:华北煤炭医学院附属医院普外科 抗生素及临床合理使用


Slide 2:近日，日本的医学专家在一名儿童的皮肤上分离出可抗所有抗生素的金黄色葡萄球菌，这种“超级细菌”毒性强，能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触感染从而导致死亡。 一般耐药菌株的唯一克星是超级抗生素— —“万古霉素”，但是该药对这种金黄色葡萄球菌却束手无策。有专家称，现在能耐所有抗生素的金黄色葡萄球菌已经在至少8个国家独立的分离出来，其中包括中国。 WHO警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的年代!!


Slide 3:3 内容提要


前 言 :前 言 ---1928年英国弗莱明(Fleming)发现青霉素(penicillin) ---1938年英国化学家钱恩和物理学家弗洛里(Florey)等解决了青霉素G的化学提纯并进行了动物实验，使其抗菌活力提高了几千倍 ---1940年青霉素G经临床实验，疗效显著。成为第一个临床应用的抗生素 ---1952年白兰德利(Brandle)和玛格德尔(Margreiter)发现青霉素V ---1953年青霉素V用于临床 青霉素的发现是震撼世界的医学成果,在人类医药史上有着 重要意义和贡献,成为20世纪震撼世界的三大发明之一!! 4


临床抗感染治疗现状 :临床抗感染治疗现状 预防性用药失控（特别是外科系统与门诊） 社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒感染预防性抗菌过度；住院患者对厌氧菌诊断不足 严重感染危重病人延迟治疗、治疗不足现象普遍。或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案 5


临床抗感染治疗现状 :临床抗感染治疗现状 静脉用药比例过高（直到出院）极少序贯治疗 留送标本不当（组织学证据少）和解读报告困难（体内外差异） 缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延迟（常需学术带头人推广） 基层高端抗生素仿制品使用混乱，三代头孢尤甚 真菌感染增多，但如何界定感染和定殖？如何掌握预防用药指证？ 6


Slide 7:抗生素 细 菌 人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY SIDE EFFECTS PHARMACOKINETICS 抗生素、细菌、人体


抗生素选择时需考虑的因素 :抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌MIC 结果 微生物学 抗菌机制 抗菌谱 药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案 药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生


（2007年）美国成人社区获得性肺炎管理指南 :（2007年）美国成人社区获得性肺炎管理指南 成人社区获得性肺炎（CAP）与流感一直是美国的第七大死亡原因。据估计，美国≥65岁的成人中每年有915,900人发生CAP。肺炎的死亡率并没有随着抗生素的发展而下降、青霉素类药物地位被歪曲。因此，如何治疗CAP患者已经成为众多组织机构的关注焦点。 CAP是基层医院首要问题！！ 9


国内社区获得性肺炎研究近况 :国内社区获得性肺炎研究近况 原则：分层治疗（门诊、住院、ICU) 非典型致病菌占有重要地位（20-30%） 肺炎球菌仍然是重要致病菌之一（15-20%） 青霉素国际范围内耐药率报道差异很大，国内报道对肺炎球菌的耐药率在20%左右 加酶抑制剂的半合成青霉素成为重症CAP的首选 10


Slide 11:11 最新全国流行病学调查结果—— 11 抗生素 %R（抗药） %I(中介) %R(敏感) MIC50 MIC90 Mean MIC MIC Range 青霉素 0 21.2 78.8 0.016 0.5 0.038 .008 - 1 头孢克洛 21.2 9.1 69.7 0.25 16 0.579 .125 - 32 头孢曲松 0 0 100 0.032 0.25 0.052 .032 - .5 阿奇霉素 70.6 0 29.4 128 >256 23.223 .064 - 512 克林霉素 67.6 0 32.4 >256 >256 20.563 .032 - 512 环丙沙星 14.7 20.6 64.7 1 4 1.699 .5 - 64 左氧氟沙星 8.8 0 91.2 1 2 1.277 .5 - 32 加替沙星 8.8 0 91.2 0.25 0.5 0.376 .125 - 8 莫西沙星 0 5.9 94.1 0.125 0.25 0.16 .064 - 2 注： N=34 ，菌株分离自全国12家医院的CAP患者，分离时间为2003年11月30日~ 2004年5月31日 我国成人CAP肺炎链球菌的抗生素敏感性


