Mécanismes d’action des vaccins

Mécanismes d’action des vaccins : 

Mécanismes d’action des vaccins Pr Dominique Salmon Avril 2008 http://www.medespace.net Share what you know and learn what you don’t

Points abordés : 

Points abordés Historique Mécanismes immunologiques Mémoire immunitaire, durée de la protection Rôle des adjuvants Immunité collective

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Observation empirique : une infection guérie protège de la maladie Découverte de l’immunologie AC, CTL.. Vaccination Mimer une infection Approche initiale empirique :de la vaccination à l’immunologie

Plus de 210 ans d’histoire… : 

Plus de 210 ans d’histoire… Premier vaccin virus animal (vaccine) Jenner, 1795

Vaccins vivants : 

Vaccins vivants Virus animal (vaccine) Atténuation physique (rage) Passage sur animal, œufs, in vitro (BCG..) Passage sur culture cellulaire Vaccins adaptés sur culture cellulaire (rougeole, OPV, varicelle, oreillons..) Vaccins adaptés aux basses température (rubéole) Jenner, 1795 Pasteur, 1885 20esiécle, 1921 1935

Vaccins inactivés : 

Vaccins inactivés Polysaccharides ( pneumococcique) Fragments (grippe, rage…) Organismes entiers tués (typhoide, choléra, hépatite A, coquelucheux à germes entiers, IPV) Anatoxines (1923) (diphtérie, tétanos) Protéines (hép B, coquelucheux acellulaire) Peptides (mélanome) Polysaccharides conjugués (1985 ) (Hib, pneumo, méningo)

De l’immunologie à la vaccination : 

De l’immunologie à la vaccination Immunologie Corrélats de protection contre ag identifiés Induction d’effecteurs Injection d’ag identifiés AC neutrs CD4+/ CD8+ CTL I muqueuse… Protection

Stratégies nouvelles : 

Stratégies nouvelles Réassortiments de segments de génomes d’ADN Mutations génétiques (ex VRS) Particules défectives Plasmide ADN Agents réplicants recombinés avec des gènes de pathogènes Génétique inverse …

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Production du Vaccin grippe atténué par réassortiment Virus sauvage recommandé Souche atténuée “Master Donor” 1) Co-Infection 2) Sélection Virus vivant atténué (6:2) réassortant portant l’HA et NA recommandés

Réponse primaire à une infection : 

Réponse primaire à une infection Charge virale Cellules cytotoxiques CD8+ AC neutralisants

Réponse secondaire : 

Réponse secondaire Charge virale CTL CD8+ AC neutralisants

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1–Capture de l’Ag Que se passe-t-il après l’injection vaccinale? Migration des cellules dendritiques–Ag : Vaccins non vivants : vers les ganglions de drainage Vaccins vivants : diffusion par voie vasculaire réplication, dissémination

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1–Capture de l’Ag 3- activation et prolifération lymphocytes T et B Cellule B Que se passe-t-il après l’injection vaccinale?

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Ensemble maturation-migration-différenciation: 10-21 jours Plasmocytes

Cas particuliers : 

Cas particuliers Vaccins vivants (rougeole, rubéole..) diffusion par voie vasculaire, Réplication Induction des réponses immunes dans l’ensemble des ganglions Vaccins polysaccharidiques (pneumo, méningo) Activent directement et uniquement les lymphos B Réponse AC non soutenue par les CD4+ Pas de mémoire

Protection vaccinale : 

Protection vaccinale Anticorps +++ Élimination des germes extracellulaires, réduction de la charge bactérienne Cellules cytotoxiques CD8+ Élimination des germes intracelluaires Cellules CD4+ Soutien aux cellules B mémoire Cytokines

Mécanismes protecteurs selon le type de vaccins : 

Mécanismes protecteurs selon le type de vaccins C A Siegrist, Immunologie des vaccinations, Vaccinations,2008

Principales fonctions des anticorps : 

