ASMA ALÉRGICA

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Resumen, definicion, epidemiologia, fenotipos, diagnostico, tratamiento.

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 1 FACULTAD DE MEDICINA MATERIA: DHTIC DOCENTE: CARLOS ARTURO ALATRISTE MONTIEL ALUMNA: MARÍA JOSÉ CÓRDOVA HUESCA TALLER 4: ACTIVIDAD FINAL: AFTER THE DRAFT

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 2 Índice Resumen…………………………………………………………………… 3 Introducción…………………………………………………………………3 1. Epidemiología del asma……………………………………………………4 2. Asma y fenotipos………………………………………………………….. 5 3. Mecanismos inmunológicos implicados………………………………… 6 3.1 Epitelio de la vía aérea …………………………………………….6 3.2 Células implicadas…………………………………………………..7 3.2.1 LTCD4+……………………………………………………..7 3.2.2 LTCD8+……………………………………………………..8 3.2.3 LTh2…………………………………………………………9 3.2.4 LTh17……………………………………………………….10 3.2.5 LTreg………………………………………………………..11 3.2.6 LTh9…………………………………………………………12 3.2.7 Mastocitos…………………………………………………..13 3.2.8 Activación dependiente de IgE …………………………..14 3.2.9 Activación no dependiente de IgE………………………..15 3.2.10 Eosinófilos…………………………………………………..15 3.2.11 Basófilos…………………………………………………….16 3.2.12 Macrófagos…………………………………………………16 3.2.13 NKT…………………………………………………………..17 3.2.14 Plaquetas……………………………………………………18 4. Diagnóstico……………………………………………………………………19 5. Diagnóstico del asma alérgica………………………………………………19 6. Tratamiento……………………………………………………………………20 Conclusiones…………………………………………………………………….. 21 Bibliografía………………………………………………………………………..22

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 3 Título: ASMA ALÉRGICA Resumen: El asma es una enfermedad que afecta a personas de todas las edades. La OMS estima que en la actualidad afecta a 235 millones personas en todo el mundo. El asma se caracteriza por una inflamación de las vías respiratorias y por cambios estructurales en los tejidos de las mismas: como hiperplasia epitelial de las células caliciformes depósito de colágeno subepitelial e hipertrofia del músculo liso. La inmunopatología del asma alérgica involucra tanto la respuesta humoral como la celular que colectivamente llevan a un estado de hiperreactividad de la vía respiratoria AHR. Las células que en el momento están implicadas en la cascada inflamatoria del asma atópica son: células epiteliales de la vía aérea las diferentes subpoblaciones de células T y B mastocitos células dendríticas eosinófilos basófilos macrófagos células iNKT y plaquetas además de la red de citoquinas quimioquinas y señales co-estimulatorias y regulatorias correspondientes a cada una de las subpoblaciones celulares que orquestan este proceso. Este ensayo revisa algunos de los procesos celulares y moleculares más importantes e implicados en la inmunopatogénesis del asma atópica. Este ensayo está dirigido principalmente para estudiantes de medicina médicos inminólogos alergólogos y en la población interesada del área de la salud en general. Introducción: ¿Qué es el asma alérgica y cómo afecta a la sociedad El asma no es propiamente una enfermedad sino un síndrome que incluye diferentes fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares pero de etiologías probablemente diferentes lo que supone una dificultad a la hora de alcanzar una definición precisa que no sea meramente descriptiva. En la actualidad se considera como definición más adecuada la que englobando características clínicas y fisiopatológicas permite describirla como “una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación condicionada en parte por factores genéticos y que

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 4 cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo total o parcialmente reversible ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente”. La heterogeneidad de la enfermedad ha sido reconocida por muchos años y existen varias formas distintas de asma incluyendo el asma alérgica que es la forma más común la inducida por ejercicio aspirina polución del aire infecciones virales entre otras 1. Epidemiología del asma La Organización Mundial de la Salud OMS estima que a la fecha 235 millones de personas del mundo sufren de asma. La prevalencia e incidencia son muy altas en el mundo occidental y sigue aumentando en países desarrollados. Esta enfermedad afecta a personas de todas las edades siendo su prevalencia mayor entre los niños-jóvenes menores de 18 años 93 que entre los adultos 73 afecta la vida del paciente y la de su familia incluida su calidad de vida productividad en el trabajo y en la escuela uso de los servicios de salud e incluso puede ocasionar la muerte. En América Latina constituye un problema de salud pública que afecta a niños y adolescentes en áreas urbanas. La prevalencia de los síntomas varía entre ciudades y por grupo etáreo pero tienden a ser similares entre géneros. Esta enfermedad afecta a personas de todas las razas grupos étnicos y etáreos del mundo los niños están más ligeramente afectados que las niñas y después de la pubertad afecta más a mujeres que a hombres. La enfermedad puede tener un origen en la infancia por lo cual están implicados factores genéticos y medioambientales que contribuyen a su inicio y evolución. Entre los factores genéticos han sido identificados más de 100 genes mayores y menores de susceptibilidad: alelos HLA específicos polimorfismo del receptor FceRI-β IL-4 CD14 y de otros loci. Entre los factores medioambientales están: virus vacunas sensibilización a alérgenos higiene excesiva familia reducida tratamiento antibiótico en los dos primeros años de vida y la exposición ocupacional. En los individuos susceptibles los factores medioambientales causan episodios

