subjetivos valorativos respecto al momento en que un tratamiento “no es benef cioso” . Decidir si se obtiene benef cio con un tratamiento con el cual se logran seis semanas adicionales de vida o una ventaja de supervivencia de 1 depende de las preferencias y objetivos del enfermo. Además las predicciones de los médicos en relación con el momento en que dejaban de ser útiles los tratamientos se apartan extraordinariamente de la def nición cuantitativa. En los casos en que los residentes médicos consideraron que la CPR era fútil más de 1 paciente de cada 5 tuvo una posibilidad 10 de vivir después de ser dado de alta del hospital. Muchos de los estudios que intentan orientar en las declaraciones de futilidad se basan en datos insuf cientes para generar conf anza estadísti- ca para basar las decisiones clínicas. La futilidad cuantitativa rara vez es vá- lida en las ICU. Muchos comentaristas rechazan el uso de la futilidad como criterio para interrumpir cuidados y en vez de ello pref eren considerar que las situaciones de futilidad son las que representan conf ictos que obligan a la negociación cuidadosa entre la familia y el personal médico. En anticipación a la falta de consenso en relación con las medidas o índi- ces cuantitativos de futilidad muchos hospitales han adoptado estrategias basadas en procesos para resolver las disputas sobre futilidad y mejorar la comunicación con los pacientes y representantes o apoderados incluido el hecho de centrarse en los intereses y alternativas y no en asumir posiciones contrarias y generar una amplia gama de opciones. Algunos hospitales han llevado a la práctica la norma de no reanimar resucitar en forma unilateral para que los clínicos se encarguen de una orden en ese sentido en casos en donde es imposible llegar a consenso con los parientes y los médicos opinan que si se intentan las medidas de reanimación serían inútiles. La norma an- terior no sustituye la comunicación y la negociación cuidadosa y paciente pero acepta que casi siempre no se alcanza el consenso y el acuerdo. En los últimos 15 años muchos estados entre ellos T exas Virgina Maryland y Ca- lifornia han promulgado las llamadas leyes de futilidad médica que permi- ten a los facultativos tener un “puerto seguro” en que se libren de veredictos de culpabilidad si rechazan la petición del paciente o de la familia para pedir intervenciones que prolonguen la vida. Por ejemplo en Texas si después de consulta con el comité ético no se ha resuelto un desacuerdo en cuanto a interrumpir las intervenciones entre el personal médico y la familia se su- pone que el hospital facilitará la transferencia del paciente a una institución dispuesta a emprender tratamiento. Si después de 10 días lo anterior fracasa el médico y el hospital cada quien por su lado podrán interrumpir los tra- tamientos que son fútiles en opinión de todos. La familia puede recurrir al tribunal estatal. Los datos iniciales sugirieron que la ley amplía las consultas de futilidad en lo que toca al comité de ética y si bien muchas familias acep- tan la interrupción de las medidas en promedio 10 a 15 de ellas se oponen a interrumpir el tratamiento. Unos 12 casos se han ventilado en un tribunal en T exas en siete años desde que se adoptó la ley. Para 2007 se habían produ- cido 974 consultas al comité de ética sobre casos de futilidad de medidas médicas y en 65 casos dichos comités dictaminaron en contra de la familia y declararon que podría abandonarse el tratamiento. En 27 de estos pacien- tes se dio por terminado el tratamiento y el resto de los demandantes fueron llevados a otras instalaciones o fallecieron mientras esperaban el traslado. EUTANASIA Y SUICIDIO CON LA AYUDA DEL MÉDICO En el cuadro 10-8 se def ne la eutanasia y el suicidio con la ayuda del médico. La profesión médica y los tribunales que velan la legalidad desde hace mucho han considerado como una situación ética terminar con las medidas para prolongar la vida y suministrar opioides para aliviar los síntomas es impor- tante no confundirla con la eutanasia ni con el suicidio asistido por el médico. ASPECTOS LEGALES La eutanasia es una maniobra legal en Holanda Bélgica y Luxemburgo. Se legalizó en el territorio septentrional de Australia en 1995 pero en 1997 se abandonó tal legislación. En todas las entidades fede- radas que integran Estados Unidos la eutanasia no es legal. En algunas situa- ciones en Suiza por ejemplo un lego persona no médica puede auxiliar legalmente a un individuo a que se suicide. En Estados Unidos el suicidio asistido por un médico es legal en cuatro estados: Oregón Vermont el es- tado de Washington por legislación y en Montana por un fallo de la corte. En jurisdicciones donde es legal el suicidio asistido por un médico los mé- dicos desean prescribir los fármacos necesarios para satisfacer múltiples criterios y completar el proceso que incluye un periodo de espera. En otros países y otros estados de la unión estadounidense las dos situaciones es decir el suicidio con la ayuda del médico y la eutanasia explícitamente son ilegales o lo son según las normas del derecho consuetudinario. PRÁCTICAS Menos de 10 a 20 de los pacientes en fase terminal piensa seriamente en aplicar a sí mismos la eutanasia el suicido con la ayuda del médico o ambas situaciones. En los Países Bajos y Oregón más de 70 de los pacientes que utiliza estas intervenciones fallecen por cáncer en Ore- gón en el año 2013 sólo en 1.2 de los suicidios asistidos por un médico incluyeron a pacientes con VIH/sida y en 7.2 se trató de pacientes con esclerosis lateral amiotróf ca. En Holanda el número de fallecimientos co- munes atribuibles a la eutanasia o al suicido con la ayuda del médico dis- minuyó de 2.8 de todas las muertes en 2001 a una cifra cercana a 1.8 en 2005. En el año 2013 que fue el último con que se contó con datos completos unos 71 pacientes en Oregón sólo 0.2 de todos los falleci- mientos terminaron su existencia por medio del suicido con la ayuda del médico si bien tal cifra quizá sea menor de la real. En el estado de W ashin- gton entre el mes de marzo de 2009 cuando se impuso la ley que permitía el suicidio con la ayuda del médico y diciembre del mismo año 36 perso- nas fallecieron con las dosis letales recetadas.

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Generalidades de la medicina clínica 68 PARTE 1 El dolor no constituye el motivador primario de las peticiones del enfer- mo o de su interés por la eutanasia por el suicidio con el apoyo del médico o por ambos procedimientos. Menos de 25 de todos los pacientes en Ore- gón citaron el control inadecuado del dolor como motivo para desear el suicidio asistido por un médico. La depresión desesperanza y más profun- damente las preocupaciones con respecto a la pérdida de dignidad o auto- nomía o bien ser una carga para los miembros de la familia parece ser el factor primario que motiva el deseo de la eutanasia o el suicidio asistido por un médico. Más de 75 de los casos citan la pérdida de la autonomía o de la dignidad y la incapacidad para participar en actividades agradables como motivo para desear el suicidio asistido por un médico. Casi 40 de los casos citó ser una carga para la familia. Un estudio realizado en los Paí- ses Bajos demostró que los pacientes con cáncer en etapa terminal y depre- sión tuvieron cuatro veces mayor probabilidad de solicitar la eutanasia y conf rmaron que la falta de control del dolor no se relacionaba con mayor interés en la eutanasia. Pese a la importancia de la angustia emocional para motivar la solicitud de eutanasia y el suicidio asistido por un médico pocos pacientes recibieron atención psiquiátrica. Por ejemplo en Oregón sólo 5.9 de los pacientes habían sido enviados a valoración psiquiátrica. La eutanasia y el suicidio con el apoyo del médico no constituyen una garantía de que la muerte sea rápida e indolora. Los datos de Holanda se- ñalan que surgieron incluso 20 de problemas técnicos que comprendie- ron el despertar del coma el hecho de no entrar en coma regurgitación de fármacos y soportar un lapso prolongado hasta morir. Los datos de Ore- gón indican que entre 1997 y 2013 22 enfermos en promedio 5 regur- gitaron los fármacos ordenados uno recuperó la conciencia y ninguno presentó convulsiones. Los problemas fueron mucho más frecuentes en casos de suicidio con el apoyo del médico que en ocasiones obligó a este último a intervenir y realizar la eutanasia. Y a sea que los médicos laboren en un entorno en que es legal la eutanasia o no 12 a 54 de ellos han recibido una solicitud por el paciente para prac- ticar la eutanasia o el suicidio. Es de máxima importancia la competencia para abordar y superar tal solicitud. Dicha petición a pesar de ser extraor- dinariamente difícil permite contar con una posibilidad de abordar el pro- blema del sufrimiento intenso. El personal asistencial después de recibir la petición de eutanasia del suicidio con el apoyo del médico o ambos proce- dimientos debe esclarecer con gran cuidado la solicitud y plantear pregun- tas enfáticas abiertas para dilucidar su causa básica como: “¿qué cosas hacen que usted desee considerar esta opción” Es una técnica contrapro- ducente apoyar la oposición o el apoyo moral para tal acto porque da la impresión de que se está juzgando o respaldando la idea de que la existencia del enfermo no tiene valor. El personal asistencial debe tranquilizar al indi- viduo al asegurarle atención y compromiso ininterrumpido. La persona debe recibir orientación sobre otras opciones menos controvertidas como el control de los síntomas y la omisión de cualquier tratamiento no desea- do y la realidad de la eutanasia el suicidio con el apoyo del médico o am- bos procedimientos porque el enfermo puede tener conceptos erróneos de su ef cacia y también de las implicaciones legales de tal decisión. Entre los factores que posiblemente motiven la solicitud están depresión sensación de soledad y otras manifestaciones de agobio psicológico y también el sufri- miento físico y la sobrecarga económica y es importante valorarlos y tra- tarlos intensivamente. Después de las intervenciones y el esclarecimiento de opiniones muchos pacientes se orientan por otra estrategia dejan de interesarse por intervenciones para prolongar la vida que tal vez incluyan rechazar la nutrición y la hidratación. CUIDADOS EN LAS ÚLTIMAS HORAS Mucho personal no médico tiene escasa experiencia en el proceso real de agonía y muerte. A menudo desconocen lo que cabe esperar en las horas últimas y en lo que sigue a tal momento. La familia y otros cuidadores deben estar preparados en particular si se planea que la persona muera en su hogar. En forma característica los sujetos en los últimos días de su vida presen- tan debilidad y fatiga extraordinarias y permanecen ininterrumpidamente en el lecho situación que puede culminar en úlceras de decúbito. Sin em- bargo la técnica de cambiar de posición a los pacientes en sus últimos momentos de vida debe ser comparada con las posibles molestias que pue- den causar los desplazamientos. Los pacientes dejan de comer y beber tienen las mucosas secas y presentan disfagia. La atención cuidadosa a la limpieza de la boca usar lubricantes para los labios y lágrimas artif ciales constituyen una forma de cuidados en sustitución en los intentos de ali- mentación. Al perderse el ref ejo nauseoso y haber disfagia los individuos también presentan acumulación de las secreciones en la boca que generan ruidos durante la respiración que a veces han sido denominados “esterto- res de la agonía” . La escopolamina puede aminorar el volumen de secrecio- nes. Los pacientes también presentan cambios de la respiración en que hay periodos de apnea o respiración de Cheyne-Stokes. La disminución del volumen intravascular y del gasto cardiaco ocasiona taquicardia hipo- tensión frialdad en zonas periféricas y el livedo reticular zonas violáceas de la piel. Los enfermos pueden tener incontinencia urinaria y con me- nor frecuencia fecal. Los cambios en la conciencia y en la función neuro- lógica por lo común culminan en dos formas de morir f g. 10-2. Cada uno de los cambios terminales origina agobio y sufrimiento en el paciente y sus parientes y para ello se necesita tranquilización verbal e inter- venciones específ cas y particularizadas cuadro 10-9. Señalarles que los cambios son inevitables y darles una hoja de información es útil para mitigar los problemas anticipados y llevar al mínimo el agobio. Saber que los pacien- tes dejan de comer porque se están muriendo y no que fallecen porque han dejado de comer puede disminuir la ansiedad de los parientes y de los cui- dadores. En forma similar destacar a los parientes y cuidadores que a veces surge el “estertor de la agonía” y que no indica ahogamiento asf xia o dolor aminorará su preocupación por los ruidos que preludian el desenlace. Los parientes y los cuidadores también pueden sentir culpa de interrum- pir los tratamientos pues con ello están “matando” al paciente a veces es el punto de partida de exigencias en cuanto a la práctica de algunos métodos e intervenciones como sería introducir sondas de alimentación que pueden ser inef caces. En tales situaciones el médico debe recalcar a la familia y a los cuidadores la inevitabilidad de algunas situaciones y también que los objetivos son de tipo paliativo. Algunas intervenciones prolongan el proce- so de agonía y causan molestias. El médico también debe insistir de que constituye una maniobra legal y ética la interrupción de los tratamientos y que la familia y sus miembros no son la causa de que el paciente muera tal actitud de tranquilización quizá tenga que repetirse muchas veces. El oído y el tacto según se dice son los últimos sentidos en desaparecer. Sea válida tal aseveración o no hay que alentar a los parientes y a los cui- dadores a que se comuniquen con el paciente agónico. Alentarlos a hablar- le directamente incluso si está inconsciente y sostener la mano del enfermo FIGURA 102. Evolución natural y anómala en los últimos días en sujetos en fase terminal. Con autorización de: FD Ferris et al.: Module IV Paliative Care en Comprehensive Guide for the care of Persons with HIV Disease. Toronto: Mt. Sinai Hospital and Casey Hospice 1995 http://www.cpsonline.info/content/resources/hiv module4complete.pdf Evolución clínica natural Evolución clínica anómala Normal Somnolencia Inquietud Confusión Convulsiones Espasmos mioclónicos Delirio Alucinaciones Temblor Obnubilación Letargia Semicomatoso Comatoso Muerte EVOLUCIÓN CLÍNICA DE ENFERMOS TERMINALES

