Antiepileptic Drugs

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抗癫痫药 Antiepileptic Drugs 北京大学医学部基础医学院药理学系 周 虹

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Background Epilepsy has been noted for millennia The first book on epilepsy by Hippocrates Famous people with epilepsy: - Julius Caesar - Vincent Van Gogh - Napoleon Bonaparte Most epileptics have seizures a specific time of day, which led researchers to investigate the relationship of circadian rhythms and epilepsy. Napoleon

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癫痫(epilepsy)：是一种CNS慢性疾病，发病率较高，是多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。表现为反复性的突然发作，呈现短暂的运动、感觉或精神失常。发作时常伴有脑电的异常。 原发性：（病因未明） 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等 所致。 脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部 位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。

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癫痫发病机制 1. 发作时，局部病灶神经元同时去极化，发生高频，同步，爆发式放电（先兆）； 2. 病灶的异常放电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现 3.可分别有运动，感觉和精神方面的异常。

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癫痫发病机制：兴奋性氨基酸（如谷氨酸）与抑制性氨基酸（如GABA）之间的平衡失调。

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Management Issues: Seizures More than 80% have EEG abnormalities Most have clinical seizures Distinguishing “true” seizures from “behaviors” Video EEG monitoring extremely useful

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癫痫分类较复杂，尚未一致 常见的癫痫发作类型 （一） 大发作：最常见，又叫强直－阵挛性发作，突然意识丧失，跌倒，先是全身强直性继而转为阵挛性抽搐，持续数分钟。 （二） 小发作，多见于儿童，又叫失神性发作，突然意识丧失，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然恢复， 每日可发作数十次甚至百余次。 （三） 精神运动性发作，又叫综合性限局性发作，冲动性精神异常伴有无意识的行动，持续2分钟以内。 （四） 癫痫持续状态，多指反复大发作，间歇期甚短，持续抽搐和昏迷。 （五）局限性发作：无意识障碍，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。

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Treatment 抗癫痫药 (antiepileptic drugs)发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了许多新的药物，仍然停留在对症治疗水平。

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Strategies in Treatment Stabilize membrane and prevent depolarization by action on ion channels Increase GABAergic transmission Decrease EAA transmission

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Antiepileptic Drugs Seizures are manifestations of electrical disturbances in the brain Drugs suppress epileptic seizures in one of two mechanisms: 1) limit the repetitive firing of neurons by blocking sodium ion channels, thereby blocking the depolarizing action of the ions 2)Enhancing GABA mediated synaptic inhibition by reducing the metabolism of GABA, enhancing the influx of chloride ions, or facilitating GABA release from presynaptic nerve terminals

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抗癫痫药根据主要临床用途可分为： 1，主要用于局限性发作和大发作的药物 1）乙内酰脲类：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英 2）巴比妥类：苯巴比妥，扑米酮（去氧苯巴比妥） 3）亚氨芪类：卡马西平，奥卡西平，拉莫三嗪 2，主要用于失神性发作的药物： 乙琥胺 3，广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝西泮，抗痫灵

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苯妥英（phenytoin） 14.1 主要用于局限性发作和大发作的药物 一. 乙内酰脲类（hydantoins)

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苯妥英(phenytoin；又名大仑丁，dilantin) 作用特点： 1、起效慢，一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连 续服用的治疗量6~10天达稳态血浓。 2、个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度 显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药， 剂量个体化。 3、在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不 同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习 工作。 4、不影响智力发育。

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Relationship between Phenytoin Daily Dose and Plasma Concentration In 5 Patients Dose (mg/day) Plasma Concentration (mg/L)

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作用机理： 1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。对病灶的异常放电无抑制作用，但能阻止异常放电向周围正常组织扩散。 1）阻滞电压依赖性Na+通道，抑制Na+内流 2）阻滞电压依赖性Ca+通道 3）与失活的Na+通道结合，延长其不应期 2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）

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临床应用： 1、抗癫痫大发作（首选） 、精神运动性发作效好；小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发） i.v.用于癫痫持续状态。 2、治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽 神经痛（机理:膜稳定作用） 3、抗心律失常: 室性，特别是强心苷中毒(首选)。

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［不良反应及注意事项］ 由于生物利用度个体差异较大，不良反应较常见，但多不严重。不良反应与血药浓度大致平行。 10ug/ml有效，20ug/ml毒性反应 所以应根据血药浓度及临床表现调整用量 1、局部刺激 胃肠道反应，静注可致静脉炎（少 用）。 2、齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍，引起结缔 组织增生所致。停药后可消失。注意口腔卫生，防牙龈炎，经常按摩可减轻。 3、神经系统反应 主要小脑前庭功能障碍（眼球震 颤、眩晕、共济失调等）停药3~6个月可消退。 4、过敏反应 粒细胞↓，血小板↓，再障，肝功能 损害。定期检查血常规，如有异常及时停药。 5、妊娠禁用（致畸）

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NEJM 2000;34:2:325 17 y.o. male GTC x 4 yrs Phenytoin 300 mg/d for 2 years.

