85 Laurent Beaugerie 12032008 12h30 30 fc

Les nouveaux enjeux dans la prise en charge à long terme des MICI: 

Les nouveaux enjeux dans la prise en charge à long terme des MICI Laurent Beaugerie Service de Gastro-entérologie et Nutrition Hôpital Saint-Antoine Paris

Constat d’échec dans la maladie de Crohn: 

Constat d’échec dans la maladie de Crohn Munkholm P, Scand J Gastroenterol 1995;30:699-706 10 20 ans Risque de première résection intestinale Cosnes J, Inflamm Bowel Dis 2002;4:244-50 inflammation perforation mois mois

Constat d’échec dans la RCH: 

Constat d’échec dans la RCH Ferrante M at al., Inflamm Bowel Dus 2008;14:20-28 Risque de colectomie mois

Stratégie d’ensembleCe qui change: 

Stratégie d’ensemble Ce qui change Objectifs Rémission clinique stable Cicatrisation muqueuse (et extra-muqueuse !) Pas de lésions tissulaires irréversibles Modalités Traitements plus précoces Passages plus rapides à la ligne thérapeutique suivante

Outils existants: 

Outils existants CDAI CDEIS Scores de qualité de vie Généralistes (SF 36) Spécifiques (IBDQ) Adéquation perception/attente

Nouveaux outils nécessaires: 

Nouveaux outils nécessaires Score lésionnel Score fonctionnel digestif Alimentation Evacuations Afécales Diurnes vs. Nocturnes Urgentes Autres symptômes digestifs (douleurs, nausées) Impact sur la vie personnelle Compatibilité (métiers, transports) Restriction sociale

Les moyens de nos ambitionsEventail des traitements de fond: 

Les moyens de nos ambitions Eventail des traitements de fond

Indications des thiopurines dans la MCECCO consensus : 

Indications des thiopurines dans la MC ECCO consensus Après corticothérapie Cortico-résistance, cortico-dépendance Récidive clinique dans l’année Situations particulières Dès le diagnostic si Atteinte étendue (>1m) du grêle Atteinte périnéale complexe Atteinte oeso-gastro-duodénale Corticothérapie d’emblée Prévention de la récidive post-opératoire Lésions score Rutgeerts>1 à 6 mois post-op malgré le 5-ASA Gut 2006; 55(Suppl I):i1-i58

Corticoïdes – AzathioprineUn “pack” thérapeutique dans la MC ?: 

Corticoïdes – Azathioprine Un “pack” thérapeutique dans la MC ? Modigliani R et al., Gastroenterology 1996;110:688-93

6-MP + corticoïdes versus corticoïdes seuls dans les premières poussées de MCnécessitant une corticothérapie: 

Markowitz J et al., Gastroenterology 2000;119:895-902 6-MP + corticoïdes versus corticoïdes seuls dans les premières poussées de MC nécessitant une corticothérapie

Cohorte CESAMEFrance 2004-2005Maladie de Crohn (n= 12 418): 

Cohorte CESAME France 2004-2005 Maladie de Crohn (n= 12 418) Proportion de patients recevant ou ayant reçu des thiopurines en fonction de l’ancienneté de la maladie Beaugerie L et al., Gut 2006;55 (Suppl V); A137

Slide12: 

100 patients 30 MC bénigne 70 AZA Anti-TNF N=50 7 Toxicité-intolérance 1 an 2-3 ans Répondeurs stables 20 11 Echec primaire Réponse incompète 25 Perte de réponse 7 (MTX)?

Appréciation des risques: 

Appréciation des risques Echelle des Agences 1/10 ? Très fréquent 1/100 ? Fréquent <1/10 1/1000 ? Peu fréquent <1/100 1/10000 ? Rare <1/1000 Number Needed to Harm (NNH) 1 / [p (avec X) – p (sans X)]

Traitement des MICIRisque infectieux: 

Traitement des MICI Risque infectieux Infections bénignes Formes sévères d’infections habituellement bénignes Varicelle Candidoses Infections opportunistes

Infections fatales et anti-TNF: 

Infections fatales et anti-TNF Drames individuels Aspergillose invasive chez un jeune homme de 25 ans1 Mayo clinic (500 pts, médiane de 3 perfusions1) 10 % pts avec infections attribuables à l’infliximab 3 % pts avec infections attribuables à l’infliximab sévères 0,8 % pts avec infections attribuables à l’infliximab mortelles Tuberculose 1 Warris A et al., N Engl J Med 2001;344:1099-1100 2 Colombel JF et al., Gastroenterology 2004;126:19-31

