Nowe możliwości terapii alkoholizmu w świetle odkryć współczesnej gene

Views:
 
Category: Education
     
 

Presentation Description

No description available.

Comments

Presentation Transcript

Nowe możliwości terapii alkoholizmu w świetle odkryć współczesnej genetyki :

Wydział Nauki o Zdrowiu Warszawski Uniwersytet Medyczny mariusz.panczyk@wum.edu.pl Nowe możliwości terapii alkoholizmu w świetle odkryć współczesnej genetyki dr n. farm. Mariusz Panczyk

Alkoholizm jako choroba:

Alkoholizm jako choroba W roku 1849 szwedzki lekarz Magnus Huss wprowadził pojęcie alcoholismus chronicum . Elvin Morton Jellinek w 1960 r. opublikował pracę pt.: Koncepcja alkoholizmu jako choroby . Jako pierwszy przedstawił, w jaki sposób dochodzi do powstawania i pogłębiania się uzależnienia od alkoholu, podzielił proces powstawania choroby na fazy.

Alkoholizm jako choroba:

Alkoholizm jako choroba Jellinek podaje trzy czynniki mające wpływ na rozwój uzależnienia: osobowość; środowisko; czynniki konstytucjonalne. Indywidualna zmienność preferencji w stosunku do spożywania alkoholu i uzależnienia ma w 50 do 60% uwarunkowania genetyczne. Cloninger, C. R., Bohman, M., Sigvardsson, S. (1981). Inheritance of alcohol abuse: Crossfostering analysis of adopted men . Archives of General Psychiatry, 38, 861-866 .

Alkoholizm  czynniki genetyczne:

Alkoholizm  czynniki genetyczne Pierwszy systematyczny opis ponad 30 badań nad rodzinnym występowaniem alkoholizmu przedstawił Cotton NS w 1979 roku. Cotton, N. S. (1979). The familial incidence of alcoholism: A review. Journal of Studies on Alcohol , 40 , 89 − 116 Silne dowody przemawiające za wpływem czynników genetycznych na rozwój alkoholizmu pochodzą z badań nad : bliźniakami jedno- i dwujajowymi (mono- i heterozygoty); dziećmi adoptowanymi.

Alkoholizm  czynniki genetyczne:

Alkoholizm  czynniki genetyczne Alkoholizm można najlepiej opisać jako: chorobę uwarunkowaną kompleksem cech genetycznych i środowiskowych; chorobę wielogenową; chorobę o zróżnicowanej etiologii (heterogenetyczna grupa pacjentów).

Endofenotypy w alkoholizmie:

Endofenotypy w alkoholizmie Endofenotyp uwarunkowany jest określonym wzorcem wielogenowym i niesie za sobą jakąś odpowiedzi na czynniki środowiskowe. nadmierna reakcja organizmu na spożycie niewielkiej ilości alkoholu ( alcohol flush syndrome ); zmniejszona wrażliwość organizmu na skutki oddziaływania alkoholu; cechy temperamentu w strukturze osobowości: poszukiwanie nowych wrażeń i doznań, impulsywność, słaba asertywność, obniżona sprawność poznawcza; pewne zaburzenia psychiczne jak afektywna choroba dwubiegunowa, schizofrenia czy zespoły lękowe.

Alkoholizm  czynniki genetyczne:

Alkoholizm  czynniki genetyczne Dziedziczne determinanty genetyczne związane z alkoholizmem mogą predysponować do uzależnienia lub działać protekcyjnie.

gen  białko:

gen  białko  receptor kanał jonowy enzym

Genetyka  dziedziczenie:

Genetyka  dziedziczenie Gregor Johann Mendel (1822 - 1884) W 1865 roku wygłosił referat, a rok później opublikował 3 prawa rządzące dziedziczeniem cech genetycznych. Mendel G. 1865. Versuche über Pflanzen-Hybriden. Vorgelegt in den Sitzungen vom 8. Februar und 8. März 1865. Naturforschedenden Vereins, Brünn. (Oryginalny referat Mendla odczytany na posiedzeniu towarzystwa naukowego.) Mendel G. 1866. Versuche über Pflanzen-Hybriden. Verhandlungen des naturforschenden Vereines, Abhandlungen, Brünn 4: 3-47

Polimorfizm genetyczny:

Polimorfizm genetyczny instrukcja  cegły  dom gen  aminokwasy  białko sekwencja nukleotydów sekwencja aminokwasów  konformacja białka 

Polimorfizm genetyczny:

Polimorfizm genetyczny inna sekwencja genu  zmiana aktywności: receptora (D, 5-HT, GABA, ...) kanału jonowego (K + , ...) enzymu (ADH, ALDH, ...) Polimorfizm genetyczny – to regularne i jednoczesne występowanie w tej samej populacji dwóch lub więcej genotypów, które nie jest wytłumaczalne powtarzającymi się mutacjami (czyli z częstością większą niż 1% ).

