Prise en charge des hépatites B et C

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Prise en charge des hépatites B et C en dialyse et en greffe rénale Professeur Lionel ROSTAING Service de Néphrologie, Hémodialyse et Transplantation d’Organes CHU de Toulouse-Rangueil http://www.medespace.net Share what you know, learn what you don’t

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Hépatite C

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Prévalence dans la population générale : 0,01 % à 1 % Infection aiguë : 10 à 20 % de clairance virale Infection chronique : atteinte hépatique (cirrhose; hépatocarcinome) manifestations extra-hépatiques cryoglobulinémie lichen plan syndrome sec thyroïdite autoimmune glomérulopathies (glomérulonéphrite membrano-proliférative (GNMP); glomérulonéphrite extra-membraneuse (GNEM))

Infection à VHC chez l’ HDC : 

Infection à VHC chez l’ HDC Prévalence décroît en Europe de l’Ouest mais reste élevée dans certaines zones géographiques dont le Maghreb : Risque transfusionnel proche de 0 Transmission nosocomiale +++

Diagnostic de l’hépatite C chez le dialysé : 

Diagnostic de l’hépatite C chez le dialysé Transaminases (TGO et TGP) Valeurs basses chez les HDC / sujets à fonction rénale normale Normales chez 2/3 des HDC VHC(+)/ARN (+) Toujours augmentées (pic) lors de la phase aiguë de l ’infection à VHC chez l ’HDC Sérologie VHC (test Elisa de 3ème génération) Peu de faux négatifs  Si patient co-infecté par le VIH ou si hypo-gammaglobulinémie profonde Test Riba : aucune utilité ARN VHC (RT-PCR ou TMA) Très sensible

Histoire naturelle de l ’hépatite C chez l ’HDC : 

Histoire naturelle de l ’hépatite C chez l ’HDC Souvent transaminases normales Charge virale très faible adsorption du virus sur les membranes de dialyse Histologie : souvent hépatite minime à modérée mais cirrhose parfois observée Survie HDC VHC(+) < HDC VHC(-) (Stehman-Breen et al) Survie des HDC VHC(+) en attente de greffe < celle des patients VHC(+) bénéficiant d ’une greffe rénale (Pereira et al; Knoll et al)

Histologie hépatique chez des dialysés chroniques VHC (+) : 

Histologie hépatique chez des dialysés chroniques VHC (+)

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Devenir de l’hépatite C après greffe rénale

Conséquences hépatiques : 

Conséquences hépatiques plus de cirrhose ?? hépatite cholestatique fibrosante pas d’influence du génotype sur la maladie hépatique porteur sain (ALT normales; ARN+ ; histologie hépatique normale) lésions plus graves si coinfection avec le VHB

Facteurs de risque d’aggravation des lésions hépatiques : 

Facteurs de risque d’aggravation des lésions hépatiques Degré/type d’immunodépression (sérum anti-lymphocytaire ; MMF ; corticoïdes ; tacrolimus) Durée de greffe rénale Durée/sévérité de l’hépatopathie pré-TR Ac anti-Hbc Acquisition de l’hépatite en période péri-opératoire

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Conséquences rénales

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Actuarial survival of renal transplant patients according to HCV status ( Hanafusa et al, 1998 )

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10-Year Actuarial survival of renal transplant patients according to HCV status ( Mathurin et al, 1999 )

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Glomérulopathie de novo GN membrano-proliférative sans cryoglobulinémie (C’ normal ; FR négatifs) : Roth (1995); Brunkhorst (1996) avec cryoglobulinémie : Cruzado (1996) GN extra-membraneuse cryoglobulinémie absente; FR négatifs; C’normal Microangiopathie thrombotique avec Ac anti-phospholipides GN fibrillaire Glomérulopathie du transplant ?

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Glomérulopathie de novo GN membrano-proliférative sans cryoglobulinémie (C’ normal ; FR négatifs) : Roth (1995); Brunkhorst (1996) avec cryoglobulinémie : Cruzado (1996) GN extra-membraneuse cryoglobulinémie absente; FR négatifs; C’normal Microangiopathie thrombotique avec Ac anti-phospholipides GN fibrillaire Glomérulopathie du transplant ?

