Immunosuppresseurs et leurs complications Pr. Lionel Rostaing,Unité de Transplantation d’OrganesCHU RANGUEIL TOULOUSE :Immunosuppresseurs et leurs complications Pr. Lionel Rostaing,Unité de Transplantation d’OrganesCHU RANGUEIL TOULOUSE http://www.medespace.net Share what you know, learn what you don’t


Slide 2:Immunosuppresseurs Utilisés depuis plus de 4 décennies Leur développement et leur combinaison ont permis d’améliorer de façon importante les résultats des greffes, faisant de la greffe d’organes un traitement établi de la défaillance terminale d’un organe viscéral. Peu de rejet aigu (10 à 15%), mais problème du rejet chronique Comme il n’y a pas de tolérance, nécessité d’un traitement anti-rejet à vie (minime si greffe familiale) Pas de marqueur ni d’outil pour mesurer le degré d’immunosuppression


LA GREFFE D’ORGANES EN QUELQUES CHIFFRES :LA GREFFE D’ORGANES EN QUELQUES CHIFFRES


Activité de greffe :Activité de greffe


Survie patients + greffons (OPTN, USA) :Survie patients + greffons (OPTN, USA)


Survie patients avec greffons fonctionnels en fonction du type/nombre de greffes :Survie patients avec greffons fonctionnels en fonction du type/nombre de greffes


Slide 7:Période 1988-1995 : demi-réelle et demi-estimée des greffons rénaux Meier-Kriesche HU et al, Am J Transplant, 2004, 4, 1289


MECANISMES D’ACTION DES IMMUNOSUPPRESSEURS :MECANISMES D’ACTION DES IMMUNOSUPPRESSEURS


Slide 9: Représentation de l ’activation lymphocytaire G1 S M G2 Cellule Présentatrice de l ’Antigène Lymphocyte T PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 IL-2 CD25 mTOR 3 signaux synthèse de novo purine calcineurine cyclin/CDK signal 2 signal 3 signal 1 MAP kinases signal 2a IL- 15, 4, 7, 9, etc Co-stimulation Ag


Slide 10: Immunosuppresseurs et Activation lymphocytaire G1 S M G2 Cellule Présentatrice de l ’Antigène PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 IL-2 3 signaux synthèse de novo purines calcineurine cyclin/CdK signal 2 signal 3 signal 1 MAP kinases Belatacept IL- 15, 4, 7, 9, etc Co-stimulation Ag corticoïdes corticoïdes Anti CD3 OKT3, ATG Ciclosporine A Tacrolimus Sirolimus Evérolimus Imurel® Cellcept® Léflunomide Anti IL2R Zénapax ® Simulect ® Anti CD25 mTOR Lymphocyte T


Slide 11:Les immunosuppresseurs Corticoïdes : Solumédrol®, Cortancyl®, Solupred® Anti-calcineurines : Ciclosporine : Sandimmun®/Néoral® (Novartis) Tacrolimus/FK506 : Prograf® (Astellas) Anti-métabolites : Azathioprine : Imurel® (Glaxo-Wellcome) Mycophenolate Mofetil : CellCept® (Roche); myfortic® (Novartis) Anti-prolifératifs : Sirolimus/Rapamycine : Rapamune® (Wyeth-Ayerst) Evérolimus : Certican® (Novartis) Sérums anti-lymphocytaires et Anticorps * Polyclonaux : -Thymoglobulines® (Genzyme), ATG Frésénius S ® * Monoclonaux : -Murin : OKT3, Orthoclone® (Johnson and Johnson) -Chimérique : Basiliximab, Simulect® (Novartis) -Humanisé : Daclizumab, Zénapax® (Roche)


Slide 12:Anti-calcineurine (CsA ou tacrolimus) + anti-métabolite ou anti-prolifératif et +/- traitement d’induction (sérum anti- lymphocytaire –ATG- ou anti-CD25, chaine a du recepteur de l’ IL2) +/- corticoïdes Pas d’anti-calcineurines et anti-métabolite + anti-prolifératif + corticoïdes avec une induction par ATG ou anti-CD25 Quelle immunosuppression ?