Rodzaje polimorfizmu:

Rodzaje polimorfizmu Najczęstsze typy polimorfizmu genetycznego: SNP – (ang. single nucleotide polymorphism) polimorfizm pojedynczych nukleotydów inny wyraz w instrukcji  inna cegła  inny wygląd domu inny nukleotyd  inny aminokwas  inna konformacja białka Gen DRD2 kodujący receptor dla dopaminy składa się z ponad 65 tyś. nukleotydów, jeśli SNP zdarza się raz na 300 nukleotydów to daje teoretycznie w tym genie 200 SNP (opisano 37 z nich). W całym genomie jest prawdopodobnie około 10 milionów SNP (3.000.000.000 nukleotydów/300).

Rodzaje polimorfizmu:

Rodzaje polimorfizmu Del/Ins – ( ang. deletion/insertion ) delecja-utrata/insercja-wtrącenie brak/dodatkowy wyraz w instrukcji  mniej/więcej cegieł  inny wygląd domu brak/dodatkowy nukleotyd  mniej/więcej aminokwasów  inna konformacja białka W regionie promotorowym genu SLC6A4 kodującego transporter dla serotoniny opisano 44 różne polimorfizmy Del/Ins. Region ten odpowiada bezpośrednio za poziom ekspresji tego genu a tym samym za ilość aktywnych transporterów w synapsach.

Rodzaje polimorfizmu:

Rodzaje polimorfizmu VNTR – (ang. variable number of tandem repeats) zmienna liczba tandemowych powtórzeń zmiana czasu czytania instrukcji  zmiana czasu budowania domu zmiana poziomu transkrypcji genu  zmiana czasu syntezy białka W genie DRD4 kodującego receptor dla dopaminy stwierdzono obecność tandemowych powtórzeń fragmentu 48 nukleotydów. Ilość tych powtórzeń w populacji jest zróżnicowana i mieście się w przedziale 2 – 11.

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA:

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA Mechanizmy farmakokinetyczne Geny szlaku neuronowej odpowiedzi na alkohol Mechanizmy farmakodynamiczne Geny szlaku metabolizmu alkoholu ALKOHOL

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA:

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA Mechanizmy farmakokinetyczne Geny szlaku metabolizmu alkoholu ALKOHOL

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ADH ALDH ciężkie objawy kaca objawy kaca

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ADH ALDH Warunki prawidłowego funkcjonowania szlaku: zrównoważony przebieg reakcji na obu etapach; szybkość przemian adekwatna do ilości spożytego alkoholu.

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ↑ADH ↓ALDH 60 – 100 μ M (zwykle < 5 μ M) ALCOHOL FLUSH SYNDROME Pulsujący ból głowy, silne zaczerwienienie twarzy, tachykardia, mdłości, wymioty, uczucie braku tchu.

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ↑ADH ↓ALDH Genetycznie uwarunkowany mechanizm protekcyjnego działania szlaku metabolizmu alkoholu na ryzyko rozwoju alkoholizmu: SNP dla genów ADH (allele ADH1B * 2 i ADH1C * 1 ); SNP dla genu ALDH (allel ALDH2 * 2 ). Około 40-50% populacji Azji Wschodniej posiada alell ALDH2 * 2 5 razy mniejsze ryzyko rozwoju uzależnienia w porównaniu do reszty populacji  Duranceaux, N. C. E., Schuckit, M. A., Luczak, S. E., Eng, M. Y., Carr, L. G., Wall, T. L. (2008). Ethnic differences in level of response to alcohol between Chinese Americans and Korean Americans. Journal of Studies on Alcohol and Drugs , 69 , 227 − 234

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ↑ADH ↓ALDH Dwa SNP dla genów ADH (allele ADH1B * 2 i ADH1C * 1 ) przyczyniają się do nieznacznego wzrostu ilości powstającego aldehydu octowego. Postuluje się, że odmiany gen ADH mogłyby być związane z nieznacznym spadkiem ryzyka alkoholizmu u azjatów, rasy afro-amerykańskiej, wśród Żydów i niektórych nacji europejskich. Whitfield, J. B., Zhu, G., Duffy, D. L., Birley, A. J., Madden, P. A. F., Heath, A. C., & Martin, N. G. (2001). Variation in alcohol pharmacokinetics as a risk factor for alcohol dependence. Alcoholism: Clinical and Experimental Researh , 25 , 1257 − 1263.