Infections opportunistes et immunossuppreseursEtude cas-témoins (100/200) - Mayo clinic : 

Infections opportunistes et immunossuppreseurs Etude cas-témoins (100/200) - Mayo clinic Risque proportionnel au nombre d’IS Un seul OR entre 3,1 et 4,4 Deux OR = 12,9 [4,5-37,0] Type d’infection différent selon les IS Corticoïdes candidoses AZA/6-MP infections virales Infliximab Agents intra-cellulaires Toruner M et al., Gastroenterology on line

Immunomodulateurs et infections sévèresregistre TREAT6123 pts-années0R [IC 95%]: 

Immunomodulateurs et infections sévères registre TREAT 6123 pts-années 0R [IC 95%] Lichtenstein G et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;621-30

Mortalité par infectionMaladie de CrohnRisque cumulé sur 10 ans: 

Mortalité par infection Maladie de Crohn Risque cumulé sur 10 ans % Maladie Corticoïdes Immunosuppresseurs D’après Hitfless SM et al., Gastroenterology 2007;133:1779-86

Enjeux à long termeLes cancers: 

Enjeux à long terme Les cancers Liés à la maladie (inflammation chronique) Cancer colorectal (colites ancienne étendues) Adénocarcinome du grêle (MC ancienne du grêle) Cholangiocarcinome (CSP, 1 % par an) Liés à l’immunosuppression Hémopathies malignes Autres ?

Risque cumulé de CCR au cours de la RCH : 

Risque cumulé de CCR au cours de la RCH Passé le cap de 7-10 ans d’évolution, le risque est supposé augmenter de 0,5 à 1 % chaque année Eaden JA et al., Gut 2001;48:526-35

Gestion du risque de CCR au cours des MICI: 

Gestion du risque de CCR au cours des MICI

Adénocarcinome de l’intestin grêleet maladie de CrohnMéta-analyse: 

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn Méta-analyse Canavan C et al., Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1097-104

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn: 

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn Inflammation ancienne, évoluant en moyenne depuis plus de 15 ans1 Séquence inflammation-dysplasie-cancer de plus en plus documentée2 1 Palascak-Juif V et al., Inflamm Bowel Dis 2005;11:828-32 2 Watermeyer G et al., Am J Gastroenterol 2007;102:1545-6

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn: 

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn Détection : Symptômes : vigilance Imagerie ? Entéroscopie ? Prévention – Perspectives : Dérivés 5-amino-salicylés1 Objectif de la cicatrisation muqueuse ? 1 Piton G et al., Am J Gastroenterol, in press

Pathogenèse des Syndromes lymphoprolifératifs : 

Pathogenèse des Syndromes lymphoprolifératifs Auto-Ag Cytokine Agent infectieux - - Lymphocytes T cytotoxiques et NK AZA EBV

Risque de lymphome en relation avec l’activité cumulée de la polyarthrite rhumatoïde chez 372 patients appariés: 

Risque de lymphome en relation avec l’activité cumulée de la polyarthrite rhumatoïde chez 372 patients appariés Baecklund E et al, Arthritis Rheum, 2006; 54: 685-9

Lymphomes intestinaux, MICI et immunosuppresseurs: 

Lymphomes intestinaux, MICI et immunosuppresseurs Mayo clinic1, 1985-2000 18 syndromes lymphoprolifératifs 9 (50 %) avec atteinte intestinale (dont 6 sous IS) CESAME, point en mai 2007 19 syndromes lymphoprolifératifs 4 (21 %) avec atteinte intestinale 4/4 en territoire lésé de maladie de Crohn 4/4 sous AZA 2/4 EBV+ 1Dayharsh GA et al., Gastroenterology 2002;122:72-7

Slide28: 

MICI et incidence des lymphomes Ratio d ’incidence standardisé / population générale Lewis JD et al., Gastroenterology 2001;121:1080-7 6 605 MC, 10 391 RCH suivi moyen : 3,8 ans

Maladie de Crohn, Thiopurines et lymphomes: 

Maladie de Crohn, Thiopurines et lymphomes Dayharsh GA et al., Gastroenterology 2002;122:72-7 (n # 10 000) (n # 1 200)

CESAMEPoint intermédiaire mai 2007: 

CESAME Point intermédiaire mai 2007 Sans IS Avec IS

Slide31: 

Non-Hodgkin Lymphomas in 30 000 rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France Standardized incidence ratio / general population Mariette et al., Blood 2002;99:3909

Eléments du risque de SLP aucours de la Polyatrhrite Rhumatoïde et des MICI: 