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 5 recurrentes de sibilancias disnea opresión torácica y ataques de tos asociados con la obstrucción reversible al flujo aéreo de diferentes grados de severidad. 2. Asma y fenotipos 2.1 Asma alérgica atópica Reactividad a uno o más alergenos Prueba de Prick / Niveles séricos elevados de IgE / IgE específica de alergeno RIA/ELISA / Eosinófilos en las vías aéreas no siempre. Causas: Aspergillus Alternaria Cladospurium Penicillum Didymella. 2.2 Asma no alérgica Alergias no conocidas / No IgE o baja en suero / No hay reactividad al alérgeno. Causa: Desconocida. 2.3 Asma leve Síntomas ocasionales controlados con terapia bajas dosis de glucocorticoides o agonistas β2 de acción corta. Causa: desconocida. 2.4 Asma estable Síntomas bien controlados / No hay desregulación de la función pulmonar o exacerbación del asma. Causas: Haemophilus spp S. pneumoniae. 2.5 Asma severa Pobre control de los síntomas después de usar la terapia al máximo altas dosis de glucocorticoides o agonistas β2 u otras terapias. Causas: Bacterias ambientales como: Comamonadaceae Sphingomonadaceae y Oxalobacteraceae. 2.6 Asma por exacerbaciones Leve o severa con aparición brusca de los síntomas a menudo requiere consulta médica u hospitalización Posible intervención oral con glucocorticoides. Causas: Rinovirus VSR Mycoplasma pneumoniae C. pneumoniae Virus influenza Corona virus.

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 6 2.7 Asma neutrofílica Neutrofilia en el BAL o esputo puede ser por asma alérgica o no alérgica Causas: H. influenzae S. aureus M. catarrhalis P. aeruginosa. 2.8 Alergia broncopulmonar por aspergilosis Invasión colonizante de las vías aéreas con Aspergillus ssp. patógeno oportunista que promueve la sensibilización alérgica de al menos 12 hongos alérgicos conocidos. Causas: Aspergillus fumigatus. 2.9 Virus que inducen sibilancias o bronquiolitis Niños pequeños 2años de edad Asma causada por una infección viral moco e inflamación en los niños pequeños dando un típico episodio sibilante / De comienzo leve severo agudo o con fiebre. Causas: VSR RV. 2.10 Asma atópica asociada al aumento de Th2 LTh2 asociados a la expresión de genes asociados a atopía por ejemplo expresan IL-13 y genes que inducen IL-13 / Responden bien a los glucocorticoides / Propenso a las exacerbaciones del asma. 2.11 Asma atópica asociada a la disminución de Th2 Un fenotipo mixto de asma / LTh2 no generan adecuadamente citoquinas / Resistentes al tratamiento con glucocorticoides que los pacientes con Th2 altas asociada con el asma atópica. 3 Mecanismos inmunológicos implicados 3.1 Epitelio de la vía aérea  Primer punto de contacto para la invasión de patógenos y de antígenos inhalados actúa como una barrera física contribuye en la defensa del hospedero a través de la producción de péptidos antimicrobianos y de citoquinas quimioquinas y metabolitos del ácido araquidónico que inician el reclutamiento de fagocitos desencadenando la cascada inflamatoria dentro de la mucosa respiratoria.