Genetyka  Farmakogentyka:

Genetyka  Farmakogentyka Archibald Edward Garrod (1857 - 1936) Uważał, że to determinanty dziedziczności kontrolują produkcję enzymów i że aktywność danego enzymu zależy od genu który go koduje. Garrod AE (1975) The Lancet. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality . Nutr Rev. ;33(3):81-3

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne SNP dla genu ALDH (allel ALDH2 * 2 ) warunkuje zmianę w sekwencji aminokwasowej enzymu (Glu487Lys) inaktywacja funkcji ALDH ↑ stężenia aldehydu octowego ALCOHOL FLUSH SYNDROME awersyjne doświadczenie  unikanie spożywania alkoholu

Mechanizmy farmakokinetyczne:

Mechanizmy farmakokinetyczne etanol aldehyd octowy  kwas octowy  ADH ALDH disulfiram Anticol ® Antabus ® Esperal ® terapia awersyjna W Polsce w sierpniu 2008 Polfa Warszawa zawiesiła produkcję jedynej zarejestrowanej w kraju wszywki Esperalu

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA:

Funkcjonalne polimorfizmy w ZZA Geny szlaku neuronowej odpowiedzi na alkohol Mechanizmy farmakodynamiczne ALKOHOL

Receptor dla gorzkiego smaku:

Receptor dla gorzkiego smaku Gen hTAS2R16 koduje receptor dla gorzkiego smaku.

Receptor dla gorzkiego smaku:

Receptor dla gorzkiego smaku SNP genu hTAS2R16 (bitter β-glucopyranosides receptor) warunkuje zmianę w sekwencji aminokwasowej receptora (Lys172Asn) obecność Lys ↓ wrażliwość receptora brak awersyjne doświadczenie obecność Asn ↑ wrażliwość receptora awersyjne doświadczenie ↓ ryzyko uzależnienia ↑ ryzyko uzależnienia unikanie spożywania alkoholu

Receptor dla gorzkiego smaku:

Receptor dla gorzkiego smaku Występują znaczne różnice międzypopulacyjne w częstości występowania SNP genu hTAS2R16 w populacji białej kaukaskiej allel 172Lys (0,6%); w populacji czarnej afro-amerykańskiej allel 172Lys występuje często (45%) podobnie w różnych populacjach afrykańskich (10%–44%). Osobniki genetycznie spokrewnione z populacją afrykańską mają ↑ ryzyko uzależnienia od alkoholu

Receptor dla gorzkiego smaku:

Receptor dla gorzkiego smaku obecnie brak klinicznego zastosowania

Farmakodynamiczny wpływ alkoholu na mózg:

Farmakodynamiczny wpływ alkoholu na mózg kwas gamma-aminomasłowy (GABA); glutaminian; serotoninę (5-HT); dopaminę (DA); neuropeptydy: endogenne opioidy; hormon kortykotropowy (CRF); neuropeptyd Y (NPY). Etanol może oddziaływać na CUN poprzez liczne neurotransmitery i neuromodulatory:

Neuronowy system dopaminergiczny:

Neuronowy system dopaminergiczny Szlak dopaminergiczny mózgu wliczając w to system mezolimbiczny składa się z: brzusznego obszaru nakrywki (VTA); jądra półleżącego (NA); ciała migdałowatego; przegrody; oraz funkcjonalnie powiązanej kory przedczołowej (PFC). Heimer, L. The Human Brain and Spinal Cord: Functional Neuroanatomy and Dissection Guide. 2d ed. New York: Springer–Verlag, 1995

Neuronowy system dopaminergiczny:

Neuronowy system dopaminergiczny Wise, R. A. (1987). The role of reward pathways in the development of drug dependence . Pharmacology & Therapeutics, 35, 227-263 etanol układ nagrody promocja zachowania związanego z piciem (i inne zachowania kompulsywne) +  Opisano wzrost aktywności układu dopaminergicznego pod wpływem alkoholu, co było związane z pobudzeniem układu nagrody.

