Avancées récentes sur la pré-éclampsie

HTA au cours de la grossesse: avancées récentes sur la pré-éclampsie : 

HTA au cours de la grossesse: avancées récentes sur la pré-éclampsie Pr Eric Rondeau Urgences néphrologiques et Transplantation rénale Hôpital Tenon, Paris, France http://www.medespace.net Share what you know, learn what you don’t

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La pré-éclampsie: un désordre vasculo-rénal maternel induit par un problème placentaire

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Hypertension > 140/90 mmHg Proteinurie > 300 mg/24 h ou  1+ sur la bandelette urinaire Oedèmes Souvent associés / pas nécessaires au Dgc Hyperuricémie Pré eclampsie : syndrome qui précède l’eclampsie …chez une femme enceinte de plus de 20 SA 5% des grossesses

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Facteurs de risque de pré eclampsie Histoire familiale de pré-eclampsie Nulliparité / « New partner » / Intervalle entre G ? Grossesses multiples Grossesse molaire Age maternel Obésité HTA pré-existante Insuffisance rénale chronique Diabète Thrombophilie Trisomie fœtale 13

Pathophysiology of pre-eclampsia : 

HTA PROTEINURIA HELLP ECLAMPSIA endotheliosis « Maternal Systemic Endothelial Dysfunction » Pathophysiology of pre-eclampsia Genetic factors Environnemental factors Other Placental dysfunction Circulating factor(s)

Mécanismes de l’HTA au cours de la pré-éclampsie : 

Mécanismes de l’HTA au cours de la pré-éclampsie Grossesse normale : diminution des résistances vasculaires(NO ?) et activation secondaire du système rénine-angiotensine Pré-Eclampsie : - Augmentation des résistances vasculaires périphériques - Réponse exagérée aux vasoconstricteurs (Angio II) - Volémie efficace normale (Rénine basse)

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Mécanismes de l’atteinte rénale ENDOTHELIOSE GLOMERULAIRE jusque 8 semaines après délivrance MO : Cellules endothéliales ballonisées, turgescentes Podocytes turgescents, contenant des goutelettes PAS + IF : Parfois dépôts de FIBRINE (<15j PP) ME : Perte de la fenestration endothéliale

Atteinte cérébrale : 

Atteinte cérébrale Œdème cérébral +++ / Vasoconstriction cérébrale ? IRM : leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) Vision troublée Céphalées Eclampsie

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Invasion des artères utérines par les syncytiotrophoblastes Grossesse Normale Pré- éclampsie

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Epaississement artères / artérioles Dépôts de fibrine Infarctus placentaires Anomalies placentaires au cours de la pré-eclampsie Diminution du flux utéro-placentaire Ischémie locale Libération d’un facteur X et/ou Défaut de libération d’un autre facteur Dysfonction endothéliale systémique

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Comparaison du profil d’expression des gènes dans le placenta normal et dans le placenta de femmes pré eclamptiques (Affymetrix microarray chip) SUREXPRESSION DE LA FORME SOLUBLE DU RECEPTEUR DE TYPE 1 (sFLT-1) DU VEGF Maynard S, J Clin Invest 2003

Flt1 - fms-like tyrosine kinase 1 : recepteur du VEGF et du PlGF : 

Forme soluble : antagoniste naturel du VEGF (et PlGF) Flt1 - fms-like tyrosine kinase 1 : recepteur du VEGF et du PlGF

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Hypertension & Proteinuria Adapted from Luttun A (JCI 2003) and Davison JM (JASN 2004) with permission Pathophysiology of preeclampsia (maternal disease)

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L’élévation de sFlt1 peut-elle expliquer : Le syndrome de pré eclampsie (HTA & Protéinurie) ? L’endothéliose glomérulaire ?

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Essai clinique de Phase II chez l’homme au cours du cancer colorectal : 5FU +/- bevacizumab (anticorps neutralisant le VEGF) - Progression tumorale plus lente - Médiane de survie plus longue « Hypertension and proteinuria were potential safety concerns » (19 patients / 68) (17 patients / 68) Kabbinavar F, J Clin Oncol, 2003

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Eremina V, J Clin Invest 2003; 111: 707-716 Podocyte specific heterozygosity for VEGF A results in glomerular endotheliosis & proteinuria VEGF est nécessaire à l’intégrité de la membrane de filtration glomérulaire. Excess of sFlt1 induces the renal syndrome during PE :

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Recombinant adenovirus coding for sFlt1 induce a preeclampsia-like syndrome - hypertension, proteinuria and endotheliosis - in pregnant rats. Maynard SE, J Clin Invest 2003; 111: 649-658 n PAM (mmHg) Albumine/Créa Pregnant contrôle 5 75 ± 11 62 ± 21 sFlt1 4 109 ± 19 6923 ± 658 Non Pregnant contrôle 5 89 ± 6 138 ± 78 sFlt1 6 118 ± 13 12947 ± 2776

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Infection de la rate gestante : Avec un adénovirus contrôle (Fc) Codant pour sflt-1 Codant pour Flk-1 (≠ PlGF)

sFlt-1: marqueur précoce de la pré-éclampsie? : 

sFlt-1: marqueur précoce de la pré-éclampsie?

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Matériel et Méthodes 71 femmes enceintes suivies prospectivement à Tenon (40) ou à Bern (31) entre 1996 et 2001 23 patientes /71: prélèvements successifs de sérum (93 échantillons) tout au long de la grossesse * 9 grossesses normales * 8 preeclampsies (modérée 7/8; sévère 1/8) * 6 HTA isolée (sans protéinurie) (HTA chronique 4/6; HTA gravidique 2/6) HT PE NP 9 8 6

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Mesure de concentration sérique de sFlt1 En double et en aveugle - 1:10 dilution Immunoassay Quantikine, R&D systems Mesure de VEGF et PlGF libres (R&D) Statistiques : Non parametric Mann Whitney test Spearman test

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* p<0,05 vs PE L’élévation de sFlt1 dans le sérum de la mère précède de 11.2 semaines les signes cliniques de pré eclampsie. Resultats 25/28 WG At delivery

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 Normal Pregnancy  Isolated Hypertension  Preeclampsia Hertig et al, Clin Chem 2004; 50: 1702-3 Resultats 21 WG 

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sFlt1 cut-off value of 957 ng/l entre 25 and 28 semaines de grossesse 100% specificité 80% sensibilité [95%CI 28,8% - 96,7%] Valeur prédictive de la concentration maternelle de sFlt1 957

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Concentration de sFlt1 lors de l’accouchement Paris Boston Saitama Sotero France USA Japan Chile 17 48 6 n= * p<0,05 vs PE Clin Chem N Engl J Med J Clin Endocrinol Am J Obstet 2004 2004 Metab 2003 Gynecol 2004 * * * * * PE N HT PE PE PE N N N

Conclusions : 

La pré-eclampsie est caractérisée par la sécrétion placentaire du récepteur soluble du VEGF (SFlt-1), qui, dans la circulation maternelle, antagonise les effets physiologiques du VEGF et/ou du PlGF, sur l’endothélium. Une élévation de Flt1 soluble survient plusieurs semaines avant les signes cliniques de PE. Cette élévation est détectable facilement. La définition du seuil de concentration pathologique pourrait permettre un dépistage des patientes à risque. Conclusions