Traitement de l ’infection à VHC après TR : 

Traitement de l ’infection à VHC après TR ALPHA-INTERFERON pas de réponse virale prolongée associé à une insuffisance rénale aiguë dans 50% des cas (rejet aigu vasculaire/C4d+ ; néphropathie tubulo-interstitielle…)  Seule indication : hépatite choléstatique fibrosante RIBAVIRINE pas de clairance virale efficacité sur la protéinurie pas d ’effet sur l ’histologie hépatique indication : GN de novo avec protéinurie  il faut traiter les patients VHC (+)/ARN(+) quand ils sont encore dialysés

Évaluation du patient dialysé VHC (+) : 

Évaluation du patient dialysé VHC (+) Existe-t-il une coinfection VHB ? (sérologie/PCR) Si VHC(+)/ARN (+) Charge virale Génotype Ponction biopsie hépatique (trans-jugulaire) Fibtotest non encore validé dans cette population Éliminer une cirrhose Proposer un traitement chez tout patient VHC (+)/ARN (+) avant greffe

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Traitement des hémodialysés chroniques VHC (+) par interféron-

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Traitement des hémodialysés chroniques VHC (+) par interféron- 19 à 92 %

Quel type d’interféron alpha ? : 

Quel type d’interféron alpha ? Interféron alpha standard Efficacité Effets secondaires connus Interféron apha pégylé Études en cours pour déterminer la dose optimale

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Concentrations plasmatiques d’ aIFN-2b(Elisa) après une injection SC d’Intron A® (3 MUI) chez des sujets à fonction rénale normale( ) ou traités par hémodialyse ( )

Quel type d’interféron alpha ? : 

Quel type d’interféron alpha ? Interféron alpha standard Efficacité Effets secondaires connus Interféron apha pégylé Études en cours pour déterminer la dose optimale

Gupta SK et al., 2001 : 

Gupta SK et al., 2001 Pharmacocinétique de l’IFNa 2b pégylé chez l’insuffisant rénal chronique 1 dose de Viraferon Peg 1 µg/kg 5 groupes de patients Clairance créatinine > 80 ml/mn : groupe I Clairance créatinine 50 à 74 ml/mn : groupe II Clairance créatinine 30 à 49 ml/mn : groupe III Clairance créatinine 10 à 29 mlmn : groupe IV Hémodialysés : groupe V

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Gupta et al 2002

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Gupta et al 2002

Durée du traitement par interféron alpha : 

Durée du traitement par interféron alpha Génotype non 1 : 6 mois Génotype 1 : 12 mois Si PCR toujours positive à M3 : possibilité d’arrêter le traitement Ou adjoindre Ribavirine 200 mg/semaine (mais pas d’AMM chez l’IRC)

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Devenir après transplantation rénale des patients VHC (+) ayant négativé l’ARN du VHC sous traitement ?

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Moins de glomérulopathies associées au VHC post-TR 1 Lésions histologiques hépatiques moins sévères post-TR2 même en l’absence d’éradication virale En cas de négativation de la virémie, il n’existe pas de rechute après TR, et ce malgré une immunosuppression conséquente 3 1 Cruzado, AJT 2003 2 Huraib, Am J Nephrol 2001 3 Kamar, JASN 2003

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CAT chez l’hémodiaysé VHC (+) candidat à une greffe rénale ARN Séroconversion récente (+) Transplantation rénale Infection chronique PBF Génotypage/Quantification ARN VHC Alpha Interféron 3 M, 3 fois/semaine, 12 mois Pas d’ infection Cirrhose Oui Attendre 3 mois; vérifier ARN (-) (+) Transplantation rénale Transplantation combinée F+R (-) sur 2 prélèvements consécutifs Non

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Quand transplanter ? Attendre que le traitement par IFN-a soit terminé Quand traitement terminé, attendre 3 mois Quel type d’immunosuppression ? Si patient guéri  patient standard Si patient VHC répliquant Éviter stéroïdes Éviter ATG Préférer ciclosporine A/tacrolimus En cas de cirrhose histologique Surveiller au moins 2 fois par an l’alpha-foetoprotéine Proposer une greffe combinée foie/rein

Survie des patients et des greffons (données UNOS) (LKT = F+R); KAT = R; PKT = P+R) : 

Survie des patients et des greffons (données UNOS) (LKT = F+R); KAT = R; PKT = P+R)