Principales fonctions des anticorps Opsonisation Neutralisation

Fonction des cellules cytotoxiquesLymphocytes T CD8+: Effecteurs majeurs de la Réponse anti-virale : 

Fonction des cellules cytotoxiquesLymphocytes T CD8+: Effecteurs majeurs de la Réponse anti-virale

L’intensité de la réponse anticorps primaire : 

L’intensité de la réponse anticorps primaire Est fonction de : Du type de vaccins De l’âge : les nourrissons et personnes âgées sont plus difficiles à vacciner Du nombre d’injections, De l’espacement des doses De l’état immunitaire

La durée de la réponse primaire : 

La durée de la réponse primaire Elle est médiée par les plasmocytes de la moëlle osseuse Production d’AC durant des mois ou des années Nombre de cellules ne se multiplie pas mais se maintient

Réponse AC chez le nourrisson : 

Réponse AC chez le nourrisson Les cellules dendritiques ne sont pas matures Les AC maternels gênent la réponse AC de novo Les cellules B ne répondent contre les polysaccharides avant l’âge de 2 ans Plus on commence tôt plus, il faut de doses Ex HIB : 2 mois : 4 doses 12-14 mois : 2 doses > 2ans : 1 dose

Réponse AC chez le sujet âgé : 

Réponse AC chez le sujet âgé Chez la personne âgée, les capacités opsonisantes deviennent moindres Les caractéristiques fonctionnelles des AC sont aussi importantes que leur quantité

Mémoire immunitaire : 

Mémoire immunitaire Médiée par les cellules B mémoire (et les cellules CD4+) Résident dans les ganglions périphériques pendant des dizaines d’années Sont réactivées en quelques jours en cas de contact avec l’Ag ou de rappel

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L’intérêt des rappels MGT des anticorps après dose 3 un rappel 4 Exemple de la vaccination anti méningocoque B chez l’adolescent en Norvège Schéma vaccinal: - 3 doses à 6 semaines d’intervalle - rappel 1 an plus tard Feiring B, Clin Vaccine Immunol 2006; 113: 790-6

L’immunité collective ou « herd immunity » : 

L’immunité collective ou « herd immunity » Augmente « l’efficacité sur le terrain » Cas des vaccins qui diminuent le portage chez les vaccinés Réduction de la transmission Réduction annuelle des infections invasives à pneumocoques de 1998 à 2005 Enfant <5 ans Adulte > 35 ans

Nombre de cas confirmés de méningites dues à N. meningitis du sérogroupe C : 

Nombre de cas confirmés de méningites dues à N. meningitis du sérogroupe C Impact du programme de vaccination contre le méningocoque C en Angleterre Trotter et al. Lancet 2004 28

Adjuvants « ad juvare » : 

Adjuvants « ad juvare » « Substance immunostimulante capable de d’améliorer l’intensité, la durée et/ou la maturation de la réponse immune » Utilisés depuis 1926 (Ramon, anatoxines) Mode d’action : effet dépôt : lent relarguage de l’ag au point d’injection Induction d’un environnement proinflammatoire (recrute les CPA) Oriente vers une réponse humorale et/ou cellulaire Indispensables pour les vaccins inertes

Adjuvants : 

Adjuvants Alum , hydroxide ou phospate d’aluminium Principal d’adjuvant en vaccinologie humaine Mais : Seulement efficace sur la réponse humorale et polarisation vers réponse Th2 Non biodégradable Nouveaux adjuvants nécessaires CPG : stimule les toll like recepteurs

Conclusion : 

Conclusion La connaissance de l’immunologie a permis de comprendre ce qui soutient ou limite l’efficacité vaccinale et d’optimiser les nouveaux vaccins De nombreux défis persistent ! Comment prolonger la mémoire immunitaire par la vaccination ? Centrale Effectrice Comment pallier à l’immaturité et au vieillissement du système immunitaire ? Comment protéger contre des infections chroniques ? Comment produire des antigènes conservés pour pallier à la variabilité de certains agents (VIH, grippe..) ?