社区获得性肺炎的经验治疗 :社区获得性肺炎的经验治疗


社区获得性肺炎的病原治疗 :社区获得性肺炎的病原治疗


抗生素的分类 :抗生素的分类 从广义上可分为十大类： （1） -内酰胺类 是指分子中含有-内酰胺环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类。此外还包括非典型（新型）-内酰胺类等5小类，即碳青烯类、头霉素类、单环类、拉氧头孢类、 -内酰胺酶抑制剂，还有青霉烯类将问世。 （2）氨基糖苷类 如链霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等 （3）四环素类 四环素、土霉素、强力霉素、米诺环素（美满霉素 ）等 （4）氯霉素类 14


抗生素的分类 :抗生素的分类 （5）大环内酯类 如红霉素、阿齐霉素、罗红霉素等 （6）林可霉素 林可霉素、克林霉素 （7）其他抗生素 如去甲万古霉素、 磷霉素、替考拉宁、利奈唑胺(斯沃) （8）抗真菌抗生素 如两性霉素B、制霉菌素等 （9）抗肿瘤抗生素 如絲裂霉素、博莱霉素、阿霉素等 （10）具有免疫抑制作用的抗生素 如环孢素 15


抗生素的分类 :抗生素的分类 按其作用特点可分以下4类： （1）繁殖期杀菌剂：青霉素及头孢菌素等-内酰胺类 （2）静止期杀菌剂：如氨基糖苷类 （3）速效抑菌剂：如四环素类、氯霉素及大环内酯类 （4）慢效抑菌剂：如磺胺类 目前临床几乎占70%应用具有杀灭繁殖期细菌的-内酰胺类抗生素 16


抗菌药物临床应用-联合用药 :1＋2 ：协同作用，如内酰胺类抗生素与氨基糖甙类联合使用 先1后3：影响不大 先3后1：拮抗作用 2＋3：累加或协同作用 3＋4：累加作用 4＋1：有时累加作用 4＋2：毒性累加作用 第1类（繁殖期杀菌剂） 如青霉素类、头孢菌素类等 第2类（静止期杀菌剂） 如氨基糖苷类、多粘菌素类等 第3类（快效抑菌剂） 如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等 第4类（慢效抑菌剂） 如磺胺药、环丝氨酸等 抗菌药物临床应用-联合用药


抗生素药物作用部位及机制 :抗生素药物作用部位及机制


抗菌药物的作用机制 :抗菌药物的作用机制


Slide 20:抗菌药物的分类及作用机理 青霉素类 RNA 合成抑制 喹诺酮类 利福霉素类 核酸合成抑制 胞质膜抑制 多粘菌素 B DNA 合成抑制 磷霉素 头孢菌素类 头霉素类 大环内酯类 氯霉素 蛋白质合成抑制 细胞壁合成抑制 四环素类 氨基糖苷类


抗生素药效学与药代动力学 :抗生素药效学与药代动力学 PK/PD—药代条件下的药效 PK(药代动力学)：Cmax(药物峰浓度)、AUC(血药浓度-时间曲线下面积) 、T1/2(血浆半衰期) PD(药效学)：MIC(最低抑菌浓度)


Slide 22:血浆半衰期（T1/2）：指血药浓度降低一半所需时间。达到有效浓度一定根据抗菌药物T1/2不同决定给药间隔时间。 曲线下面积（AUC）：是一个可用实验方法测定的药代动力学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量，常用于估算血浆清除率（CL）。


抗菌药物合理应用原则 :抗菌药物合理应用原则 1、药物品种-抗菌谱 2、剂量-血药浓度 3、给药时间-T＞MIC时间 4、疗程-个体化（结合临床与微生物学资料） 5、给药途径：较重患者建议静脉—口服序贯治疗 23


T>MIC 模式图 :T>MIC 模式图 T>MIC大于给药间隔的40%， 则可达到大于85%的临床疗效


抗菌药物合理应用原则 :抗菌药物合理应用原则 （1）选择有效药物： 首先要掌握不同抗生素的抗菌谱，务必使所选药物的抗菌谱与所感染微生物相适应（最好做药敏试验）。 例如：青霉素的抗菌谱主要包括一些球菌和某些革兰阴性杆菌及厌氧菌。链球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它对青霉素保持敏感，所以应选用青霉素。 还要考虑药动学，即各种药物的吸收、分布、代谢和排泄的特性。 例如：青霉素一般不透过血脑屏障，但在脑膜受损时，通透性增加可通过脑膜而应用于中枢感染。 25