Survie des greffons après censure des décès (données UNOS) (LKT = F+R; KAT = R; PKT = P+R) : 

Survie des greffons après censure des décès (données UNOS) (LKT = F+R; KAT = R; PKT = P+R)

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HEPATITE B

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Virus à ADN Mutant pré-C fréquent chez les hémodialyés et les transplantés rénaux cad. Ag HBs (+); Ag HBe (-); Ac anti-HBe (+) Prévalence faible en Europe; décroît chez les hémodialysés chroniques (quelques pourcents) Devenir à long terme après greffe ? patient greffon RISQUES : cirrhose hépatite choléstatique fibrosante

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HEPATITE B et Hémodialyse

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Peu de patients Souvent transaminases normales Grande proportion de patients ayant un mutant pré-core (Ag-HBe (-) ; Ac anti HBe (+) ; HBV DNA (+) ) PCR VHB (seuil de détection : 200 copies/ml) Risque d’évolution vers la cirrhose à bas bruit, voire l’ hépatocarcinome : nécessité d’une PBF et dosage aFP Risque accru si coinfection par le VHC ou le VHD Quel Traitement ? Qui faut-il traiter ?

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HEPATITE B et greffe rénale

Harnet JD et al. (Transplantation 1987, 44, 369-76) : 

Harnet JD et al. (Transplantation 1987, 44, 369-76) 31 hémodialysés Ag HBs+, suivis pendant 55 mois 22 T.rénaux (TR) Ag HBs+ (AZA-CS), suivis pendant 81 mois négativation Ag HBs+ 19% vs 0 % mortalité accrue chez les TR (64 % vs 19 %) par hépatopathie chronique

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Transplantés rénaux Ag HBs(+) (Mathurin et al., Hepatology, 1999) Survie des patients âge lors de la greffe positivité pour l ’Ag HBs (à partir 6ème année TR) Survie des greffons positivité pour l ’Ag HBs Cause décès

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TRAITEMENT

En hémodialyse : 

En hémodialyse Peu de publications : 2 en 6 ans ( Ben-Ari et al; Fontaine et al) Total : 11 patients Lamivudine (Zeffix) 10 à 50 mg/jour Normalisation des transaminases 10 négativations HBV DNA 2 séroconversions 2 échappements : mutation au niveau YMDD de l ’ADN polymérase Pas de données concernant l ’Adéfovir (Hespséra 10 mg/semaine) réservé aux patients échappant sous Lamivudine

En Transplantation : 

En Transplantation Fontaine H et al., Transplantation 2000 Résistance à la lamivudine chez des TR et des HD Ag HBs(+) 26 TR/ 5 HD Ag HBs(+) 13/26 et 5/5 sont Ag HBe(+) Lamivudine 100 mg/j chez TR / doses réduites chez l’HD Développement d’une souche mutante chez 8/26 TR (30,8 %) et 2/5 HD (40 %) après durée médiane de traitement de 16,5 mois Pas de facteur prédictif de rechute Ag / Ac HBe et résistance 6 Ag HBe (+) 4 Ac HBe (+)

Hémodialysé AgHBs+ candidat à une greffe rénale : 

Hémodialysé AgHBs+ candidat à une greffe rénale HBV DNA (PCR) Histologie hépatique Pas de cirrhose réplication cirrhose pas de réplication (PCR+) ± réplication pas de cirrhose traitement greffe foie/rein greffe rénale Lamivudine = Zeffix®

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DON D’ORGANES et MARQUEURS (+) pour le VHC ou le VHB

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Donneurs avec sérologie VHC positive Receveurs négatifs pour le VHC(+) ou VHC+/ARN(-) Transmission universelle par l’organe greffé 50 % des patients développent une hépatopahtie chronique pas de différence en terme de survie (pt/greffon) à court et moyen terme  problème éthique Receveurs positif pour le VHC/ARN(+) problème de surinfection par un autre génotype viral : implications cliniques ? aucune Donneurs VHC(+) : utilisation encore interdite en France mais pourrait changer; commune aux USA, en Espagne, en Scandinavie, etc..

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Marqueurs du VHB chez les donneurs d’organes (Challine D et al, Lancet, 2004) 199 prélèvements d’organes sérologie VHB (Ag HBs, Ac anti-HBs, Ac anti HBc) PCR VHB en cas de marqueurs (+)