LA SAGA DES STATINES

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LA SAGA DES STATINES Dr Claude KRESPINE EN DEHORS DU TRAITEMENT DE L'HYPERCHOLESTÉROLEMIE http://www.medespace.net Share what you know, learn what you don’t

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Acétyl-CoA Acétoacétyl-CoA HMG-CoA HMG-CoA réductase STATINES Mévalonate Mévalonate-PP Isopentyl-PP Géranyl-PP Farnésyl-PP Squalène Cholestérol Protéines isoprénylées Cis-trans géranylgéranyl -PP Trans-trans géranylgéranyl-PP Dolichols Ubiquinone Protéines géranylgéranylées Diméthylallyl-PP Isopentényl-tRNA

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HMG CoA réductase  Cholestérol (LDL) Stabilité de la plaque Fonction endothéliale Anti-thrombotique Angiogénèse Anti- inflammatoire Cytoprotection Antioxydant Immuno- modulation Principaux effets pléiotropies attribués aux statines Mason JC. Clin Sci; 2003; 105: 251-266

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Prévention Cardio- vasculaire Prévention Cérébro- vasculaire  HMG CoA réductase Cholestérol Ostéoporose Maladie D'Alzheimer Cancer Colo-rectal Autres potentialités ? Indications potentielles des statines

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RÉGRESSION de l'athérosclérose CORONAIRE*  507 patients  Rosuvastatine: 40mg/j  suivi 24 mois  349 patients : écho intravasculaires successifs évaluables  Régression du " volume d'athérome en pourcentage" - 6.1 mm3 pour les sous segmentaires les plus atteintes Réduction moyenne du volume total d'athérome: 6.8% Diminution moyenne de -14.7 mm3 par rapport aux valeurs initiales Chute de 53.2% du LDL-C  HDL-C: + 14.7% *Nissen SE et al. JAMA; 2006; 295; 13: 1556-1565.

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RÉGRESSION de l'athérosclérose CORONAIRE**  253 patients: 80 mg/j Atorvastatine  249 patients: 40 mg/j Pravastatine  18 mois Groupe Atorvastatine Blocage progression de l'athérosclérose coronaire Réduction LDL-C de 3.9mmol/L à 2.0 mmol/L Groupe Pravastatine Réduction LDL-C de 3.9 mmol/L à 2.9 mmol/L Progression de l'athérosclérose coronaire Différences liées à  Une réduction plus grande des lipoprotéines athérogènes et de CRP-hs **Nissen SE. Am J Med; 2005; 118; 12A: 22S-25S

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Effets sur l'évolution des syndromes coronariens aigus*  4 162 patients de plus de 18 ans (hommes et femmes) Pravastatine: 40mg/j ou Atorvastatine : 80mg/j  Suivi de 2 ans Réduction relative du risque de mort, infarctus, angor, AVC 16% dans le groupe statines à forte dose Vs statines dose standard Bénéfice clair dès 30 jours de traitement et persistant ensuite Chute du LDL-C à 2.5 mmol/L groupe Pravastatine Chute du LDL-C à 1.6 mmol/L groupe Atorvastatine * Rouleau J. Am J Med; 2005; 118; 12A: 285-355

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Statines et maladie d'Alzheimer Prévention reconnue des accidents Cérébro -vasculaires Réduction significative de 20% à 30% des événements ** **Sadzot B et al. Rev Med Liège; 2003; 58: 621-627 Démence du sujet "âgé" AVC Alzheimer Lien avec le métabolisme du cholestérol ? * *Sparks DL et al. Micros Res Tech. 2000; 50: 287-290  Cholestérol =  risque Alzheimer Allèle ApoE4 = facteur risque d'Alzheimer Associé à des taux élevés de cholestérol

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Expérimentalement Le cholestérol augmente les concentrations de - amyloïde Réduction de la production de -amyloïde par suppression de la source exogène de cholestérol ou par inhibition de sa synthèse par les statines. Les coronariens ont une plus grande prévalence de plaques -amyloïde Les statines pourraient aussi entraver le développement de la démence En modulant la fonction endothéliale En modulant l'inflammation Les statines pourraient être associées à une prévalence moindre de démence ou de maladie d'Alzheimer