Slide 13:Anti-calcineurine –ACN- (CsA ou tacrolimus) : * HTA (> 80%) * néphrotoxicité * neurotoxicité Toxicité hématologique (anti-prolifératifs) : anémie; leucopénie; thrombopénie Dyslipidémie (anti-calcineurines; anti-prolifératifs) :  LDL cholestérol;  triglycérides Néoplasies viro-induites (EBV – lymphomes -, HHV8 – Kaposi -, papillomaV – cancers cutanés et col utérus -) Diabète de novo Effets secondaires de l’immunosuppression


Ciclosporine A / Néoral® :Ciclosporine A / Néoral® 22 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Sandimmun® Depuis 1996, Néoral®  Sandimmun® 2 prises par jour Bloque la production d’IL2 par les lymphocytes T activés (réversible) Surveillance du traitement par ciclosporine A créatininémie (néphrotoxique) taux résiduel (100 à 200 ng/ml) C2 = taux mesuré 2 heures ± 10 mn après prise (1000 à 1600 ng/ml jusqu’à M6, puis 600 à 1000 ng/ml ensuite) Aire sous la courbe abrégée (AUC)


Tacrolimus / Prograf® :Tacrolimus / Prograf® 15 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur Bloque de façon réversible la production d’IL2 par les lymphocytes T activés 2 prises par jour Surveillance du traitement par le taux résiduel (10 à 15 ng/ml jusqu’à M6, 5 à 10 ng/ml ensuite) créatininémie (néphrotoxique) Effet diabétogène : dépend des doses utilisées majoré par l ’administration de corticoïdes


Slide 16:Effets secondaires


Cellcept® / myfortic® :Cellcept® / myfortic® Prodrogues de l ’acide mycophénolique (MPA) Mycophénolate mofétil : Cellcept® : absorption gastrique Mycophénolate sodique : myfortic®: absorption intestinale Bloquent la synthèse des bases puriques (LyT, LyB) : diminution de la réponse lymphocytaire T et baisse de la production d’anticorps 2 prises par jour Effets secondaires: leucopénie thrombopénie anémie troubles digestifs : diarrhée, nausées, atrophie villositaire  syndrome de malabsorption Dosage: taux résiduel, non informatif aire sous la courbe (AUC) abrégée pour le MMF


Sirolimus (Rapamune®) / Evélorimus (Certican®) :Sirolimus (Rapamune®) / Evélorimus (Certican®) Inhibiteurs de la protéine mTor dans le lymphocyte T  inhibition de la prolifération cellulaire Action sur la cellule endothéliale/myocytes inhibition de la prolifération vasculaire Propriétés anti-tumorales chez l’animal Effets synergiques quand utilisés avec la ciclosporine A ; effets additifs quand utilisés avec le Cellcept® ou le Prograf® Une prise par jour (Rapamune®); 2 prises par jour pour Certican® Taux résiduel : 7 à 15 ng/ml Effets secondaires (dose-dépendants) Leucopénie, thrombopénie, anémie microcytaire non ferriprive Dyslipidémie :  cholestérol (LDL); triglycérides rénaux tubulopathie (hypokaliémie, hypophosphorémie) toxicité glomérulaire et tubulo-interstitielle si ACN au long cours


TOXICITE RENALE DES ANTI-CALCINEURINES :TOXICITE RENALE DES ANTI-CALCINEURINES


Slide 20:Incidence cumulée d’insuffisance rénale chronique chez 69321 patients d’un greffon autre que le rein aux USA (1990-2000) Ojo et al. 2003


Slide 21:Pourcentage de biopsies rénales présentant une néphrotoxicité liée aux ACNs Nankivell, 2003


Mécanismes d’action impliqués dans la néphrotoxicité des anticalcineurines :Mécanismes d’action impliqués dans la néphrotoxicité des anticalcineurines Néphrotoxicité aiguë Réversible Diminution du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal dépendant de la dose Effet toxique direct sur la vascularisation rénale Effets systémiques Activation du système sympathique Stimulation du système rénine-angiotensine Altération de la balance vasoconstriction/vasodilatation


Néphrotoxicité chronique des anti-calcineurines :Néphrotoxicité chronique des anti-calcineurines Modification fonctionnelle hémodynamique Changements structuraux Néphrotoxicité des anticalcineurines  néphropathie chronique d’allogreffe Le diagnostic repose sur une biopsie rénale Lésions histologiques Au niveau des artérioles Vacuolisation des cellules musculaires lisses Augmentation segmentaire de l’épaisseur des parois vasculaires Lésions tubulo-interstitielles Augmentation de l’expression du TGF-b (macrophages interstitiels, fibroblastes, cellules tubulaires épithéliales) Augmentation de la matrice extra-cellulaire