抗菌药物合理应用原则 :抗菌药物合理应用原则 （2）给药次数与滴注时间： 1）浓度依赖性抗生素：每日1—2次，维持疗效12-24h。 2）时间依赖性抗菌素：要求分次给药，适当延长滴注时间，使有效血药浓度时间延长，增强抗菌效果（T＞MIC时间的概念）。 26


抗菌药物合理应用原则 :抗菌药物合理应用原则 （3）防止不良反应：不适当的增大剂量或增加给药次数，均可导致药物蓄积而产生不良反应。 不适当的联合用药：注意配伍变化和药物相互作用。 不合理的给药方法：如氨基苷类抗生素不可直接静推。 27 （4）避免引起病原菌的耐药性：选用敏感率较高的药物，加强用药目的性，还要避免频繁的更换或中断抗菌药物及减少抗菌药物的外用等。


-内酰胺类抗生素 :-内酰胺类抗生素 抗菌作用原理：抑制细菌细胞壁的成长—粘肽的合成，并破坏已形成的细胞壁，故对繁殖期细菌作用强，一般低浓度即有杀菌作用，对静止期细菌无作用。哺乳动物细胞没有细胞壁，故青霉素对人体毒性小。青霉素类为6—氨基青霉烷酸（6—APA）的衍生物。 青霉素分子结构式 28


青霉素类抗生素—天然青霉素 :青霉素类抗生素—天然青霉素 天然青霉素：青霉素G钾、钠盐（苄青霉素） 不耐酸、不耐酶、不广谱， t 1/2 为0.5小时，在注射用水和生理盐水中较为稳定，但也必须临用前溶解，避免溶解后放置，以减少分解。避免与5%—10%葡萄糖液配伍，在碱性溶液中分解更为迅速。一般在青霉素液中不应添加其他药物。 29


青霉素类抗生素—天然青霉素 :青霉素类抗生素—天然青霉素 普鲁卡因青霉素（难溶性制剂）仅供肌肉注射，振摇成混悬液，粗针头注入深部臀肌肉。用于慢性扁桃体炎，轻型链球菌肺炎，早期梅毒等。40—80万单位/次，1—2次/日。 苄星青霉素（长效西林）：用粗针头注入深部臀肌肉。用于控制链球菌感染流行和预防风湿热。每次60—120万单位，每2—4周一次。 30


青霉素类抗生素—天然青霉素 :青霉素类抗生素—天然青霉素 过敏性休克的防治：掌握适应症、不外用、详细询问过敏史，用前作皮试（观察20分钟），做好药物（肾上腺素等）氧气等器械准备工作，注射后留观半小时，一定在治疗室或病房用药。 注意青霉素脑病！常见于大剂量快速静点。 31


青霉素类抗生素—半合成青霉素 :青霉素类抗生素—半合成青霉素 半合成青霉素（上世纪50年代开始在其母核6—APA引入不同侧链，分别得到耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌及抗革兰阴性杆菌药物）。 作用机制与不良反应与天然青霉素相同，并存在交叉过敏反应，如用氨苄就用氨苄作皮试。 32


青霉素类抗生素—半合成青霉素 :青霉素类抗生素—半合成青霉素 （1）耐酸青霉素 青霉素V钾—窄谱，可口服，但不耐酶，在胃中不分解，与餐同服其吸收略高于空腹，约吸收60%。用于链球菌，肺炎链球菌引起的呼吸道感染，也可用于心内膜炎或风湿热的预防。可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法。 33 （2）耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林 （3）广谱青霉素 氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素），耐酸可口服，但不耐酶，对G-作用强（脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌等）。氨氯西林（耐酶广谱，是氨苄西林和氯唑西林0.5g:0.5g的等量混合物），安灭菌（阿莫西林与棒酸配伍）。


青霉素类抗生素—半合成青霉素 :青霉素类抗生素—半合成青霉素 （4）抗铜绿假单胞菌青霉素 哌拉西林（氧哌嗪青霉素），阿洛西林，替卡西林，呋苄西林。哌拉西林不耐酶，所以常与三唑巴坦联用。 （5）抗阴性杆菌青霉素 美西林（氮卓脒青霉素）及其酯匹美西林，抗菌谱与氨苄相似。 34


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素为7—氨基头孢烷酸（7—ACA）的衍生物，具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶相对稳定、过敏反应少等特点。可分为四代，总的说随着代数增加其抗 G-菌作用越来越强，抗阳性菌作用减弱，抗菌谱越广，对酶越稳定，肾毒性越低。 35


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 第一代头孢菌素（1962—1970）：有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒。60年代初上市的。对-内酰胺酶抵抗力弱。对金葡菌作用与青霉素相似，对G-菌作用与氨苄有近似性。主要由肾脏排泄，因此尿液中有较高的浓度。胆汁中浓度低，不适于胆道感染。穿透血脑屏障能力弱，不适用于中枢感染。 36


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 头孢拉定（先锋六号）：剂型多（口服、注射），流感杆菌引起的中耳炎效果好。 37 头孢唑啉（先锋五号）：仅供注射，口服不吸收。在第一代头孢算是佼佼者，除球菌外，对G-杆菌如大肠杆菌，克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、产气杆菌和流感嗜血杆菌均有效。几乎全部以原形由尿排泄，尿药浓度可达1000—4000mg/ml，体内分布广泛。危及生命的严重感染（心内膜炎、败血症），手术预防感染皆有效。抑制杆菌作用较强。胆汁中浓度也高，也可用于胆道感染。骨及关节感染也可用。 头孢硫脒（先锋18）：仙力素，作用近似头孢氨苄，具有对肠球菌有抗菌作用的特点。


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 第二代头孢菌素：主要开发年代为（1970—1976）对G+菌作用与第一代比作用相近或较弱。对G-菌作用较第一代优（抗酶性能较强，抗菌谱较广，包括枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等），但对粪肠球菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等无效。 代表药物：头孢呋辛（西力欣、新菌灵）。口服制剂有头孢呋辛酯，可供序贯疗法使用。头孢美唑（先锋美他醇），头孢替安。 38


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 第三代头孢菌素：对G+菌作用不如第一代强，如对葡萄球菌作用常较低。抗菌谱在第二代基础上有所扩大，如对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧菌及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌作用。多数三代头孢可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。典型品种有：头孢噻肟、头孢他叮、头孢哌酮、头孢曲松等。 39


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 头孢哌酮钠：抗菌谱与头孢噻肟相近似，其特点是对铜绿假单胞菌和部分其他假单胞菌、不动杆菌等有一定的抗菌作用。耐酶性能较其他第三代品种差。 40


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 头孢曲松（头孢三嗪）：本品耐酶性较强， t ½长达8小时，脑膜炎可用至每日4g,分2次给药。手术前预防用药，可不用追加剂量。另一特点为在胆汁中的浓度远远高于血液。肾功能或肝功能受损者一般不需要调整剂量。一般感染每日一次给药效果理想。 41


头孢菌素类抗生素 :头孢菌素类抗生素 第四代头孢菌素：抗菌谱更广，不仅对G-菌有良好的抗菌作用，而且也能抗金黄色葡萄球菌，因此他们具有更广泛的适用性。代表药物有头孢吡肟 。 42


非典型-内酰胺类抗生素 :非典型-内酰胺类抗生素 非典型（新型、其他） -内酰胺类抗生素： 本类抗生素的化学结构中虽有-内酰胺环，但无青霉素及头孢类的基本结构。 1、碳青霉烯类 2、氧头孢类和碳头孢类 3、单环-内酰胺类抗生素 4、头霉素类 5、-内酰胺酶抑制剂 43


非典型-内酰胺类抗生素 :非典型-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂：是能与-内酰胺酶较紧密结合使酶不与-内酰胺类抗生素结合，因而可保持抗生素活性的一类新的-内酰胺药物。他们本身没有或只有微弱的抗菌作用（如舒巴坦），主要与其他抗生素组成联合制剂，发挥抑酶、保护、增效作用。 目前在临床制成复方制剂（舒巴坦钠有单独的注射针剂）的主要有克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦。 44


-内酰胺酶抑制剂 :-内酰胺酶抑制剂 （1）舒巴坦 本身仅有微弱的抗菌作用，仅对淋球菌所致尿道炎有治疗作用，对脑膜炎球菌也有作用。 头孢哌酮钠—舒巴坦钠（凯舒同）：为头孢哌酮钠与舒巴坦钠1：1（重量效价比）的混合物，尚有2：1的制剂。头孢哌酮的抗-内酰胺酶性能较差，与舒巴坦联合应用，可抑制细菌对药物的酶分解并加强抗菌作用（MIC降低）。目前该品种用于危重感染病人。 45


-内酰胺酶抑制剂 :-内酰胺酶抑制剂 （2）克拉维酸钾（棒酸钾） 阿莫西林—克拉维酸钾（安灭菌） 本品是阿莫西林与克拉维酸钾2：1或4：1（重量效价比）的混合物。注射用安灭菌每支0.6g（阿莫西林0.5g,克拉维酸钾0.1g）或每支1.2g可用于预防手术切口感染。 替卡西林—克拉维酸钾 注射用每支3.1g或3.2g 46


-内酰胺酶抑制剂 :-内酰胺酶抑制剂 （3）三唑巴坦（他唑巴坦） 抗酶作用较强，对多型-内酰胺酶有抑制作用（ -内酰胺酶抑制有100多种，分为5型）。 哌拉西林钠—他唑巴坦钠 两者含量8：1，每支2.25g或4.5g，抑酶并加强哌拉西林的抗菌作用。商品药：联邦他唑酰、特治星（美国）等。 47


Slide 48:48 青霉素针片联用方案 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，将其分为三类： 浓度依赖性：抗菌作用与临床效果与药物浓度相关 时间依赖性：抗菌作用随作用时间增加而增加 与时间有关，但PAE和t 1/2 较长的药物


: 抗生素后效应：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到抑制的效应。 原因：①抗生素与细菌靶位持续结合；②促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。 抗生素后效应（PAE）


药物代谢动力学：PK-PD相关性及相关参数 :药物代谢动力学：PK-PD相关性及相关参数 50 T>MIC AUC Cmax AUIC=AUC/MIC Cmax / MIC MIC 时间 (h) 浓度 (mg/L)


浓度依赖性抗生素 :浓度依赖性抗生素 代表药物有：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B等 其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性，浓度比越高抗菌活性越强，药物的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可见通过提高Cmax来提高临床参数， Cmax不能越过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度依赖性药物的杀菌作用的参数主要有：ACU0-24/MIC（AUIC，抑菌曲线下面积）、Cmax /MIC（峰浓度和最低抑菌浓度的比值）。对氟喹诺酮类药物而言， AUIC及Cmax /MIC为预测疗效及反映细菌耐药情况的重要参数，其值越大，疗效越好，越不易出现耐药性。 51


时间依赖性药物 :时间依赖性药物 其代表药物有大多数-内酰胺类、克林霉素类。其特点是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关，而与峰浓度关系较小。 评价其杀菌作用的PK/PD参数有：T>MIC，即指给药后，血药浓度的延续时间大于MIC的持续时间。因t 1/2 短，频繁的给药或连续输液可以增大T>MIC。 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间50%，临床疗效较好。如头孢克罗1g静滴后， T>MIC>6h，给药间隔可为12h。 52


与时间有关的抗菌活性持续时间较长的药物 :与时间有关的抗菌活性持续时间较长的药物 与时间有关的抗菌活性持续时间（如PAE或t 1/2 ）较长的药物，如阿齐霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。其主要的PK/PD参数为：AUIC、PAE、t 1/2 β等。 53


序贯疗法 :序贯疗法 目前常指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用胃肠外给药（一般为静脉内给药），当病人的病情一经改善（通常在用药后3—5天），迅速转换为口服抗菌药物的一种给药方法。 一般是同一种药物不同剂型间的转换，也可以从高一级的抗菌药物转换为低一级的抗菌药，或同一级抗菌药的不同药物间的转换。为此，又称为转换疗法。但必须遵循从胃肠道外给药转换为口服给药这一原则。序贯疗法主要用于治疗社区获得性肺炎，泌尿系感染，骨髓炎、盆腔炎、重症呼吸道感染，皮肤和软组织感染。 54