Neuronowy system dopaminergiczny:

Neuronowy system dopaminergiczny etanol ↓ aktywności układu nagrody ↑ aktywności układu nagrody +  reward deficiency syndrome (RDS) potrzeba dodatkowej stymulacji promocja zachowania związanego z piciem Blum, K., Cull, J. G., Braverman, E. R., Comings, D. E. (1996). Reward deficiency syndrome . American Scientist, 84, 132-145

Neuronowy system dopaminergiczny:

Neuronowy system dopaminergiczny

Neuronowy system dopaminergiczny:

Neuronowy system dopaminergiczny SNP genu DRD2 dla receptora dopaminowego; VNTR genu DRD4 dla receptora dopaminowego; SNP gen DAT1 transportera dla dopaminy; SNP dla genu COMT kodującego enzym szlaku degradacji dopaminy Możliwe genetyczne czynniki warunkujące RDS:

Gen DRD2:

Gen DRD2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/mapview/

Gen DRD2:

Gen DRD2

Polimorfizm genu DRD2:

Polimorfizm genu DRD2 Badania nad polimorfizmem -141C Ins/Del w sekwencji regulującej ekspresję genu DRD2 wskazują na związek utraty cytozyny w tym regionie (allel -141delC) z częstością samobójstw popełnianych przez alkoholików z pozytywnym wywiadem rodzinnym (gdzie dziadek i ojciec byli alkoholikami). Johann, M.; Putzhammer, A.; Eichhammer, P.; Wodarz, N (199 5 ). Association of the -141C del variant of the dopamine D2 receptor (DRD2) with positive family history and suicidality in German alcoholics. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiat. Genet.) 132B: 46-49.

Antagonista receptora D2:

Antagonista receptora D 2 etanol układ nagrody -  ↑ dopaminy receptor D 2 TIAPRID  Tiapridal ®

Polimorfizm genu DRD4:

Polimorfizm genu DRD4 W badania nad polimorfizmem VNTR w 3 eksonie genu DRD4 stwierdzono częstsze występowanie 5 tandemowych powtórzeń fragmentu 48 nukleotydów wśród alkoholików. Natomiast obecność 7 tandemowych powtórzeń może warunkować takie cechy w strukturze osobowości jak temperament związany z poszukiwaniem nowych wrażeń. Muramatsu, T.; Higuchi, S.; Murayama, M.; Matsushita, S.; Hayashida, M. (1996) Association between alcoholism and the dopamine D4 receptor gene. J. Med. Genet. 33: 113-115 \. Benjamin, J.; Li, L.; Patterson, C.; Greenberg, B. D.; Murphy, D. L.; Hamer, D. H. (1996) Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of novelty seeking. Nature Genet. 12: 81-84.

Polimorfizm genu DAT1:

Polimorfizm genu DAT1 W badaniach nad polimorfizmem SNP G2319A genu DAT1 transportera dla dopaminy, stwierdzono jego związek ze zmianą poziomu ekspresji genu oraz że wariant zmutowany genu występuje znacznie częściej wśród alkoholików niż w populacji ogólnej. Ueno, S., Nakamura, M., Mikami, M., Kondoh, K., Ishiguro, H., Arinami, T., Komiyama, T., Mitsushio, H., Sano, A., Tanabe, H. (1999). Identification of a novel polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene and the significant association with alcoholism . Molecular Psychiatry, 4, 552-557

Polimorfizm genu COMT:

Polimorfizm genu COMT W badaniach nad polimorfizmem Val158Met genu COMT (zamiana G → A) kluczowego enzymu w szlaku metabolizmu dopaminy wskazano na związek obniżonej aktywności tego enzymu ze zwiększonym ryzykiem uzależnienia od alkoholu (1 typ wg klasyfikacji Cloningera). Tiihonen, J.; Hallikainen, T.; Lachman, H.; Saito, T.; Volavka, J.; Kauhanen, J.; Salonen, J. T.; Ryynanen, O.-P.; Koulu, M.; Karvonen, M. K.; Pohjalainen, T.; Syvalahti, E.; Hietala, J. (1999) Association between the functional variant of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene and type 1 alcoholism. Molec. Psychiat. 4: 286-289

Interakcje neurochemiczne:

Interakcje neurochemiczne Układ opioidowy Układ cholinergiczny Układ serotoninergiczny E T A N O L +  +  +  system dopaminergiczny układ nagrody receptor μ -opioidowy receptor M 2 receptor 5-HT 3 + + +

Układ opioidowy:

Układ opioidowy Układ opioidowy  ETANOL + ↑ β-endorfiny Układ nagrody  + czekolada „stan zakochania” + receptor μ -opioidowy gen OPRM1 ╤

Gen OPRM1:

Gen OPRM1 SNP A118G zlokalizowany w genie dla receptora μ–opioidowego OPRM1 (Asn → Asp zmiana w zewnątrzkomórkowej domenie tego receptora). To kluczowe miejsce dla wiązania β–endorfin, warunkuje pobudliwość całego układu opioidowego. Befort, K.; Filliol, D.; Decaillot, F. M.; Gaveriaux-Ruff, C.; Hoehe, M. R; Kieffer, B. L. (2001) A single nucleotide polymorphic mutation in the human mu-opioid receptor severely impairs receptor signaling. J. Biol. Chem. 276: 3130-3137

Gen OPRM1:

Gen OPRM1 Fowler CB, Pogozheva ID, LeVine H 3rd, Mosberg HI. (2004). Refinement of a homology model of the mu-opioid receptor using distance constraints from intrinsic and engineered zinc-binding sites . Biochemistry . 43: 8700-8710. Ponieważ obecność allela A 118 przyczynia się do słabszego wiązania β–endorfin niż w przypadku obecności allela G 118 , to osobniki z genotypem AA 118 mogą mieć deficyt odpowiedzi układu na endogenne opioidy

Układ opioidowy:

Układ opioidowy β-endorfiny receptor μ -opioidowy gen OPRM1 „dziki” (genotypy GG i GA) gen OPRM1 „zmutowany” (genotyp AA) + silne wiązanie słabe wiązanie Układ nagrody  + Deficyt odpowiedzi układu opioidowego większe ryzyko alkoholizmu i trudniejsza terapia

Antagoniści opioidów:

Antagoniści opioidów Układ opioidowy  ETANOL + ↑ β-endorfiny Układ nagrody  - receptor μ -opioidowy NALTREKSON  Alkoholicy będący nosicielami genotypu GG 118 lub GA 118 mają mniejsze szanse na ponowne pogorszenie oraz dłuższy czas abstynencji niż alkoholicy z genotypem AA 118 Oslin, D et al. (2003). A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients . Neuropsychopharmacology, 28, 1546-1552

Układ cholinergiczny:

Układ cholinergiczny Układ cholinergiczny ETANOL + układ nagrody receptor M 2 + ╟ gen CHRM2

Receptor muskarynowy M2:

Receptor muskarynowy M2

Polimorfizm genu CHRM2:

Polimorfizm genu CHRM2 Gen CHRM2 jest silnie polimorficzny. Opisano ponad 40 różnych SNP w sekwencji tego genu. Niektóre spośród nich mają zawiązek z IQ, depresją i alkoholizmem

Polimorfizm genu CHRM2:

Polimorfizm genu CHRM2 Niektóre SNP genu CHRM2 tworzą strukturę haplotypową (wspólne dziedziczenie en block ). Wskazuje się na częste współistnienie depresji i uzależnienia od alkoholu, co można tłumaczyć współdziedziczeniem cech genetycznych (haplotypów) predysponujących do obu zaburzeń. Wang, J. C.; Hinrichs, A. L.; Stock, H.; Budde, J.; Allen, R.; Bertelsen, S.; Kwon, J. M.; Wu, W.; Dick, D. M.; Rice, J.; Jones, K.; Nurnberger, J. I., Jr.; et al. (2004) Evidence of common and specific genetic effects: association of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2) gene with alcohol dependence and major depressive syndrome. Hum. Molec. Genet. 13: 1903-1911

Układ serotoninergiczny:

Układ serotoninergiczny Układ serotoninergiczny ETANOL + układ nagrody receptory 5-HT + Alkohol powoduję wzrost stężenia zarówno DA jak i 5–HT w jądrze półleżącym

Układ serotoninergiczny:

Układ serotoninergiczny receptor 5-HT 3 transporter dla serotoniny SLC

Gen dla transportera 5-HT (SLC6A4):

Gen dla transportera 5-HT ( SLC6A4 ) Transporter odpowiada za zwrotny wychwyt 5-HT ze szczeliny synaptycznej. Opisano 44 polimorfizmy Ins/Del w sekwencji regulującej ekspresję genu SLC6A4 . Delecje są powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wczesnego alkoholizmu wśród agresywnych przestępców.