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 7  Expresión de TLRs que se encuentran en las células epiteliales del intestino tracto urogenital y respiratorio.  En el pulmón tanto en las vías respiratorias primarias como en las células epiteliales alveolares tipo II se expresa TLR4 cuya activación induce la producción de IL-8 en respuesta al estímulo por lipopolisacáridos además expresan TLR2 TLR3 TLR5 y TLR9 armadas para iniciar y participar en la respuesta inmune innata a la infección. 3.2 Células implicadas La cascada inflamatoria incluye las siguientes células: mastocitos CDs eosinófilos basófilos macrófagos fibroblastos neutrófilos plaquetas y las diferentes subpoblaciones de LT y LB. Cuando la inflamación se intensifica las vías respiratorias se vuelven muy sensibles a estímulos que provocan y desarrollan hiperreactividad la acción de estas células la inflamación de las vías respiratorias la secreción de moco e inflamación contribuyen a la broncoconstricción y obstrucción de las vías respiratorias que se observa en los ataques de asma 3.2.1 LTCD4+ Los LTCD4+ o ayudadores son células efectoras esenciales para el desarrollo de la respuesta inmune protectora y la memoria inmunológica de larga duración contra los microorganismos patógenos pueden diferenciarse en varios tipos dependiendo del antígeno que les sea presentado por las células presentadoras de antígenos APC en el contexto del MHC y de las citoquinas presentes en el microambiente creado por la respuesta inmune innata. Estas subpoblaciones son: Th1 Th2 Th17 Th9 Th22 y LTreg.  LTh1 producen altos niveles de interferón gamma IFN-γ son responsables de la activación de fagocitos producción de opsoninas y generación de respuesta inmune celular. Tienen un papel importante en la protección contra patógenos intracelulares

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 8 y están implicados en la autoinmunidad órgano-específica y en los desórdenes inflamatorios crónicos.  LTh2 producen IL-4 IL-5 IL-9 e IL-13 protegen contra parásitos como los helmintos pero también son responsables de la patogénesis de las enfermedades alérgicas como el asma atópica 3.2.2 LTCD8+ Al igual que los LTh los LT citotóxicos se dividen en dos subpoblaciones llamadas Tc1 y Tc2. La diferenciación está dada por la secreción de IL- 12 e IL-4. Estas células se han identificado en pacientes que tienen un amplio espectro de enfermedades con una base inmunológica incluyendo asma desorden pulmonar obstructivo crónico enfermedad injerto contra huésped y varias formas severas de cáncer.  LTc2 y Tc1 pueden producir INF-γ pero los LTc2 lo producen en menor cantidad de igual forma los LTc2 producen IL-4 pero en menor cantidad comparados con los LTCD4+.  La presencia de LTCD8+ en la vía aérea de asmáticos está bien documentada y en las biopsias bronquiales de pacientes con asma atópica y no atópica se observan LTCD8+ productores de IL-4 IL-5 e INF-γ independiente de IL-12.  La IL-4 producida por LTCD4+ podría ser necesaria para el cebado y la transición de los LTCD8+ a un fenotipo Tc2 que secretarían IL-4 IL-5 e IL-13. Las células TCD8+ de los pacientes con asma atópica secretan IL-5 y contienen más IL-4 que los donantes no atópicos y están incrementadas en los casos de asma fatal. Además en el esputo de los pacientes con asma se ha demostrado la producción aumentada de citoquinas IL-4 e IL- 5 por parte de LTCD8+ lo que está relacionado con la severidad de la enfermedad.  Los LTCD8+ particularmente aquellos que expresan el fenotipo Tc1 son capaces de moderar la inflamación y suprimir la AHR se

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 9 ha postulado que los LTc2 predominan en el establecimiento del asma y pueden actuar amplificando la respuesta inmune inapropiada que define esta condición 3.2.3 LTh2 Todos los seres humanos inhalan aeroalérgenos derivados del polen de los ácaros del polvo doméstico de las heces de cucaracha la caspa de mascotas entre otros en general niños y adultos sin atopia montan una respuesta inmunológica de bajo grado a estos antígenos produciendo anticuerpos específicos como IgG1 e IgG4 e in vitro los LT responden al alérgeno con un grado moderado en la proliferación y la producción de INF-γ. En contraste las personas atópicas tienen una exagerada respuesta caracterizada por la producción de IgE alérgeno-especifica presentan niveles séricos elevados de IgE y reacción positiva mediante la prueba de Prick a los extractos de aeroalérgenos comunes in vitro sus LT periféricos responden a los alérgenos con producción elevada de IL-4 IL-5 IL-9 e IL-13. En una persona atópica la exposición de la piel la mucosa nasal o de las vías respiratorias a una sola dosis de alérgeno produce una reacción cutánea con un habón y eritema estornudos y rinorrea o sibilancias en cuestión de minutos. Dependiendo de la cantidad de alérgeno la reacción de hipersensibilidad inmediata es seguida por una reacción de fase tardía que alcanza un pico entre 6 y 9 horas después de la exposición desapareciendo lentamente. Cuando este antígeno entra en contacto con las células epiteliales de la vía respiratoria es captado por las CDs de esta zona o por los mastocitos. El alérgeno se une a la IgE fijada al receptor FceRI formando el complejo “alérgeno-IgE-FceRI”. La implicación de los mastocitos en el asma se discutirá más adelante. Las CDs son particularmente importantes en el asma presentan antígenos a los LTh2 en el contexto del MHC-CII 210. La IL-4 y la IL-13 estimulan la producción de IgE por parte de las células plasmáticas la IL-5 e IL-9