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Résultats prometteurs  Wolozin B et al. Arch Neurol; 2000; 57; 10: 1439-1443  Étude transversale de patients de plus de 60 ans  3 bases de données d'hôpitaux américains La prévalence d'une maladie d'Alzheimer chez les patients sous statines (sauf Simvastatine!) est de 60% à 73% moindre par rapport à celle de la population générale  Jick H. et al. Lancet; 2000; 346; 9442: 1627-1631  Étude cas-témoin:284 cas de démence vs 1 080 témoins Diminution relative de 72% du risque d'être dément ou d'avoir une maladie d'Alzheimer sous statines(y compris Simvastatine!)  Aucune réduction de risque pour les patients sous autres hypolipémiants

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Résultats négatifs  Shepherd J et al. Lancet; 2002; 360; 9346: 1623-1630  Essai contrôlé randomisé de: 2 804 hommes et 3 000 femmes âgés de 70-82 ans sous Simvastatine  Aucun effet significatif sur la fonction cognitive!!  Nette réduction du risque et de la mortalité par coronaropathie  Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet; 2002; 360; 9326:7-22.  Suivi sur 5 ans de 20 536 sujets à haut risque  40 mg/j de Simvastatine Nette réduction de la mortalité par complications cardiovasculaires (AVC et surtout coronaires)  Pas d'effet significatif sur la fonction cognitive

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Effets potentiels des statines en cas de maladie d'Alzheimer légère à modérée * Sparks DL et al. Neurobiol Aging; 2004; 25: S24.  63 patients de plus de 50 ans souffrant de MA légère à modérée traités par anticholinestérase* Atorvastatine 80mg/j en double aveugle contrôlé vs Pbo Après 12 mois de traitement Patients traités ont stabilisé voire amélioré les divers indices d'évaluation cognitive Patients du groupe placebo ont aggravé leur déclin cognitif Étude en cours sur 600 patients sous 80 mg/j d'Atorvastatine associée au Donézépil vs Donézépil (Aricept®)seul suivis pendant 72 semaines. Résultats cette année

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Statines et Ostéoporose Caractéristiques communes de l'ostéoporose et l' athérosclérose Les 2 s'accélèrent avec l'âge Les 2 sont favorisées par des processus inflammatoires Facteurs communs Déficience en œstrogènes (ménopause) Excès parathormone Intervention de lipides oxydés Cytokines pro inflammatoires: IL-1, IL-6, TNF-  Les statines peuvent augmenter la formation osseuse par blocage du mévalonate (chez l'animal) Les statines augmentent l'expression de l' ARNm du gène de la BMP-2 Favorise la différenciation des ostéoblastes et la formation osseuse

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Multiples études à propos des effets des statines sur l'os MAIS Uniquement observationnelles Critères d'évaluation Réduction de l'incidence des fractures Modification de la DMO Marqueurs biologiques du turnover osseux Plus rarement Études portant sur la réduction des fractures  Effets favorables *Meier CR et al. JAMA; 2000; 283; 24: 3205-3210 *Étude cas-contrôle de population portant sur 28 340 sujets de plus de 50 ans **Pasco JA et al; Arch Intern Med; 2002; 162; **Étude transversale portant sur 1375 femmes  60% de réduction du nombre de fractures  OR: 0.55

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 Absence d'effet  81 880 personnes de 50 ans ou plus * OR  1 quelqu'ait été la durée de prise des statines *Van Staa T-P et al; JAMA; 2001; 285; 14: 1850-1855. Études portant sur la DMO  Effets favorables **Edwards CJ et al; Lancet; 2000; 355; 2218-2219 Augmentation significative chez les femme ménopausées**  Pas d'effet *** 93 716 femmes ménopausées (50-79 ans) 1/Statines ne protègent pas contre les fractures 2/Pas de différence de la DMO avec ou sans statines *** Lacroix AZ et al; Ann Intern Med; 2003; 139; 2: 97-104 620 femmes 53-64 ans **** **** Sirola J et al; Osteoporos Int; 2002; 13; 7: 537-541 55: prise continue-63: occasionnelle Aucune protection contre la chute de la DMO