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6 骨骼系统 诱导肝药酶，加速VD代谢，小儿长期应用可致佝偻病、骨软化症、低钙血症（加服VD） 7 其它：女性多毛症，男性乳房肥大症。 久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。 治疗持续状态时，iv过快可使血压下降，房室传导阻滞， 心肌抑制。 药物相互作用： 本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。

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二 巴比妥类（barbiturates)   苯巴比妥（phenobarbital） （一）抗癫痫作用机制 苯巴比妥作用原理同前。 除抑制癫痫病灶兴奋性神经元异常放电向周围扩散，还直接抑制其异常放电。 （二）临床应用 主要用于癫痫大发作（首选药之一）和限局性发作。对小发作无效。由于本品中枢抑制作用较强，不做长期维持用药。 肌肉或静脉注射用于癫痫持续状态。

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扑米酮（primidone） 又叫去氧苯巴比妥 （一） 作用原理 扑米酮的化学结构是苯巴比妥的C2上氧被氢取代，本身及两个中间代谢产物：苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA），三者均有抗癫痫活性； 特点类似于苯巴比妥。

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（二）特点： 1，对大发作和局限性发作疗效好，对精神运动性发作也有效，小发作无效。 2，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的癫痫大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。 3，通常与卡马西平和苯妥英钠合用有协调作用。 与苯巴比妥合用无意义。 4，口服吸收好，消除慢，其代谢产物也有抗癫痫活性，且消除也慢，故长期用药有蓄积。 5，常见的不良反应为CNS症状：镇静、嗜睡、眩晕、复视、共济失调、眼球震颤等。偶见血液系统毒性：红细胞减少、血小板减少、巨幼类细胞性贫血等，用药期间勤查血象。

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一、机制：与苯妥英相似。 二、临床应用 1．治疗癫痫大发作、局限性发作（首选）； 2．治疗神经痛（三叉神经痛）； 3．治疗躁狂－抑郁症； 4． 尿崩症 。 三、不良反应：胃肠道；CNS；血液；肝损。 卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪） 三 亚氨芪类（iminostilbenes)

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拉莫三嗪（lamotrigine) 一、作用机制：似于苯妥英、卡马西平（减慢电压依赖性Na+通道复活速率）→抑制病灶的异常放电。 二、临床应用：多与其它抗癫痫药物合用，治疗难治性癫痫。 三、注意事项：与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平合用时应逐渐加量（？）；与丙戊酸钠合用时剂量应减半（？） 。

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乙琥胺 （ethosuximide） 一、作用原理： 抑制丘脑神经元T型Ca2+电流。 二、临床应用：治疗小发作（ref. ：氯硝西泮）。 三、不良反应：胃肠道；CNS；血液系统（骨髓抑制）。 14-2 用于治疗失神性发作的药物

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14.3 广谱抗癫痫药 丙戊酸钠（sodium valproate， 敌百痉，depakene） 一、作用原理： 1、增加脑内GABA含量。 2、减慢电压依赖性Na＋通道失活态的恢复速率。 3、抑制丘脑神经元T型Ca2+电流的发生。

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二、体内过程：口服吸收好； 三、临床应用： 癫痫的各种发作类型。 四、不良反应：肝损。

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苯二氮卓类： 作用特点：对各型癫痫都有效 ；久用易产生耐受性。 地西泮（安定）：i.v.给药，为癫痫持续状态的首选。 劳拉西泮、氯硝西泮i.v.可替代安定治疗癫痫持续状态。 硝西泮对婴儿阵挛、肌阵挛疗效好； 氯硝西泮对小发作、肌阵挛疗效好。

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抗癫痫药物应用的一般原则   一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、 脑电图） 大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等 癫痫持续状态 地西泮首选（iv） 精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等 小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。 二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。

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三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。 四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。 五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。

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抗惊厥药（anticonvultants) 惊厥是由于疾病或药物中毒所致CNS过度兴奋，导致全身骨骼肌强烈不自主收缩，多见于小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作和CNS兴奋药中毒等。属临床急症，需及时救治。 常用抗惊厥药物：巴比妥类、部分苯二氮卓类、水合氯醛等。 治疗子痫常用硫酸镁（magnesium sulfate）。

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硫酸镁（magnesium sulfate） 口服不易吸收， 有利胆、泻下作用。 注射：抑制CNS和骨骼肌松弛（抗惊） 抑制心肌、扩张外周血管（降压） 1. 作用原理 ： 1） Mg2＋ 是中枢NMDA受体的抑制性因子； 2）Mg2＋拮抗Ca2＋的作用； 减少运动神经末梢Ach的 释放，使骨骼肌松弛。 细胞体的 nAChR刺激 去极化 动作电位 神经终末 神经递质的放出 Ca2＋流入