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 10 están implicadas en el desarrollo de eosinófilos la IL-4 e IL-9 promueven el desarrollo de los mastocitos la IL-9 e IL-13 ayudan a promover la AHR y la IL-4 IL9 e IL-13 promueven la producción en exceso de moco. En síntesis las IL-4 5 9 y 13 inducen cambios en la vía aérea y en el parénquima pulmonar asociados con el asma: eosinofilia de la vía aérea mastocitosis y linfocitosis pulmonar activación alternativa de macrófagos proliferación de células epiteliales con hiperplasia de células caliciformes incremento en la secreción de moco hiperplasia hipertrofia e hipercontractilidad del músculo liso fibrosis subepitelial secreción de IgE incremento en la producción de quimioquinas que atraen LT eosinófilos neutrófilos y mastocitos o sus precursores hacia los pulmones y la AHR definida como un aumento a la sensibilidad por agentes colinérgicos y otros estímulos que causan contracción del músculo liso y que incrementan la resistencia al flujo del aire por estrechez de la vía aérea. 3.2.4 LTh17 Los LTh17 producen IL-17 son altamente pro-inflamatorios e inducen autoinmunidad. El factor de crecimiento transformante beta TGF-β induce la transcripción del factor Foxp3 y genera LT regulatorios la IL-6 inhibe la expresión del factor Foxp3 y junto con el TGF-β y la IL-1β promueven la diferenciación de los LTh17. Estas células tienen un papel importante en autoinmunidad inflamación e infección. Además estas células pueden co-expresar IL-22 e IL-23 responsables de la expansión y el mantenimiento de la población Th17. IL-17 está moderadamente aumentada en tejido pulmonar fluido del lavado broncoalveolar esputo y suero de pacientes asmáticos además que los eosinófilos de sus vías respiratorias también la pueden producir. La IL-17 puede potenciar la acción de diversas células como: fibroblastos bronquiales células epiteliales y músculo liso. 3.2.5 LTreg

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 11 Se ha demostrado que los LTreg son importantes en el mantenimiento de la homeostasis inmune en las vías respiratorias y su funcionamiento está alterado en la enfermedad asmática. Se han descrito varios subgrupos de LTreg que incluyen LTregCD4+CD25+ y LTreg inducibles. La transferencia de LTregCD4+CD25+ mejora la inflamación de las vías aéreas la hiperreactividad y previene la activación de CDs de las vías aéreas por alergenos las CDs pueden secretar IL-6 que inhibe la función de los LTregCD4+CD25+ la función reducida o alterada de los LTreg genera una posible explicación para la respuesta inmune inapropiada a los alérgenos observado en los pacientes con asma. Por tanto los LTreg ejercen su acción inhibitoria a través de mecanismos directos e indirectos: produciendo IL- 10 y TGF-β y expresando moléculas inhibitorias tal como el antígeno de LT citotóxicos 4 CTLA-4. La enfermedad alérgica de la vía respiratoria es causada por una respuesta inmune inapropiada conducida por LTh2 hacia antígenos o alérgenos del medio ambiente. Los LTCD4+CD25+ LTreg que producen IL-10 pueden regular la sensibilización alérgica in vivo a través de efectos inhibitorios en las células Th2 o en las células dendríticas en el pulmón. Las células Treg también pueden inducir la producción de la citoquina inmunosupresora IL-10 por los LT del pulmón del hospedero. Además las CDs pueden producir citoquinas inmunomoduladoras como la IL-6 la cual tiene un efecto inhibitorio en la función de las células Treg CD4+CD25+ y la IL-10 que induce la producción de más IL-10 por parte de las células Treg. La IL-10 es una citoquina inmunomoduladora con una función central durante la fase de resolución de la inflamación inhibe la respuesta proinflamatoria del sistema inmune innato y adaptativo y previene las lesiones en tejidos causados por la exacerbada respuesta inmune adaptativa. Sin embargo evolutivamente los patógenos se han aprovechado de las funciones de la IL-10 para reprimir la respuesta inflamatoria normal del huésped durante las infecciones estableciéndose así los estados infecciosos crónicos. La inmunoterapia