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Cuidados paliativos y al final de la vida 69 CAPÍTULO 10 CU ADRO 1 0  9 Asistencia de los cambios en el estado del enfermo en los días y horas finales Cambios en el estado del enfermo Complicación potencial Posible reacción y preocupación de los parientes Recomendación e intervención Fatiga profunda Inmovilidad absoluta con aparición de úlceras de decúbito que fácilmente se infectan son fétidas aparición de dolor y artralgias El paciente no tiene fuerzas y se abandona a todo Se tranquiliza verbalmente a los parientes y a los cuidadores de que la fatiga terminal no mejorará con intervenciones y que es mejor aceptarla como es Utilizar si es necesario un colchón o cojín de aire Anorexia Ninguna El paciente se niega a comer presenta hambre y puede morir de inanición Se tranquiliza verbalmente a la familia y cuidadores de que la persona no come porque está en fase agónica y ello no causa sufrimiento ni la muerte La alimentación forzada por la boca vías parenterales o enterales no disminuye los sín- tomas ni prolonga la vida Deshidratación Sequedad de las mucosas véase adelante El paciente presenta sed y fallece de deshidratación Se tranquiliza verbalmente a la familia y a los cuidadores de que la deshidratación al final de la vida no ocasiona sufrimiento porque el paciente está inconsciente antes de que lo agobien los síntomas La hidratación intravenosa empeora las manifestaciones de disnea por edema pulmo- nar y periférico y también prolonga la agonía Disfagia Imposibilidad de ingerir medicamentos necesarios como medios paliativos No se forzará la vía oral Se interrumpe el uso de fármacos innecesarios que posiblemente se siguieron usando como antibióticos diuréticos antidepresivos y laxantes Si es difícil deglutir tabletas habrá que modificar los fármacos esenciales analgésicos antieméticos ansiolíticos y psicotrópicos y transformarlos en solucio- nes ingeribles o preparados para administración vestibular sublingual o rectal “Estertor agónico” El paciente se está asfixiando y sofocando Se tranquiliza verbalmente a la familia y a los cuidadores que el ruido anormal es cau- sado por secreciones en la orofaringe pero que el enfermo no se está ahogando Se puede disminuir el volumen de secreciones con 0.2 a 0.4 mg de escopolamina por vía subcutánea cada 4 h o se utilizarán 1 a 3 parches cada 3 días Se cambia de posición al enfermo para permitir el drenaje de secreciones No se realiza la aspiración pues puede causar molestias al paciente y sus parientes y por lo común no es eficaz Apnea respiraciones de Cheyne- Stokes disnea El paciente se está ahogando Se tranquiliza verbalmente a la familia y los cuidadores de que las personas inconscien- tes no perciben la sofocación ni la falta de aire Los episodios apneicos suelen ser cambios premórbidos Se pueden utilizar opioides o ansiolíticos para combatir la disnea Es posible que con oxígeno no cedan los síntomas de disnea y puede prolongar la agonía Incontinencia fecal o urinaria Úlceras en la piel dura días hasta la muerte Posible transmisión de agentes infecciosos a los cuidadores El paciente está sucio huele mal y es repelente física- mente Recordar a la familia y a los cuidadores que utilicen precauciones universales Cambiar con frecuencia ropas personales y de cama Utilizar pañales sondas vesicales o sondas rectales en caso de diarrea o diuresis abundantes Agitación o delirio Inversión de los ciclos diurnos/nocturnos Daño a sí mismo o a sus cuidadores El paciente tiene dolor intenso y tendrá una muerte horrible Se tranquiliza a los parientes y a los cuidadores de que agitación y el delirio no denotan necesariamente dolor físico Según el pronóstico y los objetivos de tratamiento se considera valorar las causas del delirio y modificar la farmacoterapia Los síntomas se tratan con haloperidol cloropromazina diazepam o midazolam Sequedad de mucosas Grietas en los labios úlceras en la boca y candidosis también pueden causar dolor Mal olor El paciente puede oler mal y ser físicamente repelente Utilizar colutorios con bicarbonato de sodio o preparación de saliva cada 15 a 30 min Utilizar nistatina tópica contra la candidosis Recubrir los labios y la mucosa nasal con vaselina cada 60 a 90 min Utilizar lubricantes oftálmicos cada 4 h o lágrimas artificiales cada 30 min o demostrar el afecto en otras formas puede constituir un mecanismo ef caz para desahogar su urgencia de “hacer algo” por el moribundo. Si se planea que el paciente fallezca en su hogar el médico debe informar a la familia y los cuidadores las formas de saber y dictaminar que la persona ha fallecido. Los signos cardinales son cesación de la función cardiaca y la respiración las pupilas se tornan f jas el cuerpo se enfría se relajan los músculos y a veces surge incontinencia. Hay que recordar a ambas partes que después de fallecida la persona puede tener los ojos abiertos porque se agota el cojín de grasa retroorbitario lo cual permite que la órbita se despla- ce hacia atrás y para ello es difícil que los párpados cubran tal órgano. El médico debe elaborar un plan que señale a los parientes y cuidadores a quién recurrir cuando la persona esté en fase de agonía o haya muerto. Sin este plan pueden sentir gran miedo o pánico y recurrir a servicios de urgencia y así desencadenar una serie de problemas no deseados que van desde la llegada de personal de esa dependencia y maniobras de reanima- ción hasta la hospitalización. Hay que orientar a la familia y cuidadores que entren en contacto con el personal del asilo si el paciente se encuentra ahí con el médico que atiende al enfermo y con el miembro del grupo de atención paliativa que está en servicio permanentemente. También habrá que señalar que no es necesario llamar al médico legista salvo que las nor- mas estatales lo exijan en todos los casos de muerte. Salvo que se sospe- chen irregularidades o delitos no será necesario que el personal asistencial solicite los servicios del médico legista o el encargado de las autopsias. Justo después de fallecer el paciente incluso los parientes mejor prepara- dos pueden sentir un choque por la pérdida y una gran af icción necesitan tiempo para asimilar el hecho y sentirse confortados. Es posible que para el personal asistencial sea signif cativo redactar una tarjeta de pésame a la fa- milia y comunicar sus impresiones del paciente tal vez con énfasis en sus virtudes y el honor que constituyó atenderlo y así expresar preocupación por la etapa difícil. Algunos médicos acuden a los funerales lo que rebasa la obligación que tienen pero su presencia puede ser motivo de apoyo hacia la familia y brinda la oportunidad de dar por terminada una etapa. El fallecimiento de un cónyuge es un elemento importante que anticipa la mala salud o hasta la posible muerte del cónyuge que sobrevive es im- portante señalar al médico del cónyuge viviente respecto a la muerte para que identif que síntomas que podrían requerir atención profesional.

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Generalidades de la medicina clínica 70 PARTE 1 elaborados cuidadosamente o utilizados de manera amplia. A pesar de todo los resultados tienen la misma importancia en las medidas asisten- ciales al f nal de la vida como la tienen en otros terrenos de la asistencia médica. Se han elaborado instrumentos de cuidados específ cos para el f nal de la vida para la valoración como sería el Brief Hospice Inventory y el Needs near the end of life screening tool y los Palliative Care Outcomes Scale también para el pronóstico como sería el Índice Pronóstico Paliati- vo. El terreno de los cuidados terminales ha comenzado una época de práctica basada en pruebas objetivas y se advierte en él mejoría incesante como lo indican las investigaciones clínicas. 11 SERVICIOS PALIATIVOS: MODALIDADES Y SITIO Identif car la mejor estrategia para brindar cuidados paliativos a los pa- cientes depende de las preferencias de ellos la disponibilidad de personal asistencial y servicios especializados en sitios muy cercanos recursos ins- titucionales y pagos. El asilo es el modelo principal no el único de servicios paliativos. En Estados Unidos se proporcionan diversos servicios 41.5 de ese tipo en residencias para ancianos. En el año 2012 poco más de 17 de la atención en tales sitios se hizo en asilos de ancianos. En dicho país el sistema Medicare se encarga de f nanciar los servicios de asilo en la llamada Parte A que es la fracción de seguro hospitalario de pagos. Dos médicos deben certi- f car que el enfermo vivirá seis meses o menos si la enfermedad sigue su evolución usual. El pronóstico tiene naturaleza probabilística y no se exige que el paciente fallezca en término del lapso mencionado sino más bien que tenga una enfermedad en la cual la mitad de los enfermos no vivirían des- pués de ese límite. Los pacientes f rman una hoja de matrícula en que deja- rán su intención de abstenerse de servicios curativos en relación con su enfermedad terminal sin excluir la posibilidad de que reciban servicios mé- dicos por otros trastornos coexistentes. Los pacientes también pueden dejar de matricularse y hacerlo de nuevo más adelante el benef cio del servicio de asilos Medicare puede ser prescindido para obtener los benef cios tradicio- nales del sistema Medicare. Los pagos para el hospicio corresponden a viáti- cos y no a un pago por servicio. Con el pago se pretende cubrir los servicios médicos y del personal asistencial las visitas regulares por parte de enferme- ras tituladas y enfermeras prácticas autorizadas servicios de auxiliares y de economía doméstica de capellanes de trabajadoras sociales de orientación en duelo así como equipo abastos médicos y fármacos. No se descarta algún tratamiento específ co y con cada una de ellas el objetivo es considerar su efecto sintomático y no de modif cación de la enfermedad. La Parte B del sistema Medicare se ocupa de atenciones adicionales como servicios del mé- dico familiar o general incluso si están vigentes los benef cios de asilo del sistema Medicare. En Estados Unidos la legislación de reforma sanitaria dio carácter de ley en marzo de 2010 a la llamada Acta de Atención Sustentable que dirige la Secretary of Health and Human Services para recopilar datos sobre los pagos del sistema Medicare en asilos con el objetivo de reformar las cuotas de pago y abarcar el uso de recursos durante todo un lapso o episodio de atención. La legislación también exige valoraciones y revisiones adiciona- les de elegibilidad para recibir los servicios del asilo por parte de médicos o enfermeras en tal institución. Por último la legislación establece un proyecto de demostración de atención concomitante en asilo dentro del sistema Me- dicare que valuaría y sometería a prueba el hecho de permitir a los pacientes seguir siendo elegibles candidatos para gozar de los benef cios corrientes de Medicare durante su estancia en el asilo. En 2012 se calculó que la duración media de la matrícula en el asilo era de 71.8 días con una mediana de 18.7 días. La permanencia breve crea barreras para establecer servicios paliativos de alta calidad en el hogar del enfermo y también impone tensiones pecuniarias al personal asistencial porque las valoraciones iniciales pueden agotar los recursos. Los médicos comenzarán los envíos tempranos al asilo para que los pacientes cuenten con más tiempo para recibir atención paliativa. La atención en asilos ha constituido el método principal en Estados Unidos para brindar servicios paliativos a enfermos en fase terminal. Sin embargo se hacen intentos para asegurar la continuidad de las medidas de ese tipo en todas las situaciones y tiempos. Los servicios paliativos se pue- den obtener en la forma de servicios de consulta y en raras ocasiones en las unidades de ese mismo nombre en hospitales en instituciones diurnas y de atención ambulatoria de otro tipo y en residencias para ancianos. Las consultas de cuidados paliativos para pacientes fuera del asilo se pueden solventar al igual que otras consultas en la Parte B del sistema Medicare que es la que se ocupa del pago al médico. Muchas personas piensan que habrá que ofrecer a los pacientes independientemente de su pronóstico medidas paliativas. El paciente sus parientes y sus médicos no deben ha- cer decisiones de dilucidar entre “curativo o paliativo” porque rara vez es posible afrontar tal disyuntiva que abarca la muerte. DIRECCIÓN A FUTURO RESULTADOS MEDIBLES Es imposible medir los cuidados a f nal de la vida con muchas de las me- diciones validadas porque las medidas paliativas no consideran a la muer- te como una culminación mala. De forma semejante la familia y los pacientes que reciben la atención terminal tal vez no deseen los elementos revelados en las mediciones de calidad de vida actual. Es difícil de medir el control de síntomas las mejores relaciones familiares y la calidad del due- lo y raramente constituyen el centro principal de los índices de resultados Problemas clínicos del envejecimiento Luigi Ferrucci Stephanie Studenski Aunque el conocimiento profundo de la medicina interna sirve como base la atención apropiada de los ancianos debe complementarse con in- formación sobre los efectos multidimensionales del envejecimiento en las manifestaciones de la enfermedad sus consecuencias y la respuesta al tra- tamiento. En los adultos más jóvenes las enfermedades individuales por lo común tienen rasgos f siopatológicos más distintivos con factores de riesgo bien def nidos las mismas enfermedades en personas mayores podrían te- ner una f siopatología menos específ ca y a menudo son resultado de fallas en los mecanismos homeostáticos. Las causas y manifestaciones clínicas son menos específ cas y varían mucho de una persona a otra. Por tanto la atención de los pacientes geriátricos requiere una comprensión de los efec- tos del envejecimiento en la f siología humana y una perspectiva más am- plia que incorpore síndromes geriátricos discapacidad contextos sociales y objetivos de atención. Por ejemplo la planeación de la atención a un pa- ciente de edad avanzada debe considerar la gran variabilidad en la esperan- za de vida entre las personas de la misma edad que puede predecirse con mediciones sencillas y de bajo costo como la velocidad de marcha. El cál- culo de los años restantes de vida permite guiar las recomendaciones sobre las intervenciones preventivas y otras de largo plazo apropiadas también permite delinear las discusiones sobre las alternativas terapéuticas. DEMOGRAFÍA Véase también el cap. 93e El envejecimiento de la población surgió como un fenómeno a nivel mundial por primera vez en la historia durante el último siglo. Como el envejecimiento inf uye en muchas facetas de la vida hoy en día los gobiernos y las sociedades enfrentan nuevos desafíos sociales y económicos que tienen impacto en la atención a la salud y en las responsabilidades de la familia y la comunidad. FIGURA 111. Cambio en la estructura de la población estadounidense entre 1960 y 2050. Tomado de United Nations World Population Prospects: The 2008 Revision http://www.un.org/esa/population/publications/wpp2008/wpp2008_hi ghlights.pdf