Conséquences de la toxicité des anti-calcineurines :Conséquences de la toxicité des anti-calcineurines Le taux de filtration glomérulaire est retrouvé de façon très fréquemment inférieur chez le patient traité par ACNs que chez ceux traités sans ACNs (différence de 10 à 20 %) Cela a-t-il des conséquences à long terme ? La fonction rénale à 6 mois et à 1 an est un facteur important du devenir à long terme du greffon rénal (Hariharan et al., KI, 2002) La réduction du taux de filtration glomérulaire par soi-même est associé à une augmentation de la mortalité et de la morbidité cardio-vasculaire (Meier-Kiresche, Transplantation, 2003)


Réduction ou arrêt des ACN et néphropathie d’allogreffe survenant 1 an après la greffe rénale :Réduction ou arrêt des ACN et néphropathie d’allogreffe survenant 1 an après la greffe rénale MR Weir, Transpl Proceed, 2001 Population TR avec une fonction rénale se détériorant 1 an après la transplantation rénale Néphropathie chronique d’allogreffe sur la biopsie rénale Immunosuppression à base d’ACNs (+CS+AZA) Intervention Conversion de l’ AZA vers le MMF Diminution des ACNs de 50 % (arrêt des ACNs si la créatininémie est supérieure à 300 µmol/l) sur une période de 3 à 6 mois


Slide 29:118 patients Temps entre la TR et la diminution de dose d’ACNs : 853 jours Suivi moyen : 651 jours Diminution des ACNs : 100 patients; arrêt des ACNs : 18 patients Modification de la pente 1 / sérum créatinine 18 patients ont présenté un épisode de rejet aigu modéré au cours du suivi Biopsie rénale 1 an après la conversion: Diminution de la hyalinose vasculaire, de la sclérose vasculaire, de la fibrose interstitielle et de la glomérulopathie du transplant


Slide 30:Evolution de la fonction rénale après diminution des doses de tacrolimus (A) et de ciclosporine A (B) Weir 2001


Traitement combinant CsA-Sirolimus avec arrêt précoce de la CsA :Traitement combinant CsA-Sirolimus avec arrêt précoce de la CsA


Slide 32:Johnson et al. Transplantation, 2001, 72, 777 N = 430 (CsA – SRL – CS) Dans un groupe à 3 mois ( +/- 2 semaines) arrêt de la ciclosporine A 1 an Rejet aigu 9.8 % (SRL) vs 4.2 % CsA (p = 0,03) Meilleure clairance de créatinine sous SRL (63 vs 57 ml/mn ; p < 0,001)


Slide 33:Taux de filtration glomérulaire calculé ( b:p<0.001 ) Johnson et al. 2001


TRAITEMENTS SANS ANTICALCINEURINES :TRAITEMENTS SANS ANTICALCINEURINES


Slide 35:Traitements à base de MMF 1) Vicenti et al.Transplantation, 2001, 71, 1282 98 patients: daclizumab, CS + MMF A 1 an BPAR = 53 %  ACNs Survie greffon: 96 % 2) Hazzan et al. JASN, 2005 108 patients (CsA, MMF, Pred) randomisés à 3 mois pour arrêt CsA (n = 54) ou MMF (n = 54) A 1 an Meilleure fonction rénale sous MMF(CC 64 vs 56 ml/mn) Plus de rejet aigu sous MMF (18,5% vs 5,6%) Facteurs prédictifs d’échec (rejet) : - lésions borderline à PBR à M3 - AUC de MPA à 3 mois (43 vs 58)


Slide 36:Traitements à base de sirolimus


HYPERTENSION ARTERIELLE :HYPERTENSION ARTERIELLE


Slide 38:Influence de la pression artérielle systolique à 1, 3 et 5 ans sur le devenir du greffon rénal G.Opelz et al., Kidney Int, 1998, 53, 217


Hypertension, hypotenseurs et devenir des patients et du greffon rénalTutone VK et al. Clin Transplant, 2005, 19, 181 :Hypertension, hypotenseurs et devenir des patients et du greffon rénalTutone VK et al. Clin Transplant, 2005, 19, 181 634 patients TR évalués en 1994 (pression artérielle, hypotenseurs) Suivis pendant 102 mois 26 % des patients normo-tendus 42 HTA contrôlée (> 140/90) 32 % HTA non contrôlée Effet délétère sur la survie des patients et des greffons d’une pression artérielle élevée Mortalité accrue si utilisation d’anti-calciques


Slide 40:Effets des niveaux de pression artérielle (systolique, diastolique et pulsée) sur la survie des patients Tutone VK et al, Clin Transplant, 2005, 19, 181