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 12 con alérgenos y glucocorticoides están asociadas con la inducción de una población de LTreg en los pacientes. 3.2.6 LTh9 Los LTh9 producen IL-9 y se desarrollan a partir de LTCD4+ vírgenes en presencia de IL-4 y TGF-β. Sin embargo la producción de esta citoquina también está dada por los LTh2 Th17 y Treg. La expresión selectiva de IL-9 en el pulmón ha mostrado que causa inflamación de la vía aérea caracterizada por infiltración eosinofílica y linfocitaria así como cambios patológicos incluyendo hipertrofia de células epiteliales producción de moco y un incremento en la producción subepitelial de colágeno. El bloqueo mediante anticuerpos anti-IL-9 durante la fase de sensibilización atenúa la eosinofilia pulmonar la IgE sérica el daño epitelial y la AHR. Las muestras de biopsia bronquial de algunos pacientes asmáticos muestran una mayor expresión de IL-9 y de su receptor en comparación con controles sanos. La evidencia existente de estudios genéticos realizados en ratones indican que la IL-9 es un blanco potencial para el tratamiento del asma lo que se ha demostrado mediante el uso reciente de un anticuerpo monoclonal humanizado contra la IL-9 en dos estudios de fase II en pacientes asmáticos con alguna evidencia de actividad clínica. 3.2.7 Mastocitos Son reconocidos como células efectoras de la inmunidad innata localizadas en todo el cuerpo particularmente en la interface con el mundo externo y en las cercanías a vasos sanguíneos vasos linfáticos fibras nerviosas y a una variedad de células inmunes incluyendo las CDs. Esta posición estratégica les permite actuar como centinelas de los microorganismos invasores siendo reclutadas a los sitios de infección

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 13 propiedad que les permite responder rápidamente a cualquier cambio en el medio ambiente por la comunicación con diferentes células implicadas tanto en la respuesta fisiológica como inmunológica. Los mastocitos de humanos y murinos expresan receptores TLRs y NODs a través de los cuales reconocen patrones moleculares asociados a patógenos PAMPs como proteoglicanos induciendo la liberación de proteasas y secreción de citoquinas quimioquinas y factores de crecimiento para reclutar neutrófilos eosinófilos NKc y otras que forman el infiltrado inflamatorio. Los mastocitos expresan TLR4 a través del cual median la respuesta inmune contra bacterias es un transductor de señal de los lipopolisacáridos bacterianos LPS componentes de la pared de bacterias Gram negativas. También están involucrados en la fase efectora de la inmunidad adaptativa mediante la generación de células y moléculas efectoras. Los mastocitos productores de mediadores como el TNF directamente modulan la activación y la migración de CDs y células de Langerhans desde la piel a los nódulos linfoides de drenaje seguido de la activación dependiente o no de IgE mas un alérgeno estos mastocitos también pueden activar a células presentadoras de antígeno. Los mediadores que producen son: histamina PGE2 y PGD2 que modulan a las CDs para que induzcan el desarrollo de una respuesta mediada por Th2 54 producen muchos otros factores incluyendo a CCL2 CCL3 CCL4 CCL5 XCL1 IL-16 y leucotrienos B4 los cuales tienen potencial para mejorar el reclutamiento de LT al sitio de inflamación. Estas células pueden encontrarse adyacentes a los vasos sanguíneos en la lámina propia de la mucosa de la vía aérea. En pacientes con asma pueden migrar a otras estructuras como epitelio de la vía aérea glándulas mucosas y células del músculo liso. En pacientes con asma alérgica la inhalación de un aeroalergeno conduce la unión cruzada del alérgeno con la IgE ligada a FcεRI en la membrana del mastocito induciendo la liberación rápida de mediadores como: histamina