Tianeptyna:

Tianeptyna TIANEPTYNA nasilenie wychwytu zwrotnego 5-HT Układ serotoninergiczny - układ nagrody - Coaxil ®

Antagonista receptora 5-HT3:

Antagonista receptora 5-HT 3 Ondansetron Układ serotoninergiczny ETANOL + układ nagrody receptory 5-HT -  Atossa ® Setronon ® Zofran ®

Antagonista receptora 5-HT3:

Antagonista receptora 5-HT 3 Przyjemność płynącą ze spożywania alkoholu można modulować blokującym wpływem ondansetronu , podanego równocześnie z alkoholem. Wyniki badań wskazują również na większą efektywność terapii alkoholizmu przy zastosowaniu kombinacji naltrekson/ondansetron w porównaniu z monoterapią. Johnson, B. A., Campling, G. M., Griffiths, P. (1993). Attenuation of some alcohol-induced mood changes and the desire to drink by 5-HT3 receptor blockage: A preliminary study in health male volunteers . Psychopharmacology, 112 , 142-144 Myrick H, Anton RF, Li X, Henderson S, Randall PK, Voronin K (2008) Effect of naltrexone and ondansetron on alcohol cue-induced activation of the ventral striatum in alcohol-dependent people . Arch Gen Psychiatry . 65:466-75

Alkohol a system pobudzenia i hamowania w CUN:

Alkohol a system pobudzenia i hamowania w CUN Alkohol zaburza równowagę układu glutaminergicznego i GABA-ergicznego z czasem prowadząc do zmian adaptacyjnych w ich funkcjonowaniu (rozwój tolerancji).

Kwas γ-aminomasłowy (GABA):

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) GABA jest głównym hamującym neurotransmiterem w mózgu kręgowców i uważa się, że pośredniczy on w przeciwlękowym i uspokajającym działaniu alkoholu oraz w rozwoju tolerancji i uzależnieniu. 49 SNP genu GABRA2 dla podjednostki receptora GABA-ergicznego jest powiązane z alkoholizmem. Wskazano również na istnienie struktury haplotypowej oraz na wpływ zmian polimorficznych na ciężkość uzależnienia.

Układ pobudzający - receptor NMDA:

Układ pobudzający - receptor NMDA Wraz z czasem trwania uzależnienia rośnie ilość i wrażliwość receptorów NMDA ↑ pobudliwości układu nerwowego ↓ progu drgawkowego i pojawienie się zespołu abstynencyjnego przy braku spożycia alkoholu przewaga układu pobudzającego

Antagonista receptora NMDA:

Antagonista receptora NMDA receptor NMDA ↓ pobudliwości układu nerwowego kwas glutaminowy  Akamprozat  kwas GABA receptor GABA +  Campral ®

Akamprozat:

Akamprozat Akamprozat zmniejsza ilość wypijanego alkoholu i częstość picia oraz zwiększa odsetek osób utrzymujących abstynencję (2-krotnie więcej w porównaniu z osobami nie przyjmującymi). Ponadto postuluje się że przywraca fizjologiczny stan funkcjonowania receptorów NMDA i GABA-ergicznych zmieniony w wyniku mechanizmów neuoroadaptacyjnych w mózgu alkoholików.

Terapia kombinowana:

Terapia kombinowana

Endofenotypy podsumowanie:

Endofenotypy podsumowanie nadmierna reakcja organizmu na spożycie niewielkiej ilości alkoholu ( alcohol flush syndrome )  geny ADH i ALDH zmniejszona wrażliwość organizmu na skutki oddziaływania alkoholu  geny GABRA6 , GABRA1 , SLC6A4 , KCNMA1 , OPRM1 , DRD2 , DRD4 , DAT1 i COMT ; cechy temperamentu w strukturze osobowości: poszukiwanie nowych wrażeń i doznań, impulsywność, słaba asertywność, obniżona sprawność poznawcza  GABRA2 , DRD2 , ANKK1 i CHRM2 ; pewne zaburzenia psychiczne jak afektywna choroba dwubiegunowa, schizofrenia czy zespoły lękowe.