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Dernier en date: McLung M et al Étude "BONES" 2004*  Étude prospective randomisée contrôlée vs placebo  Effets de l'Atorvastatine (10-80mg/j) DMO Marqueurs du métabolisme osseux sur 626 femmes ménopausées, dyslipidémiques, à risque d'ostéoporose Aucune modification de la DMO à un an ni des indices biochimiques du métabolisme osseux Après 6 et 12 mois de traitement * Scheen A.J et coll. Rev Med Suisse; 2005; 1: 1954-1959.

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Statines et cancers Hypothèse de départ* Transformation maligne Perte d'inhibition de la synthèse du cholestérol Les cellules cancéreuses semblent nécessiter une augmentation du cholestérol et de ses précurseurs La prévention de la croissance des cellules tumorales peut être obtenue en restreignant la disponibilité du cholestérol ou sa synthèse In vivo ou en culture Diminution de la concentration en cholestérol Intervention sur la voie du mévalonate par l'HMG CoA réductase Diminution de la croissance tumorale *Buchwald H. Lancet 1992; 339; 8802: 1154-1156

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Cancer colorectal Rôle actif potentiel*  HMG CoA réductase surexprimé dans les cellules de cancer colorectal  Les statines peuvent induire une apoptose des lignées cellulaires cancéreuses in vitro *Poytnter JN et al. N Engl J Med; 2005; 352; 21: 2184-2192  1953 patients avec cancer colorectal vs 2015 témoins*  Utilisation des statines au moins 5 ans  Diminution significative du risque relatif : OR=0.50 (47%) L'association reste significative après ajustement pour les facteurs confondants Aspirine. AINS Hypercholestérolémie ATCD familiaux. Ethnie Activités physiques ou non Consommation de légumes La prise de fibrates n'a pas été associée à une réduction significative du RR

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MAIS Réduction du risque absolu relativement bas D'autres études doivent être envisagées! Autres études (antérieures) *Blais L et al. Arch Intern Med; 2000; 160; 15: 2363-2368. * 6 721 sujets de 65 ans et plus. Suivi moyen: 2.7 ans  Consommateurs statines vs fibrates  27% de cancers en moins chez consommateurs de statines ** Kaye JA et al. Br J Cancer; 2004; 90; 3: 635-637 ** étude cas-contrôle  Aucune augmentation du risque de 13 cancers étudiés Hyperlipidémie non traitée: augmentation du RR de 1.8 RR cancer prostate: 1.5. RR cancer vessie: 1.9

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Cancer du sein  2 études Eliassen AH. Arch Intern Med; 2006; 166; 10: 1143-1144 74 904 femmes: 3 177 cancers du sein  237 avaient pris des statines. Plus de 2 ans:127 / 3 177 dont  21 dans le groupe récepteur hormonaux négatifs. 13 > 2 ans Les statines pourraient prévenir les cancers du sein récepteurs hormonaux négatifs  . Cauley JA et al. J Natl Cancer Inst; 2006; 98; 10: 700-707  156 351 femmes ménopausées. Suivi moyen: 6.7 ans  Utilisation de statines hydrophiles: chute de 18% de l'incidence du cancer du sein Simvastatine. Lovastatine. Fluvastatine  Autres statines: aucune modification d'incidence

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Cancer du Poumon* *Khurana V. et al. J Clin Oncol; 2005; 23; 16S: 1006  Données sur plus de 1.4 millions de vétérans  484 226 d'entre eux étudiés  91.7% d'hommes  âge moyen: 61.2 ans  164 645 (34%) sous statines  7 280 cancers du poumon, 1994 (1.2%) statines + 5 286 (1.7%) statines - Réduction du risque de cancer du poumon de 48%  prise en compte de l'âge, du sexe, du tabagisme et de l'alcool  483 733 patients vétérans** 163 662 sous statines (33.8%) 7 280 cancers du poumon (1.5%)  Réduction du risque de 55% si prise de statines > 6 mois ** Khurana V et al. Chest; 2007; 131; 5: 1282-1288