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 14 leucotrienos proteasas y prostaglandinas que pueden detectarse aumentados en el BAL de estos pacientes retados con alérgenos que inducen vasodilatación contracción del músculo liso y secreción de moco. Además conducen a una respuesta de fase tardía caracterizada por infiltración celular inflamatoria como: eosinófilos LTCD4+ neutrófilos mastocitos y basófilos asociada con edema de la pared bronquial y un incremento no específico de la AHR. 3.2.8 Activación dependiente de IgE Los FcR son inmunoreceptores que permiten a una variedad de células interaccionar con el antígeno bajo la forma de complejos inmunes pueden estimular o controlar una variedad de respuestas inmunológicas que primariamente dependen del tipo de célula. El receptor de alta afinidad para IgE en el humano es FcεRI para IgG4 el FcγRI para IgG3 el FcγRI y el FcγRIIIA y para IgG1 el FcγRI. El FcεRI humano tiene una alta expresión y se encuentra en mastocitos y basófilos y desempeña una función activadora. El FcγRI se expresa en mastocitos mediante la inducción por el INF-γ. La activación del FcR puede inducir una variedad de respuestas celulares incluyendo: endocitosis de inmunocomplejos solubles fagocitosis de partículas complejas y exocitosis de gránulos mediadores preformados incluyendo aminas vasoactivas enzimas proteolíticas moléculas citotóxicas producción de lípidos recién formados derivados de mediadores proinflamatorios y secreción de citoquinas quimioquinas y factor de crecimiento de transcripción reciente 51. El mejor mecanismo estudiado de activación de mastocitos es el que se da a través del receptor de alta afinidad FcεRI para IgE y la sensibilización previa a los antígenos. El enlace cruzado de la IgE o IgG en la superficie de los mastocitos por antígenos específicos conduce a la activación y subsecuente degranulación y a la síntesis de novo de mediadores. 3.2.9 Activación no dependiente de IgE

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 15 Los mastocitos pueden ser activados a través de una variedad de mecanismos no dependientes de IgE incluyendo proteasas citoquinas complemento adenosina TLRs neuropéptidos y la hiperosmolaridad este evento puede ser positivo o negativo regulado por ligandos o por muchos receptores expresados en su superficie. Por ejemplo los mastocitos son activados por productos del complemento como C3a y C5a para inducir la expresión de genes de quimioquinas. 3.2.10 Eosinófilos Se encuentran en las mucosas y a nivel pulmonar hay evidencias que sugieren que tienen la capacidad de estimular la eliminación de ciertos organismos virales bacterianos y micobacterianos. No obstante su papel está bien caracterizado como células efectoras contra las infecciones por parásitos helmintos durante las cuales los eosinófilos liberan diferentes citoquinas como: TGF-β factor activador de plaquetas PAF leucotrienos C4 LTC4 proteína básica mayor MBP y peroxidasa de eosinófilos EPO. Sin embargo la activación de estas células se asocia con efectos perjudiciales en el hospedero como: el asma alérgica bronquial y la esofagitis eosinofílica. La primera está caracterizada por una AHR broncoconstricción y un incremento en la producción de moco resultando en una inflamación crónica y en un remodelamiento de la vía aérea. Los eosinófilos han sido implicados en todos los aspectos de la patogénesis del asma la MBP y EPO pueden causar destrucción de tejidos y desarrollar AHR PAF y LTC4 son potentes broncoconstrictores e incrementan la producción de moco y el TGF-β contribuye a la remodelación de la vía aérea de donde estas células se han identificado como el primer blanco terapéutico en la intervención del asma bronquial. La IL-5 tiene un papel central en la diferenciación de los eosinófilos como factor hematopoyético y en su supervivencia por tanto la sobrexpresión de IL-5 in vivo incrementa significativamente su número. Desde una perspectiva clínica una serie

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 16 de estudios sobre la depleción de eosinófilos en pacientes con anticuerpos monoclonales anti-IL-5 ha fortalecido el argumento de que los eosinófilos tienen un papel activo en la enfermedad pulmonar como células inmunoreguladoras con una función clave en la orquestación de la inflamación de la vía aérea mediada por LTh2 y probablemente desarrollando el papel de APCs fortaleciendo la hipótesis de las implicaciones de estas células en la enfermedad pulmonar. 3.2.11 Basófilos Los basófilos al igual que los mastocitos liberan varios mediadores proinflamatorios como histamina leucotrienos y citoquinas a través de la estimulación por un enlace cruzado de la IgE y del receptor FcεRI o a través de mecanismos no dependientes de IgE como C5a. Tienen un papel crítico en la alergia y en las enfermedades inflamatorias están circulando en sangre periférica y pueden ser reclutados a los sitios de inflamación alérgica por el tejido afectado y de esta forma contribuir al proceso. 3.2.12 Macrófagos Los macrófagos alveolares e intersticiales representan las dos poblaciones que ocupan diferentes compartimentos en el pulmón. Estas células son funcionalmente distintas pero ambos tipos sirven como centinelas importantes en el reconocimiento de patógenos invasores y de células apoptóticas. Los macrófagos pulmonares se diferencian de monocitos que están en la circulación sanguínea gracias al factor estimulante de crecimiento de colonias de macrófago M-CSF. Se ha postulado que la activación de los macrófagos en el asma alérgica es insuficiente para contener los patógenos bacterianos y virales comúnmente observados en el tracto respiratorio de pacientes atópicos lo que sugiere que la liberación de mediadores proinflamatorios por estas células puede exacerbar el daño pulmonar y acelerar el remodelamiento de la vía respiratoria. De igual modo se han detectado

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 17 altos niveles de óxido nítrico exhalado en pacientes asmáticos. La excesiva generación de óxido nítrico puede amplificar el daño pulmonar durante el asma debido a que se puede conducir al daño oxidativo del ADN. 3.2.13 NKT Estas células T asesinas naturales NKT pertenecen a un nuevo linaje linfoide distinto de los LT LB o NKc. Las NKT se caracterizan por la expresión de un repertorio restringido de TCRs. Dado que estos TCRs son altamente restringidos las NKT son llamadas NKT invariantes iNKT su activación tiene un papel crítico en la regulación de varios eventos de la respuesta inmune tales como: inflamación alérgica respuesta inmune antitumoral y autoinmunidad. La activación de las iNKT puede inducir síntomas del asma alérgica independiente de LTh2 estas células producen una gran cantidad de citoquinas tanto Th1 como Th2 es decir INF-γ IL-4 IL-5 e IL-13 por tanto las iNKT pueden inhibir o exacerbar la respuesta alérgica. Por tanto las células iNKT pueden ser un nuevo blanco terapéutico para las enfermedades alérgicas. 3.2.14 Plaquetas  Se ha demostrado que las plaquetas participan en la inflamación así como también en los trastornos del sistema cardiovascular son capaces de interactuar tanto con leucocitos como con células endoteliales lo que sugiere su posible papel en la adhesión de los leucocitos y por tanto en el tráfico de estos hacia los tejidos.  También se ha demostrado que la activación plaquetaria inducida por alérgenos produce broncoconstricción en humanos.  La remodelación de la pared de la vía respiratoria es dependiente de plaquetas lo que puede contribuir a una alteración de la

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 18 función pulmonar debido a que los procesos mecánicos implicados tanto en la inspiración como en la espiración se ven afectados por cambios en la pared.  Esto reduce su calibre y aumenta la resistencia al flujo de aire mientras que la hiperplasia del músculo liso puede contribuir a un aumento de la reactividad contráctil y de la fuerza de contracción. Las plaquetas humanas expresan receptores FcεRI para IgE y su estimulación induce la liberación de citoquinas y serotonina como también la expresión de actividad citotóxica antiparasitaria lo anterior sugiere que la participación de las plaquetas en la inflamación alérgica está mediada por la activación de los receptores para IgE. Por tanto las plaquetas se comportan como “células” inflamatorias “per se” en el asma alérgica y no solo como espectadores pasivos a la fecha no son claros los eventos moleculares que siguen a la interacción entre el alérgeno y la IgE enlazados al receptor FcεRI en las plaquetas y esclarecer el papel directo de las plaquetas en la inflamación del tejido puede representar el primer paso en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a la prevención de este evento que desencadena la inflamación del tejido. 4 Diagnóstico de asma Los síntomas establecerán un diagnóstico de sospecha. El diagnóstico del asma es básicamente clínico. Las manifestaciones clínicas consideradas son: tos sibilancias opresión torácica y disnea. Estas manifestaciones pueden aparecer de forma continua o intermitente presentándose de manera coincidente todos los síntomas en un mismo paciente o sólo alguno de ellos pudiendo variar el tipo y la forma de presentación a lo largo del tiempo. La exploración física dependerá de la gravedad y del grado de control del asma. Cuando se trate de asma intermitente leve o bien controlada habitualmente será anodina mientras que en el asma persistente moderada y grave la presencia de sibilancias difusas bilaterales polifónicas y particularmente

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 19 espiratorias constituyen un signo cardinal del asma. En este último grado puede asociarse a signos de hiperinsuflación pulmonar con o sin sibilancias. En las exacerbaciones agudas puede haber además cianosis dificultad para hablar taquicardia tórax insuflado uso de músculos torácicos accesorios y retracción intercostal. La presencia de asimetría en los ruidos respiratorios debe hacer sospechar otras patologías. Las principales alteraciones funcionales son la obstrucción al flujo aéreo la reversibilidad y la variabilidad de la obstrucción junto con la hiperrespuesta bronquial. 5 Diagnóstico del asma alérgica 5.1 Historia clínica Es la herramienta fundamental para el diagnóstico alergológico del asma. Permite identificar factores de riesgo familiares y/o personales y establecer la sospecha entre la exposición a un alérgeno o alérgenos y la presencia de síntomas. La sospecha de alergia debe confirmarse mediante pruebas objetivas que comprueben la sensibilización frente al alérgeno sospechado a través de la demostración de anticuerpos IgE específicos. 5.2 Pruebas cutáneas Detectan IgE in vivo. Se utiliza de forma habitual el pricktest. Es la técnica de elección por ser sencilla segura de bajo coste rápida y con elevada sensibilidad y especificidad que se puede realizar a cualquier edad mostrando una buena correlación con otras pruebas diagnósticas “in vitro” o de provocación. 5.3 Pruebas que detectan IgE específica “in vitro” Se realiza la determinación para alérgenos individuales. Tiene la misma significación clínica que el prick-test pero con menor sensibilidad aunque con mayor especificidad. La especificidad puede incluso incrementarse si se utilizan recombinantes de fracciones del alérgeno aunque su elevado coste hace que esta técnica sólo esté indicada en determinados supuestos. En