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2.应用应用 1） 硫酸镁注射（肌注、静注、静点）治疗子痫（可以全面缓解症状，如止痉、降压和抑制子宫兴奋）、破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等。 2）高血压危象、先兆流产、输尿管结石、胆道蛔虫症、 胆绞痛和胃肠道痉挛疼痛的辅助性治疗。 3）补充Mg2＋ 也可用于防治洋地黄中毒引起的心律失常和其他心律失常。也可用于心衰、心肌梗死等辅助治疗。

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3.注意事项 硫酸镁安全范围小，过量可引起呼吸抑制、血压巨降、心动过缓和传导阻滞等，甚至死亡。 注射时随时检查腱反射（呼吸抑制的先兆）以判断抑制的程度， 一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。 孕妇、经期妇女、无尿者、急腹症和胃肠道出血患者禁用。肾功能不全、低血压或呼吸衰竭者慎用。

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Location of Dopamine pathways

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抗癫痫治疗的现状与展望

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Pharmacokinetics Limitations of Older AEDs (cont) Non-linearity Phenytoin: non-linear metabolism Carbamazepine: autoinduction Valproate: non-linear protein binding Hepatic Metabolism Large intersubject variabliity Drug interactions Effects of age and liver disease Pharmacogenetics Phenytoin: CYP2C9, CYP2C19 polymorphisms

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Other Drugs Topiramate; multiple mechanisms of action (Na channel, GABA enhancement like BZD, antagonist at AMPA subtype of glutamate receptors (not NMDA). Felbamate: multiple mechanisms: Na channel block; modulates glutamate transmission interacts with glycine site. Serious hematological and hepatic toxicities.

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What is the Role of the New AEDs?? Evidence of rational polytherapy for refractory patients Decreased vs. different adverse effects Less drug interaction potential Potential advantages in the use of Women with epilepsy

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AED Inducers Broad Spectrum Inducers: Carbamazepine Phenytoin Phenobarbital Broad Spectrum Inhibitor Valproic acid

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New AEDs and Drug Interactions Inducer Inhibitor Gabapentin No No Lamotrigine Yes (UGT) No Topiramate Yes (CYP3A4) Yes (CYP2C19) Tiagabine No No Levetiracetam No No Oxcarbazepine Yes (CYP3A4 UGT) Yes (CYP2C19) Zonisamide No No

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Women and Epilepsy Seizure frequency and severity can be altered: at puberty menstrual cycle (catamenial seizures) pregnancy menopause

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Hormonal Influences Estrogen - Pro-convulsive Progesterone - Anticonvulsive

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Women with Epilepsy Are more likely to have: anovulatory menstrual cycles abnormal pituitary LH release altered ovarian steroid concentrations polycystic ovary disease (valproate) lower fertility rates

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Role of AEDs vs. Epilepsy Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital and Valproic acid alter endogenous steroid hormones. Newer drugs may have some advantages in women: Lamotrigine and Gabapentin do not alter levels of steroid hormones Levetiracetam Zonisamide Tiagabine are also not enzyme inducers/inhibitors.

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Structure and Activity More recently introduced antiepileptic drugs were developed because they either resembled GABA structurally, or acted on GABA receptors to potentiate GABA neurotransmission These drugs include valproic acid, gabapentin, lamotrigine, and felbamate Barbiturates are used occasionally to reduce seizures. An example would be phenobarbital, the first effective antiepileptic drug

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New Antiepileptic Drugs Several new drugs being evaluated are steroid derivatives referred to as epalons. Epalons facilitate GABA activity. They are devoid of hormonal action They exert anxiolytic, sedative, and anticonvulsant effects

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Antiepileptic Drugs in Pregnancy Children of epileptic mothers who received antiseizure medication have an increased incidence of a variety of birth defects Likelihood of birth defects increases from 2-3% for the general population to 7% when the mother takes antiepileptic drugs during pregnancy

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您知道其他的癫痫治疗方法吗？ Playtherapy？

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近1年来，北京友谊医院利用从国外引进的脑电生物反馈技术，让难治性癫痫患者用自己脑电波的功率来“玩”电子游戏，从而调整患者的脑电波，将病理波逐步转化为生理波，即正常人的脑电波。到目前为止，已有20多位难治性癫痫患者在该院接受了这一治疗，疗效显著。

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一位被癫痫病困扰了15年的女青年，8岁时因患脑炎而留下了癫痫后遗症，平均每日癫痫发作40余次，最多每天发作57次。她曾在多家大医院接受药物及手术治疗，但病情仍未见好转。去年，她来到友谊医院神经内科就医。副主任医师武文清针对她的病情，在维持原药量的基础上，为她实施了这种脑电生物反馈治疗。

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医生把微电极一头“贴”在她的头部，然后把另一头用连线接在电脑上，启动电脑，显示器上出现了盘旋着的直升机。武大夫说，常人一般是用手操作飞机的飞行路线，而患者却是直接用头脑中传出来的电波“操作”飞机飞行。如果她想的不对，飞机就停飞，或是飞的路线不对；只有想的正确，才能一步步通关。他说就是通过游戏中的奖励形式，刺激患者产生正常人脑电波的微量电流。当然还有别的游戏，比如赛车等。

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Questions?

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Thanks！ See you next time!