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Problemas clínicos del envejecimiento 71 CAPÍTULO 11 La f gura 11-1 resalta los cambios recientes y previstos en la estructura po- blacional de Estados Unidos. El número total de niños se ha mantenido re- lativamente estable pero el crecimiento exponencial se ha producido en las poblaciones de mayor edad. El crecimiento porcentual es más rápido entre los viejos de mayor edad. Por ejemplo el grupo de 80 a 89 años de edad au- mentó a más del triple entre 1960 y 2010 y crecerá casi 10 veces entre 1960 y 2050. Las mujeres ya sobreviven a los varones por muchos años y se espera que la discrepancia en la longevidad aumente aún más en el futuro. El envejecimiento de la población ocurre a distintos ritmos en diversas regiones del mundo. En el último siglo Europa Australia y Norteamérica han tenido las poblaciones con mayor proporción de ancianos pero Asia y Sudamérica envejecen con rapidez con una estructura poblacional que se parecerá a los países “más viejos” hacia el año 2050 f g. 11-2. Entre los ancianos aquellos de mayor edad los que tienen ≥80 años representan el segmento con crecimiento más rápido de la población f g. 11-3 y se an- ticipa que el ritmo de envejecimiento se acelere en la mayoría de los países durante los próximos 50 años. No hay evidencia de que la velocidad de envejecimiento poblacional disminuya. ENVEJECIMIENTO POBLACIONAL Y SALUD La prevalencia de muchas enfermedades crónicas aumenta con la edad. No es inusual que los ancianos tengan más enfermedades de este tipo f g. 11-4 aunque algunos parecen más susceptibles a problemas concu- rrentes en comparación de otros. Los problemas funcionales que implican dif cultad o necesidad de ayuda para realizar actividades cotidianas ADL activities of daily living básicas cuadro 11-1 se incrementan con la edad y son más frecuentes en mujeres. En las últimas décadas disminuyó la prevalencia de la discapacidad específ ca por edad sobre todo entre los más viejos. Las tasas calculadas se muestran en la f gura 11-5 como el porcentaje de personas que ref rieron dif cultad considerable o necesidad de ayuda para bañarse pero los datos sobre otras actividades cotidianas muestran tendencias similares. Aunque la prevalencia específ ca por edad de discapacidad va en descenso la magnitud del declive es pequeña en comparación con el efecto abrumador del envejecimiento de la población. Por tanto el número de personas con discapacidad en Estados Unidos y otros países crece con rapidez. Las tasas de alteraciones cognitivas como problemas con la memoria también aumentan con el envejecimiento f g. 11-6. La enfermedad crónica y la discapacidad generan un aumento del uso de los recursos de atención a la salud. Los gastos en atención a la salud se incrementan con la edad se elevan más con la discapacidad y alcanzan su mayor nivel en el último año de vida. Sin embargo las nuevas tecnolo- gías médicas y los fármacos costosos tienen mayores inf uencias en los costos de salud que el mero envejecimiento de la población. La mayor par- te de la atención a los ancianos la brindan los médicos generales y los in- ternistas con poco entrenamiento específ co en medicina geriátrica. EFECTOS SISTÉMICOS DEL ENVEJECIMIENTO Las consecuencias sistémicas del envejecimiento son extensas pero pue- den agruparse en cuatro procesos principales f g. 11-7: 1 composición corporal 2 equilibrio entre disponibilidad y demanda de energía 3 redes de señalización que mantienen la homeostasis y 4 neurodegeneración. Cada dominio puede valorarse con pruebas clínicas sistemáticas aunque también existen técnicas de investigación más detalladas cuadro 11-2. Composición corporal Los cambios profundos en la composición corporal pueden ser el efecto más evidente e inevitable del envejecimiento f g. 11-8. A lo largo de la vida el peso corporal tiende a aumentar en la infan- cia pubertad y adultez hasta la edad madura. El peso tiende a disminuir en los varones entre los 65 y 70 años y esto ocurre un poco más tarde en las mujeres. La masa corporal magra compuesta sobre todo por músculo y vísceras disminuye de forma constante después del tercer decenio de edad. En el músculo esta atrof a es mayor en las f bras de contracció n rápida que en las de contracción lenta. Se desconoce el origen de este cam- bio pero varias líneas de evidencia sugieren la probabilidad de que la pér- dida progresiva de las neuronas motoras tenga una función sustancial. La masa adiposa tiende a aumentar en la madurez y luego disminuye en la edad avanzada un ref ejo de los cambios en el peso. La circunferencia abdominal continúa en aumento durante toda la vida un patrón sugestivo de que la acumulación de grasa visceral causante de la mayoría de las con- secuencias patológicas de la obesidad es continua. En algunas personas la grasa también se acumula dentro del músculo lo que afecta su calidad y función. Con la edad el tejido f broconjuntivo tiende a aumentar en muchos sistemas orgánicos. En el músculo la acumulación de este tejido también afecta la calidad y la función musculares. En conjunto la pérdida de masa y la calidad del músculo reducen la fuerza muscular que al f nal impacta en la capacidad funcional y la movilidad. La fuerza muscular dis- minuye con la edad y no sólo afecta el estado funcional también es un factor pronóstico importante independiente de la mortalidad f g. 11-9. El hueso experimenta una desmineralización progresiva y modif cación estructural lo que reduce la fuerza ósea esto eleva el riesgo de fracturas. Las diferencias sexuales en los efectos del envejecimiento en la masa ósea se deben a las discrepancias genéricas de la masa ósea máxima y a los efectos de las hormonas gonadales en el hueso. En general en compara- ción con los varones las mujeres tienden a perder masa ósea a edad más temprana y llegan con más rapidez al límite de fortaleza ósea baja que incrementa el riesgo de fractura. Todos estos cambios en la composición corporal pueden atribuirse a la pérdida de vínculos entre la síntesis degradación y reparación que remode- lan los tejidos. Tales cambios en la composición corporal no sólo dependen del envejecimiento y la enfermedad también de factores del estilo de vida como la actividad física y la dieta. La composición corporal puede calcular- se en la práctica clínica con base en el peso talla índice de masa corporal peso en kg dividido entre talla en m 2 y perímetro abdominal o en forma más precisa con absorciometría radiográf ca con doble energía DEXA dual-energy x-ray absorptiometry tomografía computarizada CT compu- ted tomography o imagen por resonancia magnética MRI magnetic reso- FIGURA 112. Envejecimiento de la población en distintas regiones geográfi- cas. Tomado de United Nations World Population Prospects: The 2008 Revision http:// www .un.org/esa/population/publications/wpp2008/wpp2008_highlights.pdf FIGURA 113. Porcentaje de la población 80 años de edad de 1950 a 2050 en distintas naciones representativas. La velocidad del envejecimiento de la población se acelera. Tomado de United Nations World Population Prospects:The 2008 Revision http://www.un.org/esa/population/publications/wpp2008/wpp2008_ highlights.pdf

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Generalidades de la medicina clínica 72 PARTE 1 CU ADRO 1 1  1 Actividades básicas de la vida diaria Actividades cotidianas: tareas de cuidado personal • H ig iene personal • Colocación y retiro de ropa • Alimentación • Traslado de la cama a una silla y de regreso • Control voluntario de la evacuación urinaria e intestinal • Uso del inodor o • Desplazamiento por el entorno a diferencia del confinamiento en cama Actividades instrumentales cotidianas. No son necesarias para el funciona- miento fundamental pero permiten al individuo vivir de manera indepen- diente en una comunidad • Realizar trabajo doméstico liger o • P r eparación de comidas • T oma de medicament os • Hacer compras de alimentos y ropa • Uso del t eléf ono • A dministración de diner o • Uso de tecnología a a Con el reconocimiento de que las personas de edad avanzada quizá no tengan muchos conocimientos tecnológicos ya que no tuvieron una exposición intensa a la tecnología du- rante su vida. FIGURA 114. Prevalencia de morbilidad múltiple por grupo de edad en personas ≥65 años y más que viven en Estados Unidos y se inscribieron en Medicare partes A y B en 1999. Tomado a partir de Wolff et al.: Arch Intern Med 162:2269 2002. 40 30 20 10 0 1992 1992 1995 1995 1998 1998 2001 2001 2004 2004 2007 2007 40 30 20 10 0 Difcultad para bañarse/ducharse informada por el sujeto Varones Mujeres Edad 85+ años Edad 85+ años Edad 75-84 años Edad 75-84 años Edad 64-74 años Edad 64-74 años FIGURA 115. Prevalencia informada por el sujeto mismo de discapacidad dificultad grave para bañarse/ducharse entre 1992 y 2007 según edad y sexo. Tomado a partir de Medicare Current Beneficiary Survey 1992-2007. FIGURA 116. Tasas de daño de la memoria en distintos grupos de edad. La definición de “daño moderado o grave a la memoria” es de cuatro o menos pala- bras recordadas de 20. Fuente: Health and Retirement Survey. Acceso el 15 de noviem- bre 2013 en http://aoa.gov/agingstatsdotnet/Main_Site /Data/2000_Documents/ healthstatus.aspx

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Problemas clínicos del envejecimiento 73 CAPÍTULO 11 CU ADRO 1 1  2 Ejemplo de valoración de los cuatro dominios del fenotipo de la vejez Método de valoración Composición corporal Energía Regulación homeostática Neurodegeneración Informe personal Cuestionarios resueltos por el sujeto investigación sobre actividad física sensación de fatiga o agotamiento toleran- cia al ejercicio Exploración física Pruebas de fuerza muscular iso- métricas y isoquinéticas Antropometría peso talla BMI cintura perímetro de brazo y pierna pliegues cutáneos Pruebas basadas en desempeño de la función física Valoración objetiva de la mar- cha equilibrio tiempo de reacción coordinación Examen neurológico están- dar incluida valoración cognitiva global a Valores de laboratorio Biomarcadores creatinuria en 24 h o 3-metil-histidina Biomarcadores nutricionales p. ej. vitaminas antioxidantes Concentraciones basales de bio- marcadores y de hormonas Marcadores inflamatorios p. ej. ESR CRP IL-6 TNF-α Estudios de imágenes CT y MRI DEXA Espectroscopia por resonancia magnética MRI fMRI PET y otras técnicas de imágenes dinámicas Otros Pesaje hidrostático Tasa metabólica en reposo Prueba de consumo de oxígeno durante la marcha en banda sin fin Mediciones objetivas de activi- dad física acelerómetros agua con marca doble Respuesta al estrés Respuesta a pruebas de provoca- ción como la de tolerancia a la glucosa oral prueba de dexametasona y otras Potenciales evocados Electroneurografía y electro- miografía a Mini-Mental State Examination Montreal Cognitive Assessment. Abreviaturas: BMI índice de masa corporal CRP proteína C reactiva DEXA absorciometría radiográfica con doble energía ESR velocidad de eritrosedimentación fMRI MRI funcional: IL-6 interleucina 6 PET tom ografía por emisión de positrones TNF-α factor de necrosis tumoral α. nance imaging. En varones y mujeres sanos pertenecientes al tercer decenio de vida la masa corporal magra promedio representa 85 del peso corpo- ral y casi 50 de la masa magra está representada por el músculo esquelé- tico. Con el envejecimiento tanto el porcentaje de masa magra como el porcentaje representado por el músculo disminuyen con rapidez estos cambios tienen consecuencias importantes para la salud y la función. Equilibrio entre disponibilidad y demanda de energía La liberación de fosfa- to a partir de ATP aporta a la célula la energía que necesita para vivir. Sin embargo la reserva de ATP sólo es suf ciente para 6 s por tanto el ATP se sintetiza de forma constante. Aunque la síntesis de ATP nuevo puede hacerse durante la glucólisis anaeróbica la mayor parte de la energía usa- da por el cuerpo se genera mediante el metabolismo aeróbico. Por tanto el consumo energético casi siempre se calcula de forma indirecta con base en el consumo de oxígeno calorimetría indirecta. En la actualidad no hay un método que mida el “acondicionamiento físico” real que es la energía máxima que puede generar un organismo por periodos prolongados. Por tanto el acondicionamiento se calcula de forma indirecta a partir del con- sumo de oxígeno MVo 2 máx a menudo durante una prueba en una banda sin f n. Los estudios longitudinales muestran que la MVo 2 máx disminuye en forma progresiva con el envejecimiento f g. 11-10 y la velocidad del declive aumenta en personas sedentarias y las que padecen enfermedades crónicas. Un alto porcentaje de la energía se consume en la “tasa metabólica en reposo” RMR resting metabolic rate que es la cantidad de energía gasta- da en reposo en un ambiente de temperatura neutral y en estado posterior a la absorción de nutrientes. En personas saludables la RMR disminuye con el envejecimiento y tal descenso sólo se explica de manera parcial por el decremento paralelo de la actividad tisular altamente metabólica que conforma la masa corporal magra f g. 11-11. Sin embargo las personas Envejecimiento Discrepancia en producción y utilización de energía Cambios en composición corporal Anorexia/ desnutrición Trastornos en la marcha/ caídas Discapacidad Susceptibilidad a enfermedad Morbilidad múltiple Incontinencia urinaria Úlceras por decúbito Trastornos del sueño Delirio Daño cognitivo Mala regulación homeostática Neurodegeneración Dominios del fenotipo de envejecimiento Fragilidad Susceptibilidad a enfermedad menor reserva funcional menor capacidad de cicatrización salud inestable falta de progreso Síndromes geriátricos FIGURA 117. Un modelo unificador de envejecimiento fragilidad y los síndromes geriátricos.

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Generalidades de la medicina clínica 74 PARTE 1 100 80 60 40 20 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ 100 80 60 40 20 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Perímetro abdominal cm Perímetro abdominal cm Peso kg LBM kg Masa adiposa kg Peso kg LBM kg Masa adiposa kg Varones Mujeres FIGURA 118. Cambios longitudinales en el peso composición corporal y perímetro abdominal durante la vida calculada en 1 167 participantes del Baltimore Longitudinal Study of Aging. Masa corporal magra LBM lean body mass y masa adiposa calculadas con DEXA. Fuente: The Baltimore Longitudinal Study of Aging 2010 datos no publicados. FIGURA 119. Diferencias transversales y cambios longitudinales en la fuerza muscular durante seguimiento por 27 años. Nótese que los sujetos que murie- ron durante el seguimiento tenían menor fuerza muscular inicial. Tomada a partir de Rantanen et al.: J Appl Physiol 85:2047 1998. 3 500 3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 VO 2 máximo mL/min 20 30 40 50 Edad años 60 70 80 Varones Mujeres 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 Tasa metabólica en reposo kcal/min 20 30 40 Edad años 50 60 70 80 n 300 varones FIGURA 1110. Cambios longitudinales en la capacidad aeróbica en partici- pantes del Baltimore Longitudinal Study of Aging. Tomado a partir de JL Fleg: Circulation 112:674 2005. FIGURA 1111. Cambios en la tasa metabólica en reposo con el envejeci- miento. Datos no publicados del Baltimore Longitudinal Study of Aging.