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Statines et mortalité par BPCO* * Søyseth V. et al. Eur Respir J. 2007; 29; 2: 279-283.  Cohorte rétrospective de 854 BPCO consécutifs avec exacerbation  Âge moyen: 70.8 ans  51.5% de femmes  Suivis moyen: 1.9 ans  333 décès  Mortalité brute  Sous statines: 110/1 000/an  Sans statines: 191/1 000/an Après ajustement sur l'âge, le sexe, le tabagisme, l'EFR, les comorbidités HR statines + vs HR statines - = 0.57 BPCO + CI CI seuls HR: 0.75 statines seuls HR: 0.69 CI + statines: HR = 0.39 Le traitement par statines augmente la survie après exacerbation des BPCO Majorée par CI

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Autres protections des statines en pneumologie  Les statines réduisent le risque de pneumonie surtout de pneumonies fatales * (OR: 0.47) * Schlienger RG. Et al. Pharmacotherapy. 2007; 27; 3: 325-332.  134 262 patients âgés de  30 ans  1 253 pneumonies vs 4 838 contrôles  Les statines réduisent le risque de pneumonie chez les diabétiques (OR: 0.49)** * *Van de Garde EMW. Et al. Thorax; 2006; 61; : 957-961  4 719 diabétique sous statines vs 15 322 témoins  Les statines ( 4mg/j) réduisent significativement le risque de mort par grippe/pneumonie (OR: 0.60) et BPCO (OR: 0.17)*** *** Frost F J. et al. Chest; 2007; 131; 1006-1012 Étude de cohorte:76 232: 397 morts par grippe/207 par BPCO

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Autres protections des statines en pneumologie La Simvastatine augmente l'apoptose des neutrophiles et réduit l'inflammation après chirurgie des coronaires* * Chello M et al. Ann Thorac Surg. 2007; 83; 4: 1374-1380 Étude en double aveugle, randomisée N= 30 patients  40mg/j de Simvastatine ou placébo pendant 3 semaines avant la chirurgie Résultats Diminution post opératoire de l'IL-6 et l'IL-8  des neutrophiles apoptotiques dans les groupes traités Diminution activité fonctionnelle des neutrophiles ( CD 11b et des cellules colorées au nitrobleu de tétrazolium)  Des marqueurs inflammation et  apoptose neutrophiles sous statines

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Statines et Insuffisance rénale  Étude européennes multicentrique sur des patients hémodialysés* Prescription en moyenne chez 11.8% des patients  jusqu'à 20% dans certains pays Chute du risque de mort de 20% vs patients sans statines Risque de mort cardiaque: - 23% Risque de mort non cardiaque: - 44% * Mason NA et al. Am J Kidney Dis; 2005; 45; 1: 119-126

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Statines et SEP SEP Dérégulation de la barrière hémato-encéphalique Migration transendothéliale des cellules de l'immunité Réduction de 50% à 60% de la perméabilité Réduction (in vitro) de la chémokines MCP-1/CCL2 et de IFN protéine-10/CXCL10  Réduction du passage des monocytes et lymphocytes Lovastatine * Simvastatine * Ifergan I et al. Ann Neurol; 2006; 25 mai: online Effets anti-inflammatoires+++

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Statines et polyarthrite rhumatoïde Augmentation apoptose des cellules synoviales (in vitro)* via le blocage du mévalonate et de la géranylgéranyl PP  Via la caspase-3 mitochondriale * Nagashima T et al. Arthritis Rheum; 2006; 54; 2: 390-392  Blocage de l'IL-6 et IL-8**  **Blocage prolifération cellulaire induite par TNF- ** Yokota K et al. J Rheumatol. 2006; 33; 3: 463-471 Essai clinique randomisé, contrôlé en double aveugle contre placebo*** 116 patients souffrant de PR Suivi sur 6 mois Atorvastatine 40mg/j Effets anti inflammatoires modestes Effets cliniques notables Modification des facteurs de risque vasculaire dans une inflammation auto immune de haut grade *** McCarey DW. Lancet; 2004; 363; 9426: 2015-2021