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm Ponieważ skłonność do nadużywania alkoholu jest uwarunkowana wielorakimi czynnikami genetycznymi to ryzyko całkowite nie jest tylko sumą wpływu jednostkowych cech genetycznych. Każdy z indywidualnych genów ma niewielkie znaczenie dla ryzyka rozwoju uzależnienia

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm Każdy z podanych genów zawiera od kilku do kilkudziesięciu znaczących polimorfizmów

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm Złożoność strukturalna i funkcjonalna genomu człowieka nie pozwala na wyjaśnienie wieloaspektowych zjawisk przez analizę jednogenową. Biorąc pod uwagę interakcje gen–gen i środowisko–gen, fenotypowo ujawniające się cechy mogą znacznie różnić się w zależności od jakościowego i ilościowego składu czynników wchodzących w powyższe interakcje

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm

Wzorzec genetyczny a alkoholizm:

Wzorzec genetyczny a alkoholizm

Profil farmakogenetyczny:

Profil farmakogenetyczny wysokoprzepustowe przesiewowe metody analizy: analiza mikromacierzy SNP ( microarray analysis ) ~20,000 SNP

Farmakogentyka:

Farmakogentyka Arno G. Motulsky (1924) W 1957 roku zaproponował koncepcję, że posiadanie niektórych cech genetycznych może być przyczyną indywidualnych różnic w skuteczności farmakoterapii oraz może odpowiadać za niektóre niekorzystne działania leków. Motulsky, A. G. (1957). Drug reactions enzymes, and biochemical genetics . Journal of the American Medical Association, 165, 835-837

Farmakogentyka:

Farmakogentyka Friedrich Vogel (1925–2006) W 1959 roku zaproponował termin farmkogenetyka. Vogel, F. (1959). Moderne probleme der humangenetik . Ergebnisse der inneren Medizin und Kinderheilkunde, 12, 52-125

Farmakogentyka:

Farmakogentyka Farmakogenetyka poszukuje genów odpowiadających za efekty działania substancji aktywnej biologicznie (leki i używki) na organizm. Ponadto farmakogenetyka pomaga w identyfikacji genów związanych ze zwiększoną zachorowalnością na niektóre choroby, włączając w to choroby psychiczne i nowotworowe.

Profil farmakogenetyczny:

Profil farmakogenetyczny

Diagnostyka molekularna:

Diagnostyka molekularna indywidualizacja leczenia nie dotyczy wyłącznie zastosowań farmakologicznych; medycyna spersonalizowana doskonale sprawdza się również w diagnostyce, umożliwiając wprowadzanie nowych klasyfikacji chorób opartych o narzędzia molekularne; obecnie stosowane typologie: Cloningera i Lescha nie opierają się na analizie genotypowej pacjentów;

Diagnostyka molekularna:

Diagnostyka molekularna Analiza typologii alkoholizmu zaproponowanej przez Lescha pod kątem możliwości jej uzupełnienia wynikami badań genetycznych

Nowe strategie terapeutyczne:

Nowe strategie terapeutyczne Nowe strategie terapeutyczne uzależnień mogą się opierać na: terapii genowej: wprowadzanie do komórek docelowych genów terapeutycznych, strategia antysensu i inne; wspomaganiu procesów neurogenezy; zastosowaniu leków nowej generacji.

Terapia genowa:

Terapia genowa Dzięki zastosowanie strategii antysensownej zablokowano aktywność genu ALDH2 uzyskując efekt disulfiramowy

Terapia genowa:

Terapia genowa Zespół Briana Kaspara z Nationwide Children's Hospital w Columbus zidentyfikował szczep wirusa o nazwie AAV9, który jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózgu. Wykazano, że wirus ma zdolność przenoszenia genów nie tylko do komórek rdzenia kręgowego, ale może być użyty również do terapii genowej innych regionów układu nerwowego.

Terapia genowa:

Terapia genowa Naukowcy z Ohio State University Medical Center pracują nad nową metodą leczenia otyłości poprzez wprowadzenie genów bezpośrednio do ośrodków w mózgu odpowiedzialnych za łaknienie i kontrolę wagi organizmu. Doświadczenia laboratoryjne polegały na wprowadzeniu genu terapeutycznego do organizmów myszy. Podobną strategię można by wykorzystać w terapii alkoholizmu w celu modulowania efektów związanych z uzależnieniem i rozwojem tolerancji.