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Problemas clínicos del envejecimiento 75 CAPÍTULO 11 CU ADRO 1 1  3 Hormonas que disminuyen permanecen estables o aumentan con el envejecimiento Disminuyen Sin cambio Aumentan Hormona del crecimiento Prolactina Tirotropina Hormonas tiroideas Adrenalina Péptido-1 similar a glucagon Polipéptido inhibidor gástrico Colecistocinina Hormona luteinizante mujeres Hormona foliculoesti- mulante Cortisol Prolactina Noradrenalina Insulina Hormona paratiroidea Hormona luteinizante varo- nes Factor de crecimiento-1 simi- lar a insulina Testosterona Estradiol Dehidroepiandrosterona Pregnenolona 25OH vitamina D Aldosterona Péptido intestinal vasoactivo Melatonina con homeostasis inestable a causa de enfermedad requieren energía adi- cional para los mecanismos compensatorios. En realidad los estudios ob- servacionales demostraron 1 que las personas de edad avanzada con estado de salud def ciente y morbilidad sustancial tienen RMR más alta que los sujetos sanos de su misma edad y sexo y 2 que la RMR alta es un factor de riesgo independiente de mortalidad y puede contribuir a la pér- dida de peso que a menudo acompaña a la enfermedad grave. Por último por razones que aún no se aclaran del todo pero que incluyen los cambios en las características biomecánicas del movimiento la edad avanzada la enfermedad y el daño físico aumentan el costo energético de actividades como caminar. En general los ancianos con múltiples enfermedades cró- nicas tienen un bajo nivel de energía disponible y necesitan más energía tanto en reposo como durante la actividad física. Por tal razón es probable que los ancianos enfermos consuman toda su energía disponible en las actividades más básicas de la vida diaria lo que genera fatiga y limitación a una existencia sedentaria. El estado energético puede valorarse en la clí- nica mediante preguntas simples sobre el nivel de fatiga que percibe el paciente durante las actividades diarias como caminar o vestirse. La capa- cidad energética se valora en forma más precisa mediante la tolerancia al ejercicio en una prueba de marcha o en una banda sin f n acoplada con espirometría. Las principales vías de señalización que controlan la homeostasis inclu- yen hormonas mediadores inf amatorios y antioxidantes el envejecimien- to tiene un efecto profundo en todos. Las concentraciones de hormonas sexuales como la testosterona en varones f g. 11-12 y el estrógeno en mujeres disminuyen con la edad mientras que otras hormonas pueden cambiar de modo más sutil cuadro 11-3. La mayor parte de los ancianos incluso los sanos y funcionales tienden a desarrollar un estado que favorece una inf amación ligera caracterizado por concentraciones altas de marcadores proinf amato- rios como interleucina IL-6 y proteína C reactiva CRP C-reactive protein f g. 11-13. También se cree que el en- vejecimiento se acompaña de aumento en el daño por es- trés oxidativo ya sea por aumento en la síntesis de especies de oxígeno reactivas o porque los amortiguadores antioxi- dantes son menos efectivos. Como las hormonas marca- dores inf amatorios y antioxidantes están integrados en redes complejas las concentraciones de biomarcadores individuales podrían ref ejar la adaptación dentro de los ciclos de retroalimentación homeostática en lugar de fac- tores causales verdaderos. Por tanto la estrategia terapéu- tica del remplazo de una sola molécula podría ser inef caz incluso contraproducente. La presencia de tales redes de señalización y ciclos de retroalimentación podría ayudar a explicar por qué el “tratamiento de restitución” de una sola hormona ha mostrado poco benef cio en problemas del envejecimiento. En la actualidad el centro de la investiga- ción en esta área se encuentra en la regulación hormonal múltiple anómala. Por ejemplo considerados de manera individual los niveles de testosterona dehidroepiandrosterona DHEA y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 IGF-1 insulin-like growth factor 1 no predicen la mortalidad pero combinados tienen un valor pre- dictivo elevado de longevidad. Este efecto combinado alcanza una impor- tancia particular en caso de insuf ciencia cardiaca congestiva. De igual manera varios micronutrientes como las vitaminas sobre todo la vitami- na D minerales selenio y magnesio y antioxidantes vitaminas D y E también regulan algunos aspectos del metabolismo. Las concentraciones bajas de estos oligoelementos se relacionan con envejecimiento acelerado y riesgo alto de resultados secundarios. Sin embargo salvo por la vitamina D no hay evidencia clara sugestiva de que la complementación tenga efec- tos positivos en la salud. Por desgracia no existen criterios estándar que permitan detectar y cuantif car la mala regulación homeostática. Neurodegeneración Antes se pensaba que la reproducción de las neuronas terminaba poco después del nacimiento y que su número disminuía durante toda la vida. Sin embargo los resultados de modelos animales e incluso algunos estudios en humanos sugieren que la neurogénesis en el hipocampo continúa en niveles bajos durante toda la vida. La atrof a cere- bral ocurre con el envejecimiento después de los 60 años. La atrof a avanza a distinta velocidad en diferentes partes del cerebro f g. 11-14 y a menu- do se acompaña de una respuesta inf amatoria y activación de la microglia. La atrof a cerebral relacionada con el envejecimiento podría contribuir al declive de las funciones cognitiva y motora observadas con el paso de los años. La atrof a también puede ser un factor de algunas enfermedades cerebrales que se desarrollan con el envejecimiento como la def ciencia cognitiva leve MCI mild cognitive impairment en el que las personas presentan alteraciones leves pero detectables en pruebas cognitivas pero no discapacidad grave en las actividades diarias. En la MCI la atrof a pre- domina en la corteza prefrontal y el hipocampo pero tales datos son ines- FIGURA 1112. Trayectoria longitudinal de la concentración plasmática de testosterona biodisponible en el Baltimore Longitudinal Study of Aging BLSA. La gráfica se basa en 584 varones de 50 años o más con un total de 1 455 datos puntuales. El seguimiento promedio de cada sujeto fue de 3.2 años. Figura creada con datos no publicados del BLSA. 50 0 100 200 300 60 Testosterona biodisponible ng/100 mL 70 Edad 80 90 FIGURA 1113. Cambio en la IL-6 y proteína C reactiva con el envejecimiento. Los valores se expresan como calificaciones Z para hacerlas comparables. Tomado a partir del Ferrucci et al.: Blood 105:2294 2005. 1.5 1 0.5 0 –0.5 –1 20-39 40-49 50-64 65-74 Grupos de edad Grupos de edad 75-84 85+ 20-39 40-49 50-64 65-74 75-84 85+ Número de desviación estándar desde la media específca para el sexo Varones Mujeres IL-6 CRP

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Generalidades de la medicina clínica 76 PARTE 1 pecíf cos y se desconoce su utilidad diagnóstica f g. 11-15. Existen otros cambios neurof siológicos cerebrales con el envejecimiento que podrían contribuir al deterioro cognitivo. Los estudios con imágenes funcionales muestran que algunos pacientes geriátricos tienen una coordinación dis- minuida entre las regiones cerebrales encargadas de las funciones cogniti- vas de mayor orden y esta coordinación reducida se relaciona con un desempeño cognitivo def ciente. En los individuos jóvenes sanos la activi- dad cerebral relacionada con las funciones cognitivas de ejecución p. ej. solución de problemas toma de decisiones está muy bien localizada mientras que en los ancianos sanos el patrón de activación cortical es más difuso. La patología cerebral siempre se ha relacionado con enfermedades específ cas las placas amiloides y los ovillos neurof brilares se consideran los rasgos patológicos distintivos de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo estos marcadores patológicos se han encontrado en la autopsia de muchos ancianos que tenían cognición normal según se ha valorado en pruebas extensas en el año anterior a la muerte. Consideradas en conjunto las tendencias de los cambios cerebrales por el envejecimiento sugieren que algunas manifestaciones neurof siológicas son adaptaciones compensadoras no contribuyentes primarios a los dete- rioros vinculados con la edad. Como el cerebro tiene capacidad para reor- ganización y compensación es probable que no haya evidencia clínica de la neurodegeneración extensa. Por tanto se necesitan pruebas cuidadosas para la detección pronta. En la exploración clínica los cambios corticales y subcorticales se ref ejan con la elevada prevalencia de signos neurológi- cos “blandos” e inespecíf cos a menudo con marcha lenta e inestable equilibrio def ciente y tiempos def cientes de reacción. Tales cambios del movimiento pueden descubrirse mejor con “ta- reas dobles” en las que se realiza al mismo tiempo una tarea cognitiva y una motora. En una versión sencilla de una tarea doble el que un paciente ge- riátrico deba detener la marcha para hablar predice un mayor riesgo de caídas. El desempeño def cien- te de tareas dobles se interpreta como marcador de capacidad general reducida para el procesa- miento central por lo que los procesos simultá- neos están más restringidos. Además del cerebro la médula espinal también experimenta cambios después de los 60 años que incluyen reducción en el número de neuronas motoras y daño a la mieli- na. Las neuronas motoras que sobreviven com- pensan mediante un incremento en la complejidad de sus ramif caciones y en la cantidad de unidades motoras a las que sirven. Conforme dichas unida- des motoras se vuelven más grandes disminuyen en cantidad a una velocidad aproximada de 1 por año a partir de la tercera década de edad. Es- tas unidades motoras más grandes contribuyen a las reducciones en el control motor f no y la destreza manual. El envejecimiento también causa cambios en el sistema ner- vioso autónomo lo que afecta las funciones cardiovascular y esplácnica. Cambios en el sistema coexistentes unos con otros · EL FENOTIPO DEL ENVEJECIMIENTO: LA VÍA FINAL COMÚN DE ESTA INTERACCIÓN Aun- que los cambios sistémicos vinculados con la edad se descri- ben de forma individual ocurren en paralelo y se afectan unos a otros a través de muchos ciclos de asas de retroalimen- tación positiva y negativa. Algunas interacciones sistémicas se comprenden bien mientras que otras son objeto de inves- tigación. Por ejemplo la composición corporal interactúa con el equilibrio energético y las vías de señalización. La masa corporal magra mayor incrementa el consumo de energía lo que mejora la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los carbohidratos. La masa adiposa más elevada sobre todo la visceral es la causa del síndrome metabólico y se relaciona con concentraciones bajas de testosterona altas de globulina para unión con hormonas sexuales y altas de marcadores proin- f amatorios como la proteína C reactiva y la IL-6. La señali- zación alterada puede inf uir en la neurodegeneración la resistencia a la insulina y las adipocinas como la leptina y adi- ponectina se relacionan con declive de la función cognitiva. Un estado de inf amación las concentraciones bajas de tes- tosterona e IGF-1 combinados con la pérdida de neuronas motoras y disfunción de la unidad motora se vinculan con el deterioro acelerado de la masa y fuerza musculares. El envejecimiento también afecta la coordinación entre sistemas. En condiciones normales el hipotálamo actúa como el regulador central del metabolismo y el uso de energía y coordina las respuestas f siológicas del organismo completo mediante señales hormonales los cambios hipotalámicos por el envejeci- miento alteran este control. El sistema nervioso central SNC controla además la actividad simpática y parasimpática por lo que su degeneración por el envejecimiento podría tener algunas implicaciones en la función autó- noma. El fenotipo resultante del proceso de envejecimiento se caracteriza por mayor susceptibilidad a las enfermedades riesgo alto de múltiples enfer- medades coexistentes respuesta alterada al estrés incluida capacidad li- mitada para curarse o recuperarse de un trastorno agudo surgimiento de “síndromes geriátricos” caracterizados por manifestaciones clínicas este- reotipadas pero de origen multifactorial respuesta alterada al tratamien- to riesgo alto de discapacidad y pérdida de la autonomía personal con todas sus consecuencias psicológicas y sociales. Además estos procesos clave del envejecimiento podrían interferir con la f siopatología típica de enfermedades específ cas lo que altera el cuadro clínico esperado y con- funde el diagnóstico. De manera clínica es posible que los pacientes pre- senten problemas evidentes en sólo uno de estos dominios pero como los sistemas interactúan es preciso valorar los cuatro dominios y considerar posibles objetivos terapéuticos. Cuando los individuos se presentan con problemas obvios en varios aparatos y sistemas a causa del envejecimiento tienden a mostrar un grado extremo de susceptibilidad y pérdida de resis- tencia un trastorno que en conjunto se conoce como fragilidad. Corteza orbitofrontal Corteza temporal inferior Giro fusiforme Corteza entorrínica Corteza visual primaria 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 .0 Corteza prefrontal lateral Hipocampo Lóbulo parietal inferior Descenso en el tamaño regional cortical en 5 años SD Regiones corticales FIGURA 1114. Declive durante cinco años en los volúmenes medios medidos en unidades de desviación estándar d de Cohen de distintas regiones cerebrales. La corteza visual primaria muestra la reducción promedio más pequeña y las cortezas prefrontal y parietal inferior así como el hipocampo mostraron la mayor reducción promedio. Tomado a partir de N Raz et al.: Ann N Y Acad Sci 1097:84 2007. 1 050 1 000 950 900 850 800 750 700 60 65 70 75 Edad años 80 85 90 95 Volumen cerebral total cm 3 Normal MCI 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 60 65 70 75 Edad años 80 85 90 95 Hipocampo cm 3 Normal MCI FIGURA 1115. Cambios longitudinales en los volúmenes cerebrales regionales en el envejecimien- to normal y el MCI. Tomado a partir de Driscoll et al.: Neurology 72:1906 2009.