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Et tous les autres effets! Avec indications potentielles?  Effets bénéfiques sur la filtration glomérulaire (Rosuvastatine)* * Vidt DG et al. Am J Cardiol; 2006; 97; 11: 1602-1606.  Effets sur la maturation des adipocytes ** **Nakata M et al. Diabetologia; 2006; 10: online  Réduction du mélanome (Lovastatine: blocage du géranylgéranyl PP***) ***Depasquale I et al. Cancer Cell Int. 2006; 30; 6: 9-  Effets bénéfiques sur le stress oxydant**** **** Marketou ME et al. Angiology; 2006; 57; 2: 211-218  Effets protecteurs contre les dommages chromosomiques (Simvastatine)***** ***** Pernice F et al. Eur J Pharmacol; 2006; 532; 3: 223-229

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 Réduction de l'apoptose et expression CD40 dans les cellules vasculaires cérébrales* * Lin R et al. Curr Neurovasc Res; 2006; 3; 1: 41-47.  Effet-dose antiangiogénique (Atorvastatine: 1-10µg)** **Dulak Jet al. Endothelium; 2006; 12; 5-6: 233-241.  Action sur les échanges membranaires mitochondriaux*** *** Velho JA et al. Toxicology; 2006; 219; 1-3: 124-132.  Inhibition de PPAR via inhibition de PKC: effet anti-inflammatoire****(Simvastatine) **** Paumelle R et al. Circ Res; 2006; 98; 3: 361-369  Blocage de Toll-like receptor 4 et hyposignalisation de CD14 dans les monocytes (immunité innée)***** (Simvastatine, Atorvastatine) ***** Methe H et al. Arterioscl Thromb Vasc Biol; 2005; 25; 7: 1439-1445.  Action antiplaquettaire****** ****** Pucetti L et al; Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord; 2005; 5; 2: 121-126

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ENCORE ????  Réduction d'IB kinase dans les monocytes et fibres musculaires vasculaire lisse  Blocage de l'expression du GF Ortego M et al. J Cardiovasc Pharmacol; 2005; 45; 5: 462-475 Watters KL et al. Am J Respir Cell Mol Biol; 2005; 32; 4: 290-300  Suppression prolifération des macrophages induite par les LDL oxydés Senokuchi T et al. J Biol Chim; 2005; 280; 8: 6627-6633. LA SAGA CONTINUE

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Même en Ophtalmologie! * Nagaoka T et al. Arch Ophtalmol; 2006; 124; 5: 665-670 Diminution du risque de DMLA Diminution du risque de rétinopathie diabétique Diminution du risque de glaucome  10 jeunes japonais: âge moyen: 21 ans* Simvastatine: 20mg/j Étude diamètre vaisseaux rétiniens et flux sanguin  90 minutes après la prise et 7 jours après  Amélioration du débit sanguin des vaisseaux rétiniens Augmentation du rapport nitrite/nitrate Diminution de la pression intra oculaire

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Qu'en retenir aujourd'hui ? STATINES ALZHEIMER Voie intéressante CANCERS (Colorectal) Approfondir OSTEOPOROSE Discutable et discuté ANTI-INFLAMMATOIRE (PR, maladies auto immunes) À suivre ATTEINTES CARDIO-VASCULAIRES (INFARCTUS, AVC) Certain

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Les problèmes Les risques de complications Musculaires  Incidence des myopathies*: 1 à 7%  Rhabdomyolyse létale: < 1 cas/million de prescriptions Hépatique  Élévation des transaminases: 2% des patients * Aux doses recommandées +++  Hépatopathies fulminantes: < 1 cas/million de prescriptions Sélection du produit  Élimination indépendante des cytochromes p450? Hydrophilie Absorption intestinale ? Chronobiologie Dose ?