Unidad 11:Integración e Interrelaciones Metabólicas :Unidad 11:Integración e Interrelaciones Metabólicas Dr. Jesús R. Cedeño M. Profesor Instructor Departamento de Ciencias Fisiológicas Jun/2009


Contenido Programático :Contenido Programático Generalidades de la Integración Metabólica El Ciclo Ayuno-Alimentación Las fases de la homeostasis de la glucosa Integración del Metabolismo en órganos seleccionados Integración del Metabolismo en varias condiciones médicas Bibliografía: Thomas Devlin: Bioquímica. Libro de Texto con Aplicaciones Clínicas 2


Generalidades de la Integración Metabólica :Generalidades de la Integración Metabólica Importancia, estrategias generales, moléculas clave del metabolismo intermediario, ejemplos de moduladores alostéricos


Integración Metabólica :Integración Metabólica Pre-requisitos: Gluconeogénesis, glucogenólisis, glucólisis, síntesis de AG, ß-oxidación, TCA, cetogénesis, oxidación de aminoácidos, síntesis de proteínas Objetivo Terminal Resumir los cambios en actividad de las principales rutas metabólicas durante el ciclo ayuno-alimentación, así como otros estados metabólicos seleccionados 4


Integración Metabólica: Principios Generales :Integración Metabólica: Principios Generales Necesaria Evitar ciclo fútiles en el metabolismo Consumo de ATP sin proporcionar trabajo útil Flexible Condiciones intra- y extracelulares cambian Adaptación a cambios sutiles en condiciones externas e internas Estrategias Generales Control de las cantidades disponibles de enzimas Modulación de la actividad catalítica de las enzimas Regulación de la disponibilidad de sustratos 5


Regulación de Cantidades de Enzima :Regulación de Cantidades de Enzima Dos factores Velocidad de Degradación Poco susceptible a cambio Velocidad de Síntesis Punto de control: Transcripción Señales metabólicas con acción intranuclear Esteroides, insulina, hormonas tiroideas Mecanismo de control a largo plazo Se requieren varias horas para el efecto pleno 6


Regulación de Actividad Catalítica :Regulación de Actividad Catalítica Control Alostérico Reversible Ej: primera reacción de una ruta inhibida por el producto final Mecanismo rápido: efecto pleno casi instantáneo Modificación Covalente Reversible Fosforilación de residuos de serina o tirosina Muy frecuente en señalización hormonal Efecto pleno en minutos Permite grandes cascadas de ampificación 7


Disponibilidad de Sustrato :Disponibilidad de Sustrato Entrada de sustrato a la célula Cambios en la expresión de transportadores de membrana Compartimentalización Importante en eucariotas Frecuente: vías opuestas en compartimientos diferentes Síntesis de Ácidos Grasos y ß-oxidación Eucariotas superiores: especialización de órganos 8


Moléculas Clave del Metabolismo Intermediario :Moléculas Clave del Metabolismo Intermediario 9 Glucosa Glucosa-6-Fosfato Piruvato Acetil CoA Glucosa 1-Fosfato Glucógeno Oxaloacetato HMG CoA Colesterol Cuerpos Cetónicos Fructosa 6-Fosfato CO2 Ácidos Grasos Alanina Lactato Ribosa 5-Fosfato 6-Fosfogluconato


Carga Energética Celular :Carga Energética Celular Señal importante en regulación de muchas vías Valores posibles desde 0 hasta 1 Célula mantiene valores entre 0,80 y 0,95 Alernativa: Potencial de Fosforilación 10


Vías Metabólicas y su Control :Vías Metabólicas y su Control 11


Variaciones en las fuentes de la Energía :Variaciones en las fuentes de la Energía Ciclo ayuno-alimentación, fases de la homeostasis de la glucosa, otras interrelaciones energéticas


Fases de la Homeostasis de la Glucosa :Fases de la Homeostasis de la Glucosa 13


Fases de la Homeostasis de la Glucosa :Fases de la Homeostasis de la Glucosa 14


Estado de Buena Alimentación :Estado de Buena Alimentación 15


Estado de Ayuno Temprano :Estado de Ayuno Temprano 16


Estado de Ayuno :Estado de Ayuno 17


Estado de Renutrición Temprana :Estado de Renutrición Temprana 18


Consideraciones sobre el estado de Ayuno :Consideraciones sobre el estado de Ayuno En ayuno, ciclos de Cori y alanina importantes, pero no aportan glucosa neta Necesarias otras fuentes de carbono Glicerol proveniente del tejido adiposo Aminoácidos de las proteínas musculares Oxidación parcial de glutamina en enterocitos Formación de malato a partir de glutamina en TCA, luego malato a piruvato y luego alanina Glutaminólisis También importante en linfocitos y macrófagos, pero producen aspartato en lugar de alanina


Glutaminólisis en Enterocitos :Glutaminólisis en Enterocitos


Glutaminólisis en Linfocitos :Glutaminólisis en Linfocitos


Mecanismos de la Conmutación Metabólica :Mecanismos de la Conmutación Metabólica Modulación alostérica, modificación covalente e inducción enzimática en tejidos clave


Control de Disponibilidad de Sustrato :Control de Disponibilidad de Sustrato Mecanismo menos preciso, mas importante para control metabólico Vg, entrada de ácidos grasos al hígado determina velocidad de cetogénesis. Procesos controlados: síntesis de triacilgliceroles, gluconeogénesis. En diabéticos, una causa importante de hiperglicemia es aumento de gluconeogénesis por proteólisis rápida. Aumento de glicemia aumenta síntesis de sorbitol En embarazadas, hipoglicemia a veces por falta de alanina Metabolismo del enterocito determina velocidad del Ciclo de la Urea Producción de amonio y citrulina


Modulación Alostérica: Estado Alimentado :Modulación Alