Three Common Biological Pathway Products (1)

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slide 1:

T h r e e C o m m o n B i o l o g i c a l P a t h w a y P r o d u c t s B i o l o g i c a l p a t h w a y p r o d u c t c a n b e c o n s i d e r e d a s t h e s m a l l e s t b i o l o g i c a l s y s t e m t h a t p e r f o r m s a s p e c i f i c b i o l o g i c a l f u n c t i o n . I n t h e n e t w o r k m o d e l b a s e d o n b i o l o g i c a l p a t h w a y s t h e n o d e s i n t h e n e t w o r k r e p r e s e n t p r o t e i n s n u c l e i c a c i d s s m a l l m o l e c u l e s e t c . a n d t h e e d g e s b e t w e e n t h e m r e p r e s e n t t h e i n t e r a c t i o n o r s i g n a l t r a n s d u c t i o n p r o c e s s w i t h i n o r b e t w e e n c e l l s . T h e i n t e r r u p t i o n o r s u p p r e s s i o n o f e d g e s a n d n o d e s i n t h e n e t w o r k w i l l a f f e c t t h e i n t e g r i t y o f t h e n e t w o r k a n d w e a k e n t h e i n t e r a c t i o n e f f e c t o f n o d e s i n t h e n e t w o r k . N e t w o r k e f f i c i e n c y a n d n e t w o r k t r a f f i c r e f l e c t t h e i n t e g r i t y o f t h e n e t w o r k a n d a r e t h e t o p o l o g i c a l a t t r i b u t e s t h a t m e a s u r e n e t w o r k c o n n e c t i v i t y . D r u g i n h i b i t i o n o f t a r g e t p r o t e i n s i n b i o l o g i c a l p a t h w a y s l e a d s t o a d e c r e a s e i n n e t w o r k e f f i c i e n c y a n d n e t w o r k t r a f f i c s o t h e e f f i c a c y o f c o m p o u n d s c a n b e e v a l u a t e d . T h e b i o l o g i c a l p a t h w a y n e t w o r k o f l p s - i n d u c e d P G E 2 r e l e a s e w a s c o n s t r u c t e d a n d t h e m i c h a e l i s - m e n t e n e q u a t i o n n e t w o r k e f f i c i e n c y a n d n e t w o r k f l o w w e r e u s e d t o p r e d i c t t h e d r u g e f f i c a c y a t d i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o n s w h i c h w a s v e r i f i e d b y l p s - i n d u c e d R A W 2 6 4 . 7 c e l l e x p e r i m e n t . C o n s i d e r i n g t h e n e t w o r k e f f i c i e n c y a n d n e t w o r k t r a f f i c t h e p r e d i c t e d d r u g e f f e c t i s i n g o o d a g r e e m e n t w i t h t h e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s a n d t h e c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t i s 0 . 9 6 . T h i s m e t h o d c a n a l s o b e u s e d t o c h a r a c t e r i z e t h e c o m b i n a t i o n o f t w o o r m o r e d r u g s d o s e - e f f e c t s u r f a c e a n d e q u i v a l e n t d i a g r a m . T h e r e s u l t s s h o w t h a t t h e b e s t s y n e r g i s t i c e f f e c t c a n b e a c h i e v e d w h e n t h e t w o d r u g s a r e c o m b i n e d w i t h t h e i r r e s p e c t i v e I C 5 0 r a t i o w h i c h c a n r e d u c e t h e d o s e a n d i m p r o v e t h e e f f i c a c y .

slide 2:

1 t y r o s i n e k i n a s e a s s o c i a t e d r e c e p t o r M a n y c y t o k i n e s a n d g r o w t h f a c t o r s s i g n a l v i a t h e j a k - s t a t s i g n a l i n g b i o l o g i c a l p a t h w a y p r o d u c t i n c l u d i n g i n t e r l e u k i n - 2 7 I L - 2 7 g m - c s f g r a n u l o c y t e / m a c r o p h a g e c o l o n y s t i m u l a t i n g f a c t o r G H g r o w t h h o r m o n e E G F e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r P D G F p l a t e l e t - d e r i v e d f a c t o r I F N i n t e r f e r o n e t c . T h e s e c y t o k i n e s a n d g r o w t h f a c t o r s h a v e r e c e p t o r s o n t h e c e l l m e m b r a n e . T h e c o m m o n f e a t u r e o f t h e s e r e c e p t o r s i s t h a t t h e r e c e p t o r i t s e l f i s n o t k i n a s e a c t i v e b u t t h e i n t r a c e l l u l a r s e g m e n t h a s t h e b i n d i n g s i t e o f t y r o s i n e k i n a s e J A K . A f t e r b i n d i n g t o t h e l i g a n d t h e r e c e p t o r p h o s p h o r y l a t e s t y r o s i n e r e s i d u e s o f v a r i o u s t a r g e t p r o t e i n s t o c a r r y s i g n a l s f r o m e x t r a c e l l u l a r t o i n t r a c e l l u l a r b y a c t i v a t i n g t h e b i n d i n g J A K . 2 t y r o s i n e k i n a s e J A K J a n u s k i n a s e M a n y t y r o s i n e k i n a s e s a r e c e l l m e m b r a n e r e c e p t o r s c o l l e c t i v e l y k n o w n a s t y r o s i n e k i n a s e r e c e p t o r s . T y r o s i n e k i n a s e R T K w h i l e J A K i s a n o n - t r a n s m e m b r a n e t y r o s i n e k i n a s e . J A K s t a n d s f o r " J a n u s k i n a s e " t h e J a n u s J a n u s t h e J a n u s g o d o f t h e b e g i n n i n g a n d e n d o f R o m a n m y t h o l o g y . I t i s c a l l e d j a n u s k i n a s e b e c a u s e J A K p h o s p h o r y l a t e s b o t h t h e c y t o k i n e r e c e p t o r s t o w h i c h i t b i n d s a n d m u l t i p l e s i g n a l i n g m o l e c u l e s c o n t a i n i n g a s p e c i f i c S H 2 d o m a i n . J A K p r o t e i n f a m i l y c o n s i s t s o f 4 m e m b e r s : J A K 1 J A K 2 J A K 3 a n d T y k 2 w h i c h h a v e 7 J A K h o m o l o g y d o m a i n s J H s t r u c t u r a l l y a m o n g w h i c h J H 1 d o m a i n i s k i n a s e d o m a i n J H 2 d o m a i n i s " p s e u d o " k i n a s e d o m a i n a n d J H 6 a n d J H 7 a r e r e c e p t o r b i n d i n g d o m a i n s . 3 s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n S T A T a r e k n o w n a s " s i g n a l t r a n s d u c e r s a n d t r a n s c r i p t i o n a c t i v a t o r s " . A s t h e n a m e s u g g e s t s S T A T p l a y s a k e y r o l e i n s i g n a l t r a n s d u c t i o n a n d t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n . S i x m e m b e r s o f t h e S T A T f a m i l y s t a t 1 - s t a t 6 h a v e b e e n d i s c o v e r e d . S t r u c t u r a l l y S T A T p r o t e i n c a n b e d i v i d e d i n t o t h e f o l l o w i n g f u n c t i o n a l s e g m e n t s : n - t e r m i n a l c o n s e r v e d s e q u e n c e D N A b i n d i n g r e g i o n S H 3 d o m a i n S H 2 d o m a i n a n d c - t e r m i n a l t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n r e g i o n . A m o n g t h e m t h e m o s t c o n s e r v e d a n d f u n c t i o n a l l y i m p o r t a n t s e g m e n t i s t h e S H 2 d o m a i n w h i c h h a s t h e s a m e c o r e s e q u e n c e " G T F L L R F S S " a s t h e S H 2 d o m a i n o f t y r o s i n e k i n a s e S r c .

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