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 20 cualquier caso una prueba positiva no es por sí misma diagnóstica de enfermedad alérgica indicando sólo sensibilización al alérgeno. 5.4 Pruebas de provocación inhalatoria específica Cuando se presente discordancia entre la historia clínica y las pruebas o exista una sensibilización de difícil valoración clínica puede ser necesario realizar una prueba de provocación inhalatoria con el alérgeno sospechoso. Esta prueba está limitada en la práctica habitual por el elevado riesgo que aconseja una observación prolongada del paciente por posible reacción tardía considerándose únicamente como imprescindible para obtener el diagnóstico de asma ocupacional. 6 Tratamiento El asma es una enfermedad crónica que no tiene cura. Las enfermedades crónicas son enfermedades que duran mucho tiempo. El objetivo del tratamiento es controlar la enfermedad. El buen control del asma logrará lo siguiente:  Prevenir los síntomas crónicos y molestos como la tos y la dificultad para respirar.  Disminuir la necesidad de usar medicinas de alivio rápido.  Ayudarle a mantener los pulmones en buen funcionamiento.  Permitirle mantener su nivel normal de actividad y dormir toda la noche.  Prevenir ataques de asma que podrían ocasionar una visita al servicio de urgencias o una hospitalización Control farmacológico:  Adrenalina: broncodilatador.  Antiinflamatorios: antihistamínicos cromonas o corticoides nasales.  Descongestivos nasales son vasoconstrictores simpaticomiméticos: efedrina pseudoefedrina fenilefrina oximetazolina y xilometazolina.

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 21  Fármacos antiinflamatorios alérgicos: nedocromil sódico y el cromoglicato sódico.  Fármacos antileucotrienos: inhiben la síntesis de los cisteinil-leucotrienos y/o bloquean los receptores de éstos.  Metotrexato: capaz de reducir el grado de inflamación.  Inhibidores de fosfodiesterasas. Las fosfodiesterasas son enzimas que degradan moléculas del metabolismo celular APMc GMPc e inhiben la activación celular. Conclusiones El saber identificar el asma en los pacientes es muy importante debido a que la sintomatología en otras enfermedades es muy parecida ahora si la etiología del asma es alérgica incrementa su importancia ya que un paciente con asma alérgica puede entrar en shock anafiláctico pudiendo producir la muerte del paciente. Como médicos debemos saber a la perfección como diagnosticar y posteriormente tratar un asma ya se alérgica o no para que los pacientes mejoren su calidad de vida y reduzcan los riesgos de sufrir algo más severo como un shock anafiláctico por ejemplo. El incremento del asma alérgica en la población pediátrica es un signo de alarma para toda la población ya que el 80 del asma infantil es alérgica y es necesario determinar un diagnóstico oportuno para llevar a cabo un tratamiento eficaz y de esta manera brindar una mejor calidad de vida a todos los pacientes asmáticos ya sean adultos o pediátricos. Bibliografía  Pazmiño F. Navarrete Jiménez M. 2014. Mecanismos inmunológicos implicados en la patología del asma alérgica. Revista De La Facultad De Medicina 622 265-277.  Guadalupe Morales de León Aída López García Oswaldo Arana Muñoz Y Carcaño Pérez Sergio Papaqui Tapia CG Caballero López M Martínez

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ASMA ALÉRGICA por Córdova Huesca María José 22 Villegas JJ Ríos López.. Septiembre 2012. Correlación de reactividad cutánea entre extractos alergénicos de Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae con Blomia tropicalis en pacientes con rinitis alérgica y asma. Revista Alergia México 59 107-112  M. Rodríguez-Rodríguez D. Antolín-Amérigo J. Barbarroja-Escudero y M.J. Sánchez-González Protocolo diagnóstico del asma. Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. 20131129:1829-34

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