青霉素G—V联用的药学依据 :青霉素G—V联用的药学依据 β-内酰胺类抗生素显示极小的浓度依赖性杀菌作用,并且无或者有很小的抗生素后效应,药物浓度在MBC的4-5倍时杀菌率处于饱和状态,因此用药方案是尽可能延长给药时间。 青霉素G半衰期极短,致使青霉素G必须每日多次给药才能产生较好疗效。 青霉素G与V作用机制及抗菌谱完全相同,药代动力学也极为相似。 由于青霉素V口服吸收效果极好,因此青霉素G与青霉素V联用,使得青霉素疗效有了可靠保障, 具有重要临床指导意义，值得推广应用。 55


青霉素G--V联用临床给药方案 :青霉素G--V联用临床给药方案 每日肌内注射青霉素G一次，口服青霉素V钾片2-4片每日三次。三日后待病情趋缓后，口服青霉素V钾片以维持疗效至病情痊愈。 静脉滴注青霉素G一次，同时口服青霉素V钾片2-4片每日3-4次。待病情趋缓后，口服青霉素V钾片维持疗效至病情痊愈。 56


Slide 57:57 临床试验结果 华北制药于2002—2003年，在湖南湘雅医院儿科、重庆新桥医院呼吸科、儿科、重庆川维医院进行大约500例临床验证；在深圳两家医院也进行了临床使用观察，取得了良好效果。 试验表明：青霉素V钾与青霉素G联用，能够 --保持稳定的血药浓度，维持较好的药效。 --有利于减少静脉或肌肉给药次数。 --成本—效果比优于单独使用青霉素G。 结 果：病人依从性强，是治疗轻中度感染良好治疗方案，值得临床广泛推广。


Slide 58:58 抗生素的过敏反应 什么是过敏反应及其危害？ 药物过敏反应亦称变态反应，是指有易感性的个体在用药过程中被某种药物或其他代谢产物致敏，产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次应用该药时（抗原的再暴露）发生的特异性免疫学反应。


Slide 59:59 抗生素的过敏反应 例如：有人生病服药，病治好了，这是正常反应，称为常态反应，但由于多数药物具有抗原性，可与体内蛋白质结合而成为全抗原。当一个有过敏体质的人第一次用药后，经过一段潜伏期，该药在体内发挥作用，促使肌体产生相应的抗体，以后再用该药，就会引起抗原—抗体反应而出现药疹，这就不是常态反应，而是变态反应。


Slide 60:60 抗生素的过敏反应 药物过敏病人普遍见于临床各科，任何临床科室均不可避免地经常接触到各类药物过敏的病人。因此也可以说，药物过敏是任何临床工作者随时可能遇到的问题，而且在不少场合，药物过敏病人的出现非常突然，如无思想准备，一旦发生，常常使人措手不及，甚至因此而导致严重后果。


抗生素的过敏反应 :抗生素的过敏反应 抗菌药物是最常见的基本药物，也是较易发生不良反应的药物之一，过敏就是临床中抗菌药物较常见的一类不良反应。任何药物均可引发不同类型的过敏反应。 如青霉素虽对人体细胞的毒性一般很小，但临床应用存在的主要问题就是过敏反应，其中最为严重的是过敏性休克，对患者的危害极大，主要表现为：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、抽搐、昏迷。如不及时抢救，可能危及生命。此外最常见的还有药疹、药物热、荨麻疹、血管神经水肿、血清变型反应、哮喘等。 61


Slide 62:62 青霉素过敏问题的临床研究 β—内酰胺类抗生素（青霉素类、先锋霉素类）均可发生严重过敏反应。口服制剂的过敏反应发生率较低。 据中国药品生检所报道：青霉素V钾在国外自1953年用于临床以来，没有发生过严重过敏反应。目前、没有资料表明，青霉素V钾比阿莫西林及其他口服β—内酰胺类抗生素更易产生过敏反应。 青霉素类药物所致速发型过敏反应并非药物本身所致，而是药物中存在的高分子杂质所致 。 聚合度不同的青霉素类药物聚合物均可引起速发型过敏反应。聚合物的聚合度越高，引发过敏反应的能力越强。