Slide 41:Effets des niveaux de pression artérielle (systolique, diastolique et pulsée) sur la survie des greffons Tutone VK et al, Clin Transplant, 2005, 19, 181


DIABETE DE NOVO APRES GREFFE RENALE :DIABETE DE NOVO APRES GREFFE RENALE


Slide 43:Nécessité d’un traitement par insuline > 30 jours Nécessité d’un traitement par hypoglycémiants oraux Critères « modernes » : Diabète si : glycémie à jeûn  7 mmol/L (1,26 g/L)   » random » glycémie  11,1 mmol/L (2 g/L) Impaired Fasting Glycemia (IFG) : glycémie à jeûn entre 6,1 et 6,9 mmol/L Critères de définition du diabète après greffe (Post-Transplant Diabetes Mellitus, PTDM)


Slide 44:F. Cosio et al , KI , 2001


Slide 45:Antécédents familiaux de diabète Obésité  âge des receveurs Intolérance au glucose Ethnie (afro-américains, hispaniques) Traitement immunosuppresseur Facteurs de risque de développement d’un diabète de novo après TR


Immunosuppresseurs et risque diabétique :Immunosuppresseurs et risque diabétique


Slide 47:RS Woodward et al. , AJT 2003


Slide 48:Insulino-résistance + Inhibition de la transcription du gène de l’insuline ++ Diminution de la libération d’insuline par les cellules b +++  mais insulino-résistance prédominante chez les obèses et les afro-américains  adaptation à la baisse des anti-calcineurines Anti-calcineurines et diabète


Slide 49:-VHC  b-cell dysfonction  insulino-résistance  Anomalies du métabolisme glucidique En greffe rénale, diabète de novo 39,4 % si VHC(+) vs 9,8 %  si VHC (+) et tacrolimus : 57,8 %  si VHC(+) et ciclosporine A : 7,7 % En greffe hépatique, diabète de novo 64 % si VHC(+) vs 28 % Hépatite C et diabète de novo


Diabète de novo et survie des patients après TR :Diabète de novo et survie des patients après TR Kasiske et al : 11000 TR  si diabète de novo RR de mortalité : 1,87 Cosio et al : diabète de novo diabète pré-greffe Plus d’épisodes infectieux et de CMV chez les diabétiques de novo  Différence de mortalité : Pathologie cardio-vasculaire sepsis Survie plus faible que chez les patients non diabétiques


Dépistage chez le greffé :Dépistage chez le greffé Recommandations de l’American Society of Transplantation : Jusqu’au 3ème mois post-greffe, une glycémie à jeûn par semaine Du 3° au 6° mois toutes les 2 semaines Après 6 mois de façon mensuelle Au-delà Hb A1C au moins annuelle Buts du contrôle glycémique : Pré-prandial : glycémie entre 0,9 et 1,3 g/l Post-prandial : glycémie < 1,8 g/l HbA1c < 7 %


COMPLICATIONS INFECTIEUSES :COMPLICATIONS INFECTIEUSES


Slide 53:Infections opportunistes ++ Infection parasitaire : pneumocystis jiroveci prévenues par la prise pendant les 6 premiers mois de greffe de Bactim® 400 mg 3 fois par semaine Infections virales : La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV) : risque important (primoinfection, réactivation, réinfection) pendant les 6 premiers mois surtout : si induction par agent lymphopéniant Donneur CMV (+) / Receveur CMV (-) Clinique * fièvre, leucopénie * cytolyse hépatique *  créatininémie avec protéinurie de novo


Slide 54:CMV Diagnostic : antigénémie pp65 : technique longue, coûteuse Virémie détectée par PCR sur sang total : technique rapide mais seuil à partir duquel traiter à définir Traitement : Prophylactique : tout D (+) /R (-) pendant au moins 3 mois par Valganciclovir (Rovalcyte ®) 450 mg/j ou valaciclovir (Zélitrex®) 4 grammes/j Prophylaxie chez les R (+) : non sauf si induction par agent lymphopéniant Pré-emptif : monitoring de la virémie et dès qu’elle est (+) chez les D+/R-, traitement : stratégie moins coût/efficace que prophylaxie Curatif : syndrome ou maladie à CMV : Ganciclovir (Cymévan®) IV 10 mg/kg/j adapté à la fonction rénale ou valganciclovir 900mg/j adapté à la fonction rénale pendant 2 semaines


Slide 55:Graft survival without CMV prophylaxis. First cadaver kidney transplants Opelz et al, AJT, 2004, 4 : 928-936