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Problemas clínicos del envejecimiento 77 CAPÍTULO 11 BASES BIOLÓGICAS DE LOS DOMINIOS DEL FENOTIPO DE LA VEJEZ Los cambios que ocurren con el envejecimiento abarcan múltiples sistemas f siológicos. Aunque a menudo se describen aislados es probable que se atribuyan a la disfunción progresiva de un solo mecanismo que afecta alguna actividad fundamental de mantenimiento en la f siología celular. Un objetivo impor- tante de la investigación futura es conectar el fenotipo de la vejez en los humanos con las teorías del envejecimiento que se han desarrollado a par- tir de estudios celulares o en modelos animales. Si las principales teorías del envejecimiento pudieran transferirse a valoraciones factibles en los humanos sería posible probar la hipótesis de que algunos de estos proce- sos se relacionan con todos los dominios del fenotipo de la vejez más que con la edad cronológica. La revisión de las teorías biológicas característi- cas del envejecimiento proporciona una excelente plantilla para una hi- pótesis de trabajo que al menos en teoría pudiera valorarse en estudios longitudinales. Los mecanismos prospectos del envejecimiento en los mamí- feros incluyen inestabilidad genómica desgaste de telómeros alteraciones epigenéticas pérdida de proteostasis percepción nutrimental mal regulada disfunción mitocondrial senectud celular agotamiento de células primor- diales y alteración de la comunicación intercelular. Fragilidad La fragilidad se ha descrito como un síndrome f siológico caracterizado por reducción de la reserva y menor resistencia a los factores estresantes resultado del deterioro acumulado en múltiples sistemas f sio- lógicos lo que causa vulnerabilidad a resultados adversos y riesgo elevado de muerte. Una def nición propuesta de “fenotipo” que tiene consistencia interna adecuada y gran validez predictiva es la que incluye pérdida de peso fatiga fuerza de prensión disminuida actividad física reducida y marcha lenta. Esta def nición se ha usado en muchos estudios clínicos y epidemiológicos. Un método alternativo el índice de fragilidad valora la carga f siológica y funcional acumulativa. Cuando se combina con una valoración clínica estructurada la Comprehensive Geriatric Assessment el índice de fragilidad puede aplicarse en instituciones clínicas y tiene un bajo índice de datos faltantes predice la supervivencia en ancianos que permanecen en la comunidad así como la supervivencia duración de la estancia y sitio al que irán estos pacientes cuando salgan de instituciones de atención crítica. Cualquiera que sea la def nición mucha bibliografía muestra que los ancianos considerados frágiles según cualquier def nición tienen cambios evidentes en los mismos cuatro procesos: composición corporal regulación homeostática anómala falta de energía y neurodege- neración todas características del fenotipo de la vejez. Un caso clínico típico sería una anciana con obesidad sarcopénica caracterizada por aumento de la grasa corporal y disminución del músculo cambios en la composición corporal tolerancia muy baja al ejercicio y fatiga extrema falla energética concentraciones altas de insulina bajas de IGF-1 consu- mo inadecuado de calorías concentraciones bajas de vitamina D vitamina E y carotenoides regulación anómala de señales y problemas de la memoria marcha lenta y equilibrio precario neurodegeneración. Es pro- bable que esta mujer tenga todas las manifestaciones de la fragilidad incluido el riesgo elevado de varias enfermedades discapacidad inconti- nencia urinaria caídas delirio depresión y otros síndromes geriátricos. Se puede anticipar que el proceso biológico subyacente a una “teoría de enve- jecimiento” particular se encuentre más avanzado en esta mujer de lo esperado para su edad cronológica. Un objetivo de la investigación futura en la medicina geriátrica con alto potencial para alcanzar una aplicación clínica es demostrar que la paciente hipotética descrita antes tiene una edad biológica más avanzada según biomarcadores consistentes del envejecimiento biológico de lo que se es- timaría sólo con base en la edad cronológica. El concepto de la fragilidad con base en los cuatro procesos subyacentes deriva de evidencia acumula- da y reconoce la heterogeneidad y naturaleza dinámica del fenotipo del envejecimiento. Éste es universal pero avanza a ritmos muy distintos el surgimiento del fenotipo de vejez ocurre en formas muy diversas. Por tan- to la pregunta no es si un paciente anciano es frágil sino si la gravedad de la fragilidad rebasa el límite de la relevancia clínica y conductual. La com- prensión de la fragilidad a través de la perspectiva de los cuatro procesos subyacentes interactivos también proporciona una interfase que como el envejecimiento mismo afecta al fenotipo de la vejez. Por ejemplo la insuf - ciencia cardiaca congestiva se relaciona con baja disponibilidad energética múltiples trastornos hormonales y un estado que favorece la inf amación lo que contribuye mucho a la gravedad de la fragilidad. La enfermedad de Parkinson es un ejemplo de neurodegeneración que en estado avanzado afecta la composición corporal el metabolismo energético y las señaliza- ciones homeostáticas conducente todo a un síndrome muy parecido a la fragilidad. La diabetes tiene una importancia particular para el envejeci- miento y la fragilidad porque altera la composición corporal el metabolis- mo energético la regulación anómala de la homeostasis y la integridad neuronal. Por consiguiente varios estudios encontraron que la diabetes tipo 2 es un fuerte factor de riesgo para la fragilidad y para muchas de sus consecuencias. Como la enfermedad y el envejecimiento interactúan el tratamiento apropiado y cuidadoso de la enfermedad es crucial para evitar oreducir la fragilidad. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE ENVEJECIMIENTO EL FENOTIPO DE LA VEJEZ Y LA FRAGILIDAD No obstante que la f siopatología de la fragilidad aún está en proceso de aclararse sus consecuencias se han caracterizado bien en estudios pros- pectivos. Existen cuatro consecuencias principales para la práctica clínica: 1 respuesta homeostática incompleta o inef caz ante el estrés 2 múltiples enfermedades coexistentes morbilidad múltiple y polifarmacia 3 disca- pacidad física y 4 los llamados síndromes geriátricos. A continuación se presenta una descripción breve de cada uno. Baja resistencia al estrés La fragilidad puede considerarse la pérdida pro- gresiva de múltiples actividades f siológicas. En una etapa inicial y en ausen- cia de estrés los ancianos con fragilidad ligera pueden parecer normales. Sin embargo tienen menor capacidad para enfrentar algunos desafíos como enfermedades agudas traumatismos procedimientos quirúrgicos o qui- mioterapia. La enfermedad aguda que obliga a la hospitalización se rela- ciona con desnutrición e inactividad que a veces pueden ser de tal magnitud que la masa muscular residual no cumple el requerimiento mínimo para caminar. Incluso cuando se restituye la nutrición a veces las reservas ener- géticas son insuf cientes para recuperar la masa muscular. Los ancianos son menos aptos para tolerar las infecciones en parte porque tienen menor capacidad para establecer una respuesta inf amatoria ante la exposición a vacunas o infecciones por tanto es más probable que las infecciones se vuel- van graves y sistémicas con resolución más lenta. En el contexto de la tole- rancia al estrés la valoración de los aspectos de la fragilidad permite calcular la capacidad para soportar los tratamientos enérgicos responder a interven- ciones dirigidas a la infección anticipar y evitar las complicaciones de la hospitalización y en general para estimar el pronóstico. Por consiguiente los planes terapéuticos pueden adaptarse para mejorar la tolerancia y la seguridad el reposo en cama y la hospitalización deben limitarse y las infec- ciones deben evitarse anticiparse y tratarse de forma asertiva. Morbilidad múltiple y polifarmacia La vejez se acompaña de tasas elevadas de enfermedades crónicas f g. 11-4. Por tanto no resulta inesperado que el porcentaje de personas afectadas por múltiples enfermedades morbili- dad múltiple también aumente con la edad. En los ancianos frágiles la morbilidad múltiple alcanza tasas más altas de las esperadas con base en la probabilidad combinada de los trastornos presentes. Es probable que la fragilidad y la morbilidad múltiple inf uyan una en la otra por lo que las enfermedades contribuyen a la fragilidad y ésta aumenta la susceptibilidad a las mismas. Desde el punto de vista clínico los pacientes con trastornos múltiples presentan dif cultades diagnósticas y terapéuticas únicas. Es probable que los criterios diagnósticos estándar no resulten útiles porque existen signos y síntomas adicionales que generan confusión. Un ejemplo típico es la co- existencia de def ciencia de hierro y vitamina B 12 lo que genera anemia de apariencia normocítica. La proporción entre riesgo y benef cio para mu- chas opciones terapéuticas médicas y quirúrgicas se reduce en presencia de otras enfermedades. La planif cación del tratamiento farmacológico se vuelve más compleja porque los trastornos concurrentes podrían afectar la absorción el volumen de distribución la unión con proteínas y en espe- cial la eliminación de muchos fármacos lo que produce f uctuación de las concentraciones farmacológicas y aumenta el riesgo de administración excesiva o insuf ciente. La eliminación de los fármacos se altera por los cambios renales y hepáticos del envejecimiento que podrían pasarse por alto con los exámenes habituales. Existen fórmulas para calcular la tasa de f ltración glomerular en personas de edad avanzada pero aún no es posi- ble estimar los cambios en la excreción hepática. A los pacientes con varias enfermedades casi siempre se les prescriben múltiples fármacos sobre todo cuando se atienden por varios especialistas que no se comunican. El riesgo de reacciones e interacciones farmacológi- cas y cumplimiento def ciente crece en forma geométrica con el número de medicamentos prescritos y la gravedad de la fragilidad. Algunas reglas generales para disminuir la probabilidad de efectos farmacológicos secun- darios son: 1 siempre pedir a los pacientes que traigan todos sus fárma- cos incluidos los prescritos disponibles en mostrador complementos vitamínicos y preparaciones herbales la “prueba de la bolsa de papel”

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Generalidades de la medicina clínica 78 PARTE 1 2 detectar los fármacos innecesarios los que no tienen una indicación clara deben suspenderse 3 simplif car el régimen en términos del número de fármacos y horarios intentar evitar los cambios frecuentes y usar regí- menes con una sola dosis al día siempre que sea posible 4 cuando sea factible evitar fármacos costosos o no cubiertos por el seguro 5 dismi- nuir el número de fármacos a los esenciales y revisar siempre la posibili- dad de interacción 6 asegurar que el paciente o un cuidador disponible comprenda el régimen de administración y entregar instrucciones escritas legibles y 7 programar revisiones periódicas de los fármacos. Discapacidad y recuperación alterada de la discapacidad de inicio agudo La prevalencia de discapacidad para el cuidado personal y de la casa aumenta con rapidez durante el envejecimiento y tiende a ser mayor en mujeres que en varones f g. 11-5. La función física y cognitiva de los ancianos ref eja su estado de salud general y predice con más exactitud el uso de recursos de atención a la salud internamiento en instituciones y mortalidad que cualquier otra medida biomédica conocida. Por tanto la valoración de la función y la discapacidad y la predicción del riesgo de discapacidad son las bases de la medicina geriátrica. Sin importar los criterios que se utili- cen para def nirla la fragilidad es un factor de riesgo importante y pode- roso para la discapacidad. Por dicha relación tan importante las mediciones de la función física y la movilidad se propusieron como criterios estándar para la fragilidad. Sin embargo esta última se desarrolla cuando el proceso de fragilidad está avanzado después de agotarse la reserva y la compensa- ción. En una etapa más temprana de la fragilidad el cambio en la compo- sición corporal el acondicionamiento físico reducido la pérdida de la regulación homeostática y la neurodegeneración pueden comenzar sin afectar la función diaria. A diferencia de la discapacidad en personas más jóvenes en las que lo normal es buscar una causa dominante clara la dis- capacidad en los ancianos casi siempre es multifactorial. Por lo general participan múltiples procesos alterados del envejecimiento incluso cuan- do la causa desencadenante parece única. El exceso de masa adiposa la fuerza muscular escasa la reducción de masa corporal magra la falta de actividad física la reducción de la ef ciencia energética la def ciencia nutricional las bajas concentraciones circulantes de nutrientes antioxi- dantes concentraciones altas de marcadores proinf amatorios signos objetivos de disfunción neurológica y el daño cognitivo contribuyen a la discapacidad. La naturaleza multifactorial de la discapacidad en ancianos con fragilidad reduce la capacidad de compensación e interf ere con la recuperación funcional. Por ejemplo una apoplejía lagunar pequeña pue- de ocasionar discapacidad catastróf ca en un anciano ya afectado por neu- rodegeneración y debilidad que tiene menor capacidad para compensar. Como consecuencia las intervenciones enfocadas en evitar y reducir la discapacidad en ancianos deben tener un doble enfoque en la causa des- encadenante y en los sistemas necesarios para la compensación. En el caso de apoplejía lagunar las intervenciones para favorecer la función motriz incluyen prevención de apoplejía rehabilitación del equilibrio y entrena- miento de la fuerza. Como regla práctica la valoración de las causas contribuyentes y el di- seño de las estrategias de intervención para la discapacidad en ancianos siempre deben considerar los cuatro procesos de envejecimiento principa- les que contribuyen a la fragilidad. Una de las estrategias más usuales para medir la discapacidad es una modif cación de la International Classif ca- tion of Impairments Disabilities and Handicaps Organización Mundial de la Salud OMS 1980 propuesta por el Institute of Medicine IOM 1992. Esta clasif cación inf ere una vía causal de cuatro pasos: patología enfer- medades daño manifestación física de las enfermedades limitación funcional funciones generales como caminar sujetar subir escaleras y discapacidad capacidad para cumplir los roles sociales en el ambiente. En la práctica la valoración de la limitación funcional y la discapacidad se realiza mediante 1 cuestionario respondido por el sujeto acerca de la ca- pacidad para realizar actividades básicas de cuidado personal y otras más complejas de la ADL 2 mediciones de la función física basadas en el des- empeño que valoran dominios específ cos como equilibrio marcha destre- za manual coordinación f exibilidad y resistencia. El cuadro 11-4 presenta una lista concisa de herramientas estándar útiles para la valoración de la CU ADRO 1 1  4 Herramientas para valoración funcional de pacientes ancianos Instrumento de medición Valoración Actividades/referencia Notas Índice de independencia en las actividades de la vida diaria ADL Informe personal Dificultad/necesidad de ayuda para bañarse vestirse usar el baño trasla- darse continencia alimentación S Katz et al.: JAMA 185:914 1963 Corta y sencilla pero subjetiva Actividades instrumenta- les de la vida diaria IADL Informe personal Dificultad para usar el teléfono un automóvil/transporte público hacer compras preparar comidas trabajo doméstico gestión de medica- mentos manejo financiero MP Lawton et al.: Psychopharmacol Bull 24:609 1988 Corta y sencilla. Con sesgos por género y algunos ele- mentos con sesgo cultural Medición de la indepen- dencia funcional Equipo multidisciplinario de consenso Motora comer arreglo personal baño vestido uso de inodoro control vesical e intestinal caminar subir escaleras cognitivas comprensión auditiva expresión verbal interacción social solución de problemas memoria RA Keith et al.: Adv Clin Rehabil 1:6 1987 Aplicado por profesionales de la salud entrenados Índice de Barthel Valorado por el profesional Independencia y necesidad de ayuda para comer trasladarse de la cama a la silla y de regreso arreglo personal traslado hacia y desde el ino- doro baño marcha ascenso de escaleras vestido continencia FI Mahoney et al.: Md State Med J 14:61 1965 Aplicado por profesionales de la salud entrenados Cuestionario de movili- dad Informe personal Dificultad grave para caminar 400 m y subir escaleras o ambas situacio- nes Corto y sencillo Batería corta de desem- peño físico Basada en desempeño objetivo Tiempo necesario para caminar 4 m levantarse de una silla cinco veces mantener el equilibrio por 10 s en posiciones lado a lado semitándem y tándem JM Guralnik et al.: J Gerontol 49:M85 1994 Se requiere algún tratamiento Escala de equilibrio de Berg Valoración objetiva y profe- sional Desempeño en 14 tareas relacionadas con el equilibrio KO Berg et al.: Arch Phys Med Rehabil 73:1073 1992 Casi siempre la usan fisiotera- peutas Velocidad de marcha Desempeño objetivo Medir la velocidad de marcha en un curso de 4 m S Studenski: J Nutr Health Aging 13:878 2009 Sencilla y poderosa pero limi- tada a pacientes que pue- den caminar Marcha por 6 min Basada en el desempeño objetivo Distancia cubierta en 6 min GH Guyatt: Can Med Assoc J 132:919 1985 Buena medición de acondi- cionamiento capacidad y resistencia de marcha Marcha en corredor de larga distancia 400 m Basada en el desempeño objetivo Tiempo para caminar rápidamente 400 m AB Newman et al.: JAMA 295:2018 2006 Más difícil que la marcha por 6 min