Slide 63:63 青霉素过敏问题的临床研究 青霉素的过敏问题一直是大家所关注的。作为中国长期从事青霉素、头孢菌素过敏反应的专家、中国药品生物制品检定所副所长、国家药典委员会抗生素专业委员会主任委员、中国药品审评专家金少鸿教授自上世纪70年代以来，先后参加、主持了这项事关全民生命攸关、由卫生部组织的“青霉素过敏反应研究”和国家科技部的“六五”、“七五”攻关项目。


青霉素过敏问题的临床研究 :青霉素过敏问题的临床研究 经过20多年的实验研究，取得了以下重要成果： 1、青霉素本身不是过敏源，之所以产生过敏反应，是由于生产过程中产生的高分子杂质所致； 2、杂质含量高低和过敏反应发生率呈正相关； 3、控制杂质含量可以控制过敏反应发生率。 64


Slide 65:65 青霉素V钾片的临床选择 青霉素V钾经过国内外几十年临床验证，其对敏感菌的临床疗效已无庸质疑。目前是临床链球菌感染的首选药物。 青霉素类属易致敏药品，其药品的安全性对医、患双方而言最为重要。因此、选择青霉素V钾片应首先考虑其安全性及产品质量。 目前，我国药典标准较低，没有控制临床过敏的质量指标，产品生产厂家较多，质量差异很大。 选择标准： 1、是否免皮试产品 2、剂型上以薄膜衣片为最优 3、生产企业是否控制高分子杂质，控制水平如何。 4、原料来源有无质量保证 5、临床使用不良反应发生率低的产品


影响药物过敏反应的因素 :影响药物过敏反应的因素 影响药物过敏反应的因素有： （1）体质因素 过敏体质的病人均有较高的药物过敏倾向；亲代有过敏史者的药物过敏发生率比亲代无过敏者高1倍；本人有其他药物过敏史者，药物过敏的发生率也较无其他过敏史者高4-10倍。 （2）药物的化学性质 一般来说，含有蛋白质的药物要比非蛋白质药物容易引起过敏；有机药物要比无机化学药物容易发生过敏；人工合成的要比天然药物较易引起过敏；卤素化合物中，碘化物易过敏，溴化物其次，氯化物则较少引起过敏反应。 66


Slide 67:67 影响药物过敏反应的因素 （4）造成药物过敏的化学决定簇或抗原决定簇:某一致敏药物导致过敏，并非决定于该药物的全部组成部分，而决定于该药物中某一特定化学结构。此类决定药物过敏的特定化学结构即为该药物的过敏决定簇。 交叉过敏:典型的药物即磺胺类，如病人对磺胺嘧啶过敏，往往同时对其他磺胺类药物也过敏，其原因是其过敏决定簇存在于多种磺胺类药物中。 （3）药物接触的频度与时间：一般说来，接触越频越久，则可能产生的过敏可能性越大。解热镇痛药和当年的磺胺药因大量反复应用，所以也先后成为某一时期的致敏药。


Slide 68:68 不交叉过敏:如：病人对青霉素过敏而对另一类抗生素药物不过敏。青霉素类与头孢类抗生素具抗原决定簇完全不一样。青霉素分解后，还存在噻唑环，与蛋白结合形成青霉素噻唑蛋白为致敏源，而头孢菌素类在进行碱水解时或胺解时，透过不同途径，其最终产物是属于penaldat或penamcldate结构的物质，而不能形成稳定的以7—ACA为核心的头孢噻嗪衍生物。也就是说各种头孢菌素之间没有共同的抗原决定簇。所以用哪一个头孢就应该用哪一个头孢作皮试。


药物过敏的防治 :药物过敏的防治 加强对抗菌药物合理应用的宣传力度 严格掌握适应证，对可用可不用者，不宜使用 详细询问病史和用药史、过敏史、并查病案记载 认真进行三查七对制度 进行皮试，正规观察 69


药物过敏的防治 :药物过敏的防治 药液现配现用 注意观察使用中出现的症状 注射完后再留观30分钟 应在有抢救过敏性休克的药物和器械齐全的条件下注射药物 氨苄青霉素粉针剂溶解后必须立即使用，否则致敏物质可增多；氨苄粉针剂宜用中性溶液溶解，而在葡萄溶液弱酸性时，分解加速；使用氨苄前，就用该药作皮试。 70


Slide 71:Thank You！