Wspomaganie procesów neurogenezy:

Wspomaganie procesów neurogenezy Zmiany neuroanatomiczne i funkcjonalne powstające w wyniku długoterminowego nadużywania alkoholu są zbliżone do tych, które powstają u osób w zaawansowanym wieku. Hipoteza przedwczesnego starzenia się mózgu ( Ellis, Oscar-Berman, 1989 )

Wspomaganie procesów neurogenezy:

Wspomaganie procesów neurogenezy Etanol powoduje osłabienie sieć neuronowej co skutkuje włączeniem mechanizmów kompensacyjnych związanych z procesami neurogenezy (tworzenie nowych astrocytów i oligodendrocytów). Tateno M, Ukai W, Yamamoto M, Hashimoto E, Ikeda H, Saito T. (2005) The effect of ethanol on cell fate determination of neural stem cells . Alcohol Clin Exp Res . 29:225S-9S.

Wspomaganie procesów neurogenezy:

Wspomaganie procesów neurogenezy Ponieważ zachowana jest zdolność do odbudowy utraconych struktur, to przy zachowaniu pełnej abstynencji można wspomóc procesy neurogenezy poprzez zastosowanie neuronalnych komórek macierzystych. Taka terapia byłaby nacelowana na regenerację wybranych okolic mózgu i mogłaby być uzupełniona rehabilitacją neuropsychologiczną .

Wspomaganie procesów neurogenezy:

Wspomaganie procesów neurogenezy Obecnie istnieją już zaawansowane prace nad pozyskiwaniem zarodkowych komórek macierzystych z komórek somatycznych (bez konieczności wykorzystania do tego celu embrionów).

Leki nowej generacji:

Leki nowej generacji Rimonabant (SR141716A ) antagonista receptora kanabinoidowego (CB1); L-152,804 antagonista receptora dla neuropeptydu Y (NPY); Antalarmin i R121919 antagonista czynnika uwalniającego kortokotropinę (CRF1) ; i inne. Schroeder, J. P., Overstreet, D. H., & Hodge, C.W. (2005). The neuropeptide-Y Y5 receptor antagonist L-152,804 decreases alcohol self-administration in inbred alcohol-preferring (iP) rats . Alcohol , 36, 179−186. Cippitelli, A., Bilbao, A., Hansson, A. C., del Arco, I., Sommer, W., Heilig, M., et al. (2005). Cannabinoid CB1 receptor antagonism reduces conditioned reinstatement of ethanol-seeking behavior in rats . European Journal of Neuroscience , 21, 2243−2251. Funk, C. K., Koob, G. F., Lee, M. J., Rice, K. C., & Zorrilla, E. P. (2007). Corticotropin-releasing factor 1 antagonists selectively reduce ethanol self-administration in ethanol-dependent rats . Biological Psychiatry , 61, 78−86.

Podsumowanie:

Podsumowanie podobnie jak w wielu chorobach psychicznych, również w przypadku alkoholizmu znajomość pewnych cechy genetycznych osobnika predysponujących do rozwoju choroby może być wykorzystana w praktyce klinicznej ; znajomość molekularnych mechanizmów odpowiedzi organizmu na alkohol przyczynia się do wdrożenia skutecznej strategii terapeutycznej lekami nowej generacji ;

Podsumowanie:

Podsumowanie polimorfizmy zlokalizowane w sekwencjach genów związanych z szlakiem odpowiedzi na alkohol mogą stać się markerami predykcyjnymi pozwalającymi na indywidualizację farmakoterapii; heterogeniczność grupy, którą stanowią alkoholicy, skłania do poszukiwania narzędzi umożliwiających tworzenie homogenicznych podgrup ( typologia molekularna ), które pozwolą na skuteczne podjęcie leczenia o charakterze celowanym;

Podsumowanie:

Podsumowanie kilka genów takich jak: GABRA2, ADH4, CHRM2, OPRM1 i DRD2 powiązanych z alkoholizmem może być rozpatrywanych, jako markery ryzyka , dając możliwość wdrożenia indywidualnej profilaktyki i monitoringu , szczególnie w tych grupach, które dodatkowo narażone są na wpływ negatywnych czynników środowiskowych.

„Wszystkie zwierzęta są równe, ale niektóre są równiejsze od innych” :

„Wszystkie zwierzęta są równe, ale niektóre są równiejsze od innych” George Orwella „ Folwark zwierzęcy ”

:

Wydział Nauki o Zdrowiu Warszawski Uniwersytet Medyczny dr n. farm. Mariusz Panczyk mariusz.panczyk@wum.edu.pl 

authorStream Live Help