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Problemas clínicos del envejecimiento 79 CAPÍTULO 11 función física en ancianos. En 2001 la OMS respaldó de forma of cial a un nuevo sistema de clasif cación la International Classif cation of Functio- ning Disability and Health conocida más a menudo como ICF . En ésta las mediciones de salud se clasif can desde las perspectivas corporal indivi- dual y social mediante dos listas: una de funciones y estructura corporal y otra de dominios de actividad y participación. Como el funcionamiento y la discapacidad del individuo ocurren en un contexto la ICF también in- cluye una lista de factores ambientales. Se encuentra en desarrollo una lista detallada de códigos que permiten la clasif cación de las funciones corporales actividades y participación. El sistema ICF tiene una imple- mentación amplia en Europa y gana cada vez más popularidad en Estados Unidos. Cualquiera que sea el sistema de clasif cación usado el profesional de la salud debe intentar identif car los factores modif cables para minimi- zar la discapacidad. Muchos de estos factores se describen en este capítulo. Los aspectos importantes relacionados con el envejecimiento que no se consideran en este capítulo pero se cubren en otra parte incluyen demen- cia cap. 35 y otros trastornos cognitivos como afasia pérdida de memo- ria y otras alteraciones cerebrales focales cap. 36. Síndromes geriátricos El término síndrome geriátrico incluye trastornos clínicos frecuentes en personas de edad avanzada tienen un efecto secun- dario en la función y la calidad de vida son de f siopatología multifacto- rial a menudo afectan sistemas no relacionados con la causa principal aparente y se manif estan con cuadros clínicos estereotípicos. La lista de síndromes geriátricos incluye incontinencia delirio caídas úlceras por presión trastornos del sueño problemas con la ingestión o alimentación dolor y estado de ánimo deprimido. Además la demencia y la discapaci- dad física también se consideran síndromes geriátricos. El uso del término síndrome es un poco engañoso ya que suele usarse para describir un patrón de síntomas y signos que tienen una sola causa subyacente. En cambio los síndromes geriátricos se ref eren a “trastornos de salud multi- factoriales que se presentan cuando los efectos acumulados de las altera- ciones en múltiples sistemas vuelven a un anciano vulnerable a desafíos situacionales” . Según esta def nición los síndromes geriátricos ref ejan las complejas interacciones entre los aspectos vulnerables del individuo y la exposición a causantes de estrés o dif cultades. Esta def nición concuerda con el concepto de que los síndromes geriátricos deben considerarse con- secuencias fenotípicas de la fragilidad y que una pequeña cantidad de fac- tores de riesgo comunes contribuyen a su etiología. En realidad en varias combinaciones y frecuencias todos los síndromes geriátricos se caracteri- zan por cambios en la composición corporal def ciencias energéticas des- equilibrios en las señalizaciones y neurodegeneración. Por ejemplo la actividad disminuida del detrusor vesical es un trastorno geriátrico mul- tifactorial que contribuye a la retención urinaria en el anciano frágil. Se caracteriza por atrof a f brosis y degeneración axónica del músculo detru- sor. Un estado proinf amatorio y la falta de señales estrogénicas causan disminución de la masa muscular y actividad del detrusor mientras que una infección urinaria crónica puede producir hiperactividad del detru- sor todos ellos son factores que contribuyen a la incontinencia urinaria. Por limitación de espacio en este capítulo sólo se consideran el delirio caídas incontinencia dolor crónico y anorexia. Al f nal del capítulo pue- den consultarse las referencias para obtener detalles sobre otros síndromes geriátricos. Delirio Véase también el cap. 34 El delirio es un trastorno agudo con atención alterada que f uctúa con el tiempo. Afecta de 15 a 55 de los ancia- nos hospitalizados. Antes se consideraba que el delirio era transitorio y reversible y una consecuencia normal de la cirugía enfermedad crónica o infecciones en los ancianos. El delirio puede relacionarse con un riesgo mucho mayor de demencia y es un factor de riesgo independiente para la morbilidad hospitalización prolongada y muerte. Estos vínculos son más notables en los más ancianos. La f gura 11-6 muestra un algoritmo para valorar y tratar el delirio en pacientes geriátricos hospitalizados. El cuadro clínico del delirio es heterogéneo pero las manifestaciones frecuentes son 1 deterioro rápido del nivel de conciencia con dif cultad para enfocar des- viar o sostener la atención 2 cambios cognitivos habla incoherente lagunas en la memoria desorientación alucinaciones no explicados por demencia y 3 antecedentes médicos sugestivos de daño cognitivo preexis- tente fragilidad y morbilidad múltiple. Los factores predisponentes más importantes para el delirio son demencia cualquier otro trastorno relacio- nado con disfunción neurológica crónica o transitoria enfermedades neu- rológicas deshidratación consumo de alcohol fármacos psicoactivos y privación sensorial visual y auditiva lo que sugiere que el delirio es un trastorno en la susceptibilidad de la función cerebral neurodegeneración o daño neuronal transitorio que no puede evitar la descompensación cuando se expone a un fenómeno estresante. Se han postulado muchos trastornos estresantes como factores desencadenantes incluidos la cirugía anestesia dolor persistente opiáceos narcóticos anticolinérgicos privación de sueño inmovilización hipoxia desnutrición y trastornos metabólicos y electrolíti- cos. El inicio e intensidad del delirio pueden disminuirse con la detección anticipatoria y estrategias preventivas dirigidas a reducir las causas desen- cadenantes. El Confussion Assessment Method CAM es una herramienta sencilla y validada para detección en el ambiente hospitalario. Los tres fundamentos del tratamiento son 1 identif cación y tratamiento inmedia- tos de los factores desencadenantes 2 suspensión de fármacos que pudie- ron inducir el delirio y 3 atención de apoyo que incluye corrección de la hipoxia hidratación y nutrición movilización y modif caciones ambienta- les. T odavía hay duda sobre si los pacientes atendidos en unidades especiales para delirio tienen mejores resultados que los que no se tratan en ellas. Deben evitarse las restricciones físicas porque tienden a aumentar la agita- ción y las lesiones. Siempre que sea posible debe evitarse el tratamiento farmacológico porque puede prolongar o agravar el delirio en algunos casos. El tratamiento de elección es una dosis baja de haloperidol. Aún es difícil reducir el delirio en pacientes con enfermedad aguda u otras condiciones estresantes. Las intervenciones basadas en la complementación dietética o el uso cuidadoso de analgésicos y sedantes en los pacientes geriátricos perio- peratorios y posoperatorios sólo tienen éxito parcial. Caídas y trastornos del equilibrio La marcha inestable y las caídas son pre- ocupaciones serias en el adulto mayor porque pueden causar no sólo lesión sino también restricción de actividad aumento del uso de servicios de salud e incluso la muerte. Como todos los síndromes geriátricos los problemas de equilibrio y las caídas tienden a ser multifactoriales y tienen un fuerte vínculo con los sistemas alterados por el envejecimiento que contribuyen a la fragilidad. La fuerza muscular def ciente el daño neural de los ganglios basales y cerebelo diabetes y neuropatía periférica son facto- res de riesgo conocidos para las caídas. Por tanto la valoración y tratamien- to requieren de una estrategia multisistémica estructurada que abarque todo el espectro de fragilidad y más. Por consiguiente las intervenciones para evitar o reducir la inestabilidad y las caídas casi siempre requieren diversas estrategias médicas de rehabilitación y modif cación ambiental. Las guías para valoración y manejo de las caídas emitidas por la American Geriatrics Society recomiendan preguntar a todos los pacientes geriátricos sobre caí- Ingreso al hospital Vigilar estado mental Prevención Factores de riesgo Mejoría en la comunicación Mejoría en el entorno Alta pronta Evitar fármacos psicotrópicos Agudo Estado mental alterado Crónico Valoración para demencia Valoración cognitiva y valoración de delirio factores de riesgo predisponentes y desencadenantes Brindar atención de apoyo y evitar complicaciones Tratar síntomas del delirio Descartar depresión manía y psicosis Valorar cambios vigentes y recientes en el estado mental Delirio confirmado FIGURA 1116. Algoritmo que muestra la valoración y tratamiento del deli- rio en ancianos hospitalizados. Modificado a partir de SK Inouye: N Engl J Med 354:1157 2006.

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Generalidades de la medicina clínica 80 PARTE 1 das e inestabilidad percibida para la marcha f g. 11-17. Los pacientes con antecedente de múltiples caídas además de las personas que han sufrido una o más caídas graves deben someterse a una valoración de la marcha y equilibrio aparte de la anamnesis y exploración física dirigidos para detec- tar factores contribuyentes sensitivos neurológicos cerebrales cardio- vasculares y musculoesqueléticos. Las intervenciones dependen de los factores identif cados pero a menudo incluyen ajuste de fármacos terapia física y modif caciones en casa. Los metaanálisis de las estrategias preven- tivas para caídas encontraron que la valoración de riesgos y manejo multi- factoriales así como ejercicio terapéutico individualizado son ef caces para disminuir las caídas. La complementación con 800 UI de vitamina D al día podría ayudar a reducir las caídas sobre todo en ancianos con con- centraciones bajas de ésta. Dolor persistente El dolor de múltiples orígenes es el síntoma más fre- cuente de los ancianos en instituciones de atención primaria y también en instituciones de cuidados prolongados y atención paliativa. El dolor agudo y el dolor por cáncer escapan al alcance de este capítulo. El dolor persisten- te causa actividad limitada depresión trastornos del sueño aislamiento social y aumenta el riesgo de fenómenos farmacológicos secundarios. Las causas más frecuentes de dolor persistente son trastornos musculoes- queléticos pero el dolor neuropático y el isquémico también son frecuen- tes a menudo existen muchas causas concurrentes. Las alteraciones en los elementos mecánicos y estructurales del esqueleto a menudo causan pro- blemas secundarios en otras partes del cuerpo sobre todo en el tejido blando y estructuras miofasciales. En la anamnesis estructurada se debe obtener información sobre la calidad intensidad y patrones temporales del dolor. La exploración física debe enfocarse en la espalda y articulacio- nes además de puntos desencadenantes y áreas periarticulares también se busca evidencia de patrones neurológicos radiculares y enfermedad vas- cular periférica. El tratamiento farmacológico debe seguir el avance están- dar recomendado por la OMS cap. 18 pero los efectos secundarios del sistema nervioso central son más probables y debe mantenerse la vigilan- cia consecuente. Para el dolor persistente son adecuados los regímenes de analgésicos regulares que deben combinarse con estrategias no farmaco- lógicas como férulas ejercicio físico calor y otras modalidades. Pueden usarse diversos fármacos adyuvantes como antidepresivos y anticonvulsi- vos pero también en este caso es probable que los efectos en el tiempo de reacción y el estado de alerta limiten la dosis sobre todo en ancianos con daño cognitivo. Las inyecciones articulares o en tejidos blandos pueden ser de utilidad. La educación del paciente y el establecimiento conjunto de objetivos son importantes porque el dolor casi nunca se elimina por com- pleto sino que se controla hasta un nivel tolerable que maximiza la fun- ción al tiempo que minimiza los efectos secundarios. Incontinencia urinaria La incontinencia urinaria la salida involuntaria de orina es muy frecuente en ancianos sobre todo en mujeres y tiene un impacto negativo profundo en la calidad de vida. Cerca de 50 de las mujeres norteamericanas sufre alguna forma de incontinencia urinaria en algún momento. La edad avanzada la raza caucásica partos obesidad y enfermedades concomitantes son factores de riesgo para este trastorno. Las tres formas clínicas principales de incontinencia urinaria son: 1 incontinencia de esfuerzo que es la incapacidad del mecanismo esf ntérico para mantenerse cerrado ante un aumento súbito en la presión intraabdo- minal como al toser o estornudar. En mujeres este trastorno se debe a la fuerza insuf ciente de los músculos del piso pélvico mientras que en los varones casi siempre es secundario a cirugía prostática 2 la incontinencia de urgencia es la fuga de orina acompañada de una sensación súbita de Preguntar a todos los pacientes sobre caídas en el año anterior Sin caídas Informa 1 caída o dificultad para la marcha o equilibrio o busca atención médica por una caída Sin problema Recomendar prevención de caídas educación y programa de ejercicio que incluya entrenamiento en equilibrio marcha coordinación y fuerza Valoración de riesgos multifactoriales para caídas Antecedente de caídas Fármacos Marcha y equilibrio Cognición Agudeza visual Función articular en extremidad inferior Daño neurológico Fuerza muscular Frecuencia y ritmo cardiacos Hipotensión postural Pies y calzado Peligros ambientales Buscar problemas en la marcha o equilibrio Valorar en forma periódica Intervenir en los riesgos identificados Modificar fármacos Prescribir programa de ejercicio individualizado Tratar alteración visual Manejar hipotensión postural Tratar anomalías en frecuencia y ritmo cardiacos Complemento de vitamina D Corregir problemas en pies o calzado Reducir peligros ambientales Educación/entrenamiento en manejo personal y cambios conductuales Una caída en los seis meses previos Problema en la marcha o equilibrio FIGURA 1117. Algoritmo que muestra la valoración y tratamiento de caídas en pacientes geriátricos. Tomado de American Geriatrics Society and British Geriatrics Society: Clinical Practice Guideline for the Prevention of Falls in Older Persons. New York American Geriatric Society 2010.

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Problemas clínicos del envejecimiento 81 CAPÍTULO 11 necesidad de orinar se debe a hiperactividad del músculo detrusor falta de inhibición por la pérdida del control neurológico o por irritación local 3 la incontinencia por sobref ujo se caracteriza por goteo urinario ya sea constante o durante cierto tiempo después de la micción. Este trastorno se debe a la contractilidad alterada del detrusor casi siempre por desnerva- ción como en la diabetes u obstrucción en la salida vesical hipertrof a prostática en varones cistocele en las mujeres. Por tanto no es sorpren- dente que la patogenia de la incontinencia urinaria esté relacionada con los sistemas envejecidos alterados que contribuyen a la fragilidad cambios en la composición corporal atrof a vesical y de los músculos del piso pél- vico y neurodegeración sistemas nerviosos central y periférico. La fra- gilidad es un fuerte factor de riesgo para incontinencia urinaria. De hecho las ancianas tienen mayor probabilidad de presentar incontinencia mixta urgencia + esfuerzo que alguna forma pura f g. 11-18. En analogía con otros síndromes geriátricos la incontinencia urinaria deriva de un factor predisponente superpuesto con un factor estresante desencadenante. Por consiguiente el tratamiento de este trastorno debe considerar ambos ele- mentos. La primera línea de tratamiento es el entrenamiento vesical rela- cionado con ejercicios de los músculos pélvicos ejercicios de Kegel a veces acompañados de estimulación eléctrica. Las pacientes con posible prolapso vaginal o uterino deben referirse a un especialista. Se buscan infecciones urinarias y se tratan cuando existan. Una larga lista de fárma- cos puede desencadenar la incontinencia urinaria como diuréticos anti- depresivos hipnóticos sedantes agonistas o antagonistas adrenérgicos anticolinérgicos y antagonistas del conducto del calcio. Siempre que sea posible deben suspenderse estos medicamentos. Hasta hace poco se creía que los tratamientos locales u orales con estrógeno mejoraban los sínto- mas de incontinencia urinaria en mujeres posmenopáusicas pero ahora se debate esta idea. Los fármacos antimuscarínicos como tolterodina darife- nacina y fesoteridona tienen ef cacia modesta en la incontinencia mixt a pero todos afectan la función cognitiva por lo que deben usarse con cau- tela y vigilancia cuidadosa del estado cognitivo. En algunos casos se consi- dera el tratamiento quirúrgico. La identif cación crónica tiene much os efectos secundarios y debe limitarse a la retención urinaria crónica que no puede tratarse de otra manera. Siempre existe bacteriuria y se trata sólo si es sintomática. Las bacterias aisladas de la orina de mujeres con inconti- nencia urinaria parecen diferir según el tipo de incontinencia esta obser- vación sugiere la posibilidad de que la microf ora de la vejiga inf uya en la incontinencia urinaria. De ser así esta población microbiana sería el obje- tivo para el tratamiento. Desnutrición y anorexia Existe evidencia sustancial de que la duración de la vida de los mamíferos se modif ca mucho con los cambios en la activi- dad de los mecanismos sensores centrales de nutrimentos en particular los que forman parte de la red de la rapamicina mTOR. Las variaciones polimórf cas en el gen que codif ca el mTOR en humanos se relaciona con la longevidad esta relación sugiere que la función de la señalización de nutrimentos en el envejecimiento saludable podría conservarse en los humanos. El envejecimiento normal se relaciona con disminución del consumo de alimento más notoria en varones que en mujeres. En cierta medida el consumo de alimento se reduce porque la demanda energética es menor por la combinación de actividad física disminuida reducción de la masa corporal magra y menor velocidad de recambio proteínico. Otros factores que contribuyen a la disminución del consumo incluyen pérdida de la sensibilidad gustativa menor distensibilidad gástrica concentracio- nes más altas de colecistocinina circulante en los varones testosterona reducida relacionada con aumento de la leptina. Cuando el consumo de alimentos disminuye a un nivel inferior a la baja demanda energética el resultado es la desnutrición calórica. La desnutrición en los ancianos debe considerarse un síndrome geriá- trico porque es resultado de la susceptibilidad intrínseca derivada del en- vejecimiento que se complica por múltiples factores desencadenantes superpuestos. Además muchos ancianos tienden a consumir una dieta monótona que carece de alimentos frescos suf cientes frutas y verduras por lo que es inadecuado el consumo de oligoelementos importantes. La desnutrición en ancianos tiene muchas consecuencias adversas para la sa- lud como función muscular disminuida descenso de masa ósea disfun- ción inmunitaria anemia función cognitiva menguada cicatrización def ciente de heridas retraso de recuperación de intervenciones quirúrgi- cas y aumento en el riesgo de caídas discapacidad y mortalidad. A pesar de estas consecuencias graves la desnutrición a menudo pasa desapercibi- da hasta que está muy avanzada ya que tanto pacientes como médicos tienden a ignorar el peso corporal. La atrof a muscular es una manifesta- ción frecuente de la pérdida de peso y la desnutrición muchas veces se acompaña de pérdida de la grasa subcutánea. Las principales causas de pérdida ponderal son anorexia caquexia sarcopenia malabsorción hi- permetabolismo y deshidratación casi siempre en varias combinaciones. Muchas de estas causas pueden detectarse y corregirse. El cáncer produce sólo 10 a 15 de los casos de pérdida de peso y anorexia en los ancianos. Otras causas importantes incluyen una mudanza reciente a una institu- ción de cuidados prolongados enfermedad aguda a menudo con inf a- mación hospitalización con reposo en cama de sólo uno o dos días depresión fármacos que causan anorexia y náusea p. ej. digoxina y anti- bióticos dif cultades para la deglución infecciones bucales problemas dentales enfermedades del tubo digestivo tiroides y otros problemas hor- monales pobreza y aislamiento con acceso reducido al alimento. La pérdi- da de peso también puede ser resultado de la deshidratación tal vez por transpiración excesiva diarrea vómito o ingestión reducida. Es indispen- sable identif car pronto el problema que requiere vigilancia cuidadosa del peso. Debe enseñarse a los pacientes y sus cuidadores a registrar el peso en casa de manera regular el paciente debe pesarse en cada visita clínica y el expediente médico debe incluir el registro periódico del peso. Si se sospe- cha desnutrición debe iniciarse una valoración formal con un instrumen- to para detección estandarizado como la Mini Nutritional Assessment MNA la Malnutrition Universal Screening Tool o el Simplif ed Malnutri- tion Appetite Questionnaire. La MNA incluye preguntas sobre el apetito horarios de comida frecuencia y sabor de las comidas tiene sensibilidad y especif cidad 75 para pérdida de peso futura en ≥5 de los pacientes geriátricos. Existen muchos complementos nutricionales que deben ini- ciarse a la brevedad para evitar la pérdida de peso más grave y sus conse- cuencias. Cuando un anciano está desnutrido debe liberarse la dieta con la máxima eliminación posible de las restricciones de alimentos. Deben administrarse complementos nutricionales entre las comidas para no in- terferir con la ingestión de alimentos durante las mismas. Hay poca evi- dencia que apoye el uso de algún fármaco para tratar la pérdida de peso. Los dos compuestos antianoréxicos prescritos más a menudo a los ancia- nos son megestrol y dronabinol. Ambos pueden elevar el peso aunque la mayor parte de la ganancia es en grasa no músculo y ambos tienen efec- tos secundarios graves. El dronabinol es un fármaco excelente en la aten- ción paliativa. Hay poca evidencia de que la pérdida de peso intencional en los ancianos con sobrepeso prolongue la vida. Es probable que la pérdi- da de peso después de los 70 años de edad deba limitarse a aquellos con obesidad extrema y siempre debe hacerse bajo supervisión médica. FORMA EN QUE LOS FENOTIPOS DEL ENVEJECIMIENTO AFECTAN LA PRESENTACIÓN DE LA ENFERMEDAD Las enfermedades comunes pueden tener manifestaciones clínicas inespera- das y atípicas en los ancianos. La mayor parte de los cambios relacionados con la edad se deben a la interacción de la f siopatología de la enfermedad y el desarrollo de regulación anómala de sistemas secundaria al envejeci- miento. Algunas enfermedades como la enfermedad de Parkinson PD Parkinson Disease y la diabetes afectan de manera directa los sistemas del envejecimiento y por tanto tienen un impacto devastador en la fragilidad y sus consecuencias. Grupo de edad FIGURA 1118. Tasas de incontinencia por urgencia esfuerzo y mixta por grupo de edad en una muestra de 3 552 mujeres. Basadas en una muestra de 3 553 participantes. Tomado de JL Melville et al.: Arch Intern Med 165:537 2005.

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Generalidades de la medicina clínica 82 PARTE 1 Enfermedad de Parkinson Véase también el cap. 449 La mayor parte de los casos de enfermedad de Parkinson inicia después de los 60 años de edad y la incidencia aumenta hasta alrededor de los 80 años. Desde hace mucho tiempo se cree que el envejecimiento cerebral y la PD están relacionados. El sistema nigroestriado se deteriora con la edad y muchos ancianos tienden a desarrollar una forma leve de trastorno en el movimiento caracterizada por bradicinesia y postura encorvada que se parece a la PD. Un hecho inte- resante en la PD es que la presentación a una edad más avanzada se relacio- na con deterioro más grave y rápido de la marcha equilibrio problemas posturales y función cognitiva. Tales manifestaciones motoras y cognitivas de la PD relacionadas con la edad tienden a responder poco a la levodopa o agonistas de dopamina sobre todo en los pacientes de mayor edad. Es notable que la edad al momento de la presentación no se relacione con la gravedad ni la progresión de otros síntomas típicos de la PD como temblor rigidez y bradicinesia tampoco afecta la respuesta de estos síntomas a la levodopa. El patrón de manifestaciones de la PD en los ancianos sugiere que la enfermedad a edad avanzada podría ser ref ejo de una falla de los mecanismos compensatorios celulares normales en regiones cerebrales vulnerables y esta vulnerabilidad aumenta con la neurodegeneración rela- cionada con la edad lo que vuelve a los síntomas de la PD muy resistentes al tratamiento con levodopa. Además de los síntomas motores los pacien- tes más viejos con PD tienden a tener menor masa muscular sarcopenia trastornos en la alimentación y bajos niveles de acondicionamiento. Por consiguiente la PD es un fuerte factor de riesgo para la fragilidad y sus consecuencias que incluyen discapacidad morbilidad múltiple caídas incontinencia dolor crónico y delirio. El uso de levodopa y agonistas dopa- minérgicos en pacientes de edad más avanzada con PD requiere esquemas de administración más complejos y por tanto deben preferirse preparacio- nes de liberación lenta. Tanto los fármacos dopaminérgicos como los anti- colinérgicos aumentan el riesgo de confusión y alucinaciones. En general debe evitarse el uso de fármacos anticolinérgicos. Con respecto a los dopa- minérgicos los efectos colaterales cognitivos pueden limitar la dosis. Diabetes V éanse también los caps. 417-419 Tanto la incidencia como la prevalencia de la diabetes mellitus aumentan con la edad. Entre las personas ≥65 años de edad la prevalencia es cercana a 12 y es mayor entre los sujetos de raza negra y los hispanos lo que ref eja los efectos del envejecimiento de la población y la epidemia de obesidad. La diabetes afecta los cuatro sistemas principales de envejecimiento que contribuyen a la fragilidad. La obesidad en especial la abdominal es un factor de riesgo importante para la resistencia a la insulina el síndrome metabólico y la diabetes. Esta enfermedad se relacio- na con disminución de la masa muscular y aumento en la velocidad de atrof a muscular. Los diabéticos tienen mayor RMR y acondicionamiento def ciente. Esta enfermedad se relaciona con regulación hormonal múltiple anómala un estado proinf amatorio y exceso de estrés oxidativo. Por último la neurodege- neración inducida por diabetes afecta tanto al sistema nervioso central como al periférico. Con estas características no es sorprendente que los diabéticos tengan mayor probabilidad de ser frágiles tienen un riesgo muy alto de desa- rrollar discapacidad física incontinencia urinaria caídas con lesiones y dolor persistente. Por tanto la valoración de los ancianos diabéticos siempre debe incluir detección y valoración de factores de riesgo para estos trastornos. En pacientes jóvenes y adultos el principal objetivo terapéutico es el control estricto de la glucemia enfocado en normalizar los valores de he- moglobina A1c es decir ≤6. Sin embargo la proporción entre riesgo y benef cio se optimiza si se plantean metas glucémicas menos estrictas. En realidad en el contexto de un estudio clínico con asignación al azar el con- trol estricto de la glucemia se relacionó con mortalidad más alta. Por tanto una meta razonable para la hemoglobina A1c es 7 o un poco menor. Los objetivos terapéuticos se modif can más en los ancianos frágiles que tienen un riesgo elevado de complicaciones por hipoglucemia y una esperanza de vida 5 años. En estos casos debe considerarse un objetivo aún menos es- tricto como 7 a 8 con vigilancia de la hemoglobina A1c cada seis o 12 meses. En ancianos diabéticos es difícil identif car la hipoglucemia porque los síntomas neurológicos y autonómicos aparecen con una glucemia más baja que en los diabéticos más jóvenes aunque las reacciones metabólicas y los efectos de la lesión neurológica son semejantes en dos grupos de edad. Los síntomas autonómicos de hipoglucemia a menudo se enmascaran por antagonistas β. Los ancianos frágiles tienen un riesgo aun mayor de hipo- glucemia grave que los ancianos más sanos con mejor nivel funcional. En los ancianos con diabetes tipo 2 el antecedente de episodios de hipogluce- mia grave se relaciona con mortalidad más alta más complicaciones micro- vasculares y mayor riesgo de demencia. Por tanto los pacientes con sospecha o certeza de episodios de hipoglucemia sobre todo los que son frágiles o con discapacidad necesitan objetivos más liberales para el control de la glucosa educación cuidadosa sobre la hipoglucemia y seguimiento estre- cho del médico tal vez acompañado de un cuidador. La semivida de la cloropropamida es prolongada sobre todo en ancianos y debe evitarse por- que se acompaña de un riesgo alto de hipoglucemia. La metformina se uti- liza con cautela y sólo en pacientes sin insuf ciencia renal. Esta última debe valorarse mediante el cálculo del índice de f ltración glomerular o en los pacientes muy viejos con masa muscular reducida con la medición directa de la depuración de creatinina en orina recolectada por 24 h. Los cambios en el estilo de vida referentes a la dieta ejercicio y pérdida de un poco de peso pueden evitar o retrasar la diabetes en personas de alto riesgo y resul- tan mucho más ef caces que la metformina. El riesgo de diabetes tipo 2 disminuyó 58 en un estudio con dieta y ejercicio y este efecto fue similar en todas las edades y grupos étnicos. En comparación la reducción del riesgo con la atención estándar más metformina fue del 31 por ciento. ESTRATEGIAS PARA LA ATENCIÓN DE ANCIANOS Efectos de la fi siopatología alterada y morbilidad múltiple en la toma de decisio- nes clínicas El hecho de que las personas de edad avanzada tienen mayor probabilidad de desarrollar manifestaciones atípicas de enfermedad y los múltiples trastornos coexistentes tiene consecuencias graves para la disponi- bilidad de evidencia de alta calidad para la práctica médica y la toma de deci- siones clínicas. Los estudios clínicos con asignación al azar la base para la evidencia de alta calidad tienden a excluir a los ancianos con manifestacio- nes atípicas de la enfermedad morbilidad múltiple o limitaciones funciona- les. En una gran variedad de trastornos la edad promedio de los participantes en un estudio clínico es 20 años menor que la edad promedio de la población con la enfermedad. Las guías para la práctica clínica y las mediciones de la calidad de la atención se enfocan en un padecimiento a la vez y tienden a no considerar el impacto de la morbilidad concomitante en la seguridad y facti- bilidad de cada conjunto de recomendaciones. Estas recomendaciones cen- tradas en la enfermedad tienden a generar una atención fragmentada. Por tanto la toma de decisiones clínicas referentes a una persona de edad avanza- da con múltiples enfermedades crónicas debe basarse en la consideración de varios factores inf uyentes incluidas las prioridades y las preferencias del paciente las interacciones benéf cas y dañinas potenciales entre los distintos trastornos y sus tratamientos la esperanza de vida y aspectos prácticos como el transporte o la capacidad para cooperar con la prueba o el tratamiento. Organización de la atención de la salud para ancianos La compleja f siología subyacente del envejecimiento conduce a múltiples problemas médicos concurrentes y consecuencias funcionales que a menudo son crónicas con exacerbaciones y remisiones recurrentes. En combinación con las conse- cuencias sociales del envejecimiento como la viudez y la falta de un cuida- dor disponible estos factores médicos y funcionales obligan algunas veces a estos adultos de edad avanzada a utilizar los servicios no médicos para cubrir necesidades funcionales. El resultado funcional de estos factores médicos funcionales y sociales es que los ancianos usan muchos servicios e instituciones de atención a la salud y apoyo social. Por tanto es tarea del internista ya sea general o especializado familiarizarse con el alcance de las instituciones y servicios que utilizan sus pacientes. En muchas instituciones de Estados Unidos el rembolso de Medicare requiere una orden médica basada en indicaciones específ cas por lo que el personal del hospital y los médicos que ref eren deben estar familiariza- dos con los requerimientos de elegibilidad. El cuadro 11-5 resume los ti- pos de servicios y pagadores para las instituciones de atención usuales. Los ancianos que desarrollaron una nueva discapacidad durante la hospitali- zación son elegibles para servicios de rehabilitación. La rehabilitación ins- titucional requiere al menos 3 h al día de rehabilitación activa y se limita a diagnósticos específ cos. Cada vez se proporcionan más servicios de reha- bilitación en instituciones para cuidados posteriores a cuadros agudos donde la intensidad necesaria del servicio es menos estricta. Tales institu- ciones también se usan para servicios complejos de enfermería como la provisión y la supervisión de fármacos parenterales de uso prolongado o cuidados de heridas. Según la política actual Medicare sólo cubre la aten- ción posterior a un cuadro agudo si existe un servicio médico de enferme- ría o rehabilitación elegible. De lo contrario Medicare no cubre la atención en asilos que debe pagarse de los recursos personales hasta que se consu- man momento en el cual está disponible la cobertura de Medicaid. En Estados Unidos Medicaid es una sociedad estatal-federal cuyo ma- yor costo individual es la atención en asilos. Por tanto la necesidad de asistencia diaria crónica con atención personal en asilos consume una gran parte de los presupuestos de Medicaid en la mayoría de los estados además de los recursos personales. Por tal razón es muy importante para los estados desarrollar alternativas a la atención crónica en asilos pacien- tes y familias. Algunos estados desarrollaron programas de atención diur- na patrocinados por Medicaid a veces basados en el modelo del Program

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Problemas clínicos del envejecimiento 83 CAPÍTULO 11 CU ADRO 1 1  5 Instituciones para atención de pacientes ancianos Institución Servicios Pagador Hospital de cuidados agudos Servicios médicos quirúrgicos y psiquiá- tricos que no pueden brindarse en instituciones menos complejas Medicare Medicaid y seguro privado Servicio de urgencias Reanimación estabilización clasificación de pacientes triage disposición Medicare Medicaid y seguro privado Rehabilitación con inter- namiento Programa residencial con base en un hospital que brinda rehabilitación terapéutica intensiva en equipo supervisada por médico para diag- nósticos específicos Medicare Medicaid y seguro privado Clínica ambula- toria Servicios crónicos urgentes y preventi- vos Medicare Medicaid y seguro privado Atención posterior a cuadro agudo Servicios médicos de enfermería y reha- bilitación después de hospitalización a menudo basados en hospitales o asilos Medicare hasta 100 días con requeri- mientos de ele- gibilidad Cuidados prolon- gados Programa residencial con atención de enfermería y asistencia diarias para personas dependientes para el cui- dado personal Medicaid pago pri- vado seguro para cuidados prolongados Vida asistida Programa residencial con atención de asistencia diaria y servicios domésti- cos para personas que dependen para el manejo de la vivienda Pago privado Atención de salud a domicilio Servicios de enfermería y rehabilitación para episodios de atención brindada por personas de la comunidad Medicare Medicaid Programas diurnos Instituciones supervisadas con atención de enfermería y asistencia en horarios programados Pago privado Medicaid CU ADRO 1 1  6 Modelos basados en evidencia de coordinación para la atención de pacientes geriátricos Institute of Medicine 2009 Modelo Miembros del equipo Servicios Interdisciplinary Primary Care “Medical Home” Médicos de atención primaria más tra- bajador social enfermera practicante de enfermería u otros coordinadores de atención Coordinar necesidades médicas y sociales entre las instituciones Atención primaria interdisci- plinaria “Hogar médico” Enfermerao o trabajador social Brindar educación e información a los pacientes y sus familias en algunos casos puede comunicarse con profesionales e instituciones Manejo de caso Enfermerao Educación para la salud y apoyo de seguimiento en enfermedades crónicas específicas Tratamiento de la enferme- dad Médico enfermerao trabajador social y otros Valoración estructurada de estado físico mental funcional y social en el hogar con reco- mendaciones para atención y prevención Visitas domiciliarias preventi- vas Médico enfermerao trabajador social a veces otros más como farmacéutico terapista de rehabilitación psicólogo Valoración estructurada de estado físico mental funcional y social en el hogar con reco- mendaciones para la atención y prevención. Algunos programas también son respon- sables de implementar las recomendaciones Valoración y tratamiento geriá- trico integral ambulatorios Farmacéutico Revisión y recomendaciones sobre el régimen farmacológico total en cualquier institu- ción Tratamiento de atención far- macéutica Enfermerao educador de salud otro profesional de la salud Educación para la salud y entrenamiento para trastornos crónicos específicos Automanejo de enfermedad crónica Terapeuta en rehabilitación Valoración anticipada ejercicio terapéutico tecnología de asistencia en casa o institución ambulatoria para ancianos con discapacidad física Rehabilitación preventiva Trabajador social psicólogo y otro profe- sional de salud Educación asesoría y referencia de recursos para cuidadores de ancianos con problemas crónicos funcionales o de salud mental Servicios de cuidador Enfermerao enfermera practicante Planificación de atención y educación para el paciente y la familia antes y después del egreso del hospital Coordinación de egreso hos- pitalario/transición Médico enfermerao farmacéutico Pruebas diagnósticas y tratamientos médicos que pueden sustituir la hospitalización o reducir la estancia en ciertas situaciones Hospital en casa Enfermera practicante o asistente médico Valoración programada y planificación de atención además de educación para trabaja- dores de la salud en instituciones de cuidados prolongados Coordinación de atención en asilo Atención integral hospitalaria para delirio Médico enfermerao Prevención detección y tratamiento de delirio en el hospital Valoración y tratamiento geriátrico integral intra- hospitalarios Médico enfermerao trabajador social a veces otros más como farmacéu- tico terapista de rehabilitación psicó- logo Instituciones especializadas para internamiento como la unidad de atención aguda del anciano o equipos multidisciplinarios que realizan valoración y cumplen recomenda- ciones para las necesidades médicas de salud mental funcionales y sociales. Las uni- dades de atención aguda del anciano y algunos equipos tienen la responsabilidad de implementar las recomendaciones Fuente: Reproducido con autorización de C. Boult et al.: J Am Geriatr Soc 57:2328 2009. for All-inclusive Care of the Elderly PACE. En esta situación los ancianos elegibles para Medicare y Medicaid y los que por lo demás son elegibles para atención crónica en asilos pueden recibir servicios coordinados mé- dicos y funcionales en una institución para atención durante el día. Para la mayor parte de los ancianos debe haber un cuidador disponible para brindar asistencia por las noches y los f nes de semana. Según la polí- tica vigente los servicios de salud domiciliarios no brindan asistencia fun- cional crónica en casa sino que se enfocan en episodios de atención con servicios médicos o de rehabilitación para ancianos que se consideran con- f nados a su casa. Algunas agencias comunitarias privadas o públicas pue- den proporcionar servicios de tareas domésticas y de ayuda en casa para el anciano recluido en su vivienda con necesidades funcionales pero es pro- bable que se requieran ingresos o que generen costos privados elevados. En los últimos 10 años ha habido un enorme crecimiento de una gran variedad de instituciones para vida asistida. Tales instalaciones no brindan un nivel de supervisión de enfermería durante las 24 h ni la atención perso- nal que se proporciona en los asilos tradicionales aunque las diferencias son cada vez menos claras. La mayoría de las instituciones privadas de asistencia proporcionan comidas supervisión para los medicamentos y servicios do- mésticos pero a menudo requieren que los residentes sean capaces de tras- ladarse por sí solos a un sitio de reunión para las comidas. La mayor parte de estas instituciones aceptan sólo pagos particulares de los residentes y sus familias por lo que es difícil que los ancianos con recursos limitados tengan acceso a ellas. Algunos estados exploran la cobertura de servicios de aten- ción residencial de bajo costo como los hogares con atención familiar. Modelos para coordinación de la atención La complejidad y fraccionamien- to de la atención de los ancianos genera altos costos y riesgo elevado de complicaciones yatrógenas como diagnósticos omitidos efectos farmaco- lógicos secundarios agravación de la función e incluso la muerte. Estas consecuencias graves generaron un gran interés en la coordinación de la atención mediante equipos de profesionales con la f nalidad de reducir costos innecesarios y evitar eventos adversos. El cuadro 11-6 lista ejem-

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Generalidades de la medicina clínica 84 PARTE 1 plos de modelos basados en evidencia para la coordinación de la atención recomendados en un reporte reciente del Institute of Medicine de 2009. Aunque no se menciona como un tipo específ co de atención en equipo la tecnología de la información moderna parece muy promisoria para pro- porcionar información consistente y accesible entre instituciones y profe- sionales. Todos estos programas en equipo están dirigidos a la prevención y manejo de problemas crónicos y complejos. La evidencia de estudios clínicos o de estudios casi experimentales respalda el benef cio de cada modelo algunos datos de éstos son suf cientes para apoyar los metaanáli- sis. La evidencia del benef cio no siempre es consistente entre estudios o tipos de atención pero implica cierto respaldo a una mejor calidad de atención calidad de vida función supervivencia así como costos y utili- zación de atención de la salud. Algunos modelos de atención son específ - cos para una enfermedad y se enfocan en trastornos crónicos frecuentes como diabetes mellitus insuf ciencia cardiaca congestiva enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apoplejía. Una dif cultad para estos mode- los es que la mayoría de los ancianos tiene múltiples trastornos simultá- neos por lo que requieren servicios de varios programas que podrían no estar comunicados entre ellos. La mayor parte de los modelos de atención son difíciles de implementar en el sistema de salud actual porque no hay rembolso para los servicios no médicos tampoco para el esfuerzo del médico que no participa en tiempo “frente al paciente” . Por tanto varios modelos se han desarrollado sobre todo en el Department of Veterans Af airs Health Care System profe- sionales de Medicare Managed Care u otras agencias patrocinadoras. Me- dicare desarrolló una serie de proyectos de demostración que pueden ayudar más a construir la base de evidencia y servir como generadores de políticas. En tiempos recientes se ha realizado un esfuerzo para promover la atención coordinada mediante Accountable Care Organizations y “hoga- res médicos” enfocados en el paciente. Sin embargo los procesos y los re- sultados de tal atención deben evolucionar de los indicadores específ cos de la enfermedad a marcadores más generales como la optimización del estado funcional enfoque en los resultados importantes para los pacientes y minimización de la atención inapropiada. DETECCIÓN Y PREVENCIÓN EN ANCIANOS En los pacientes geriátricos las pruebas de prevención y las intervenciones se recomiendan con menor consistencia para todos los sujetos asintomáti- cos. Las guías no señalan la inf uencia del estado de salud y la esperanza de vida en las recomendaciones aunque está claro que los benef cios de la pre- vención se modif can según la esperanza de vida. Por ejemplo en la mayor parte de los tipos de cáncer la detección no brinda un benef cio a pacientes con una esperanza de vida de cinco años o menos. Se necesita más inves- tigación para construir una base de datos adecuada para los servicios pre- ventivos adaptados a la edad y esperanza de vida. Es probable que la modif cación del comportamiento de salud sobre todo el incremento de la actividad física y mejoría de la nutrición sean las dos intervenciones con la mayor capacidad para fomentar el envejecimiento saludable. Pruebas de detección • Osteoporosis: densidad mineral ósea BMD bone mineral density al menos una vez después de los 65 años. Hay poca evidencia de que la vigilancia regular de la BMD mejore la predicción de fracturas. Sin embargo por las limitaciones en la precisión de DEXA el intervalo mínimo entre las valoraciones debe ser de dos o tres años. • Hipertensión: medición de la presión sanguínea al menos cada año más a menudo en pacientes hipertensos. • Diabetes: glucosa sérica y hemoglobina A1c cada tres años más a menu- do en personas obesas o hipertensas. • Trastornos de los lípidos: panel lipídico cada cinco años con mayor fre- cuencia en pacientes diabéticos o con cualquier enfermedad cardiovas- cular. • Cáncer colorrectal: prueba de sangre oculta en heces sigmoidoscopia o colonoscopia esquema regular hasta los 75 años de edad. Sin consenso después de los 75 años. • Cáncer mamario: mamografía cada dos años entre los 50 y 74 años de edad. Sin consenso sobre las guías después de los 75 años. • Cáncer cervicouterino: frotis de Papanicolau cada tres años hasta los 65 años de edad. Intervenciones preventivas • Gripe inf uenza: inmunización anual.