Eléments du risque de SLP au cours de la Polyatrhrite Rhumatoïde et des MICI

Incidence des lymphomes selon l’âge: 

Incidence des lymphomes selon l’âge D’après Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5

SLP, thiopurineset rapport bénéfice/risque sur 5 ans : 

SLP, thiopurines et rapport bénéfice/risque sur 5 ans Lewis JD et al., Gastroenterology 2000;118:1018-24

MICI et thiopurinesRisque cumulé de cancer sur 5 ans (début à 30 ans): 

MICI et thiopurines Risque cumulé de cancer sur 5 ans (début à 30 ans) % Lymphome, risque de base Grêle, patient non opéré Côlon, colite étendue Lymphome, sous thiopurines

MICI et thiopurinesRisque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans): 

MICI et thiopurines Risque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans) % Lymphome sous thiopurines D’après Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5

MICI et thiopurinesRisque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans): 

MICI et thiopurines Risque cumulé de cancers sur 20 ans (début à 30 ans) % D’après Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5 Côlon, colite étendue Grêle, patient non opéré Lymphome, sous thiopurines

Azathioprine et promotion des infections viralesRisque accru de tumeurs ?: 

Azathioprine et promotion des infections virales Risque accru de tumeurs ? Virus d’Epstein-Barr (EBV) Lymphomes liés à EBV Famille des Human Papilloma Virus (HPV) Verrues plantaires Certains cancers de la peau (sauf mélanomes) Majorité des dysplasies et cancers du col utérin Certains cancers de l’anus

Slide39: 

2004 2005 2006 2007 05 06 11 Pt n°1 Pt n°2 Pt n°3 Pt n°4 Pt n°5 …………..… Pt N°20 802 Cohorte CESAME (20 000 patients) Caractéristiques des MICI Immunosuppresseurs (IS) Antécédents de cancers Cancers incidents Décès Point sur les IS Cancers d’intervalle

Monothérapies modulaires: 

Monothérapies modulaires Activité anatomo-clinique moyenne à sévère Activité anatomo-clinique minime Quiescence anatomo-clinique AZA 5 ans Anti-TNF 5 ans AZA 10 ans Anti-TNF Anti-TNF 5 ans AZA 5 ans

Prise en charge de l’infection par le VIHLa révolution des trithérapies: 

Prise en charge de l’infection par le VIH La révolution des trithérapies

Prise en charge des MICILa révolution en marche: 

Prise en charge des MICI La révolution en marche

Prise en charge des MICIUn nouveau métier: 

Prise en charge des MICI Un nouveau métier Organisation Anticipation au diagnostic Information - Education

Prise en charge des MICITechnique d’information: 

Prise en charge des MICI Technique d’information Choix des supports www.getaid.org www.lecrat.org Prise en compte des biais Avantage du dernier disant Biais du futur proche Irrationalité dans la perception du risque Irrationalité émotionnelle pure

MICILes enjeux des 5-10 ans à venir: 

MICI Les enjeux des 5-10 ans à venir Nouveaux outils de mesure Quantification des risques Stratégies thérapeutiques intelligentes Réorganisation des soins Professionnalisation de l’information et de l’éducation dès le diagnostic

CCR et MICIFacteurs qui augmentent le risque1: 

CCR et MICI Facteurs qui augmentent le risque1 Durée de la maladie Etendue de la maladie Activité inflammatoire chronique2 Cholangite sclérosante primitive (RR x 3-10 /RCH) Antécédents familiaux de CCR (RR=2) Jeune âge au début 1 Itzkowitz SH et al., Gastroenterology 2004;126:1634-48 2 Rutter M et al., Gastroenterologfy 2004; 126:451-9

Cohorte CESAMEEffectifs en fonction de l’année de début de la maladieSous-groupe des patients avec atteinte cumulée étendue (>50%) du côlon à l’inclusion : 

Cohorte CESAME Effectifs en fonction de l’année de début de la maladie Sous-groupe des patients avec atteinte cumulée étendue (>50%) du côlon à l’inclusion 54 %

Les enjeux à long terme: 

Les enjeux à long terme Nouveaux objectifs et outils de mesure Prise en compte des risques d’infections et de cancers Nouveau métier

Cancers et immunosuppresseursTransplantés : 

Cancers et immunosuppresseurs Transplantés Tous cancers Risque x 4 Cancers cutanés Risque x 50 Lymphomes Risque x 6 Suède, 1970-1997, 6000 patients Adami J et al., Br J Cancer 2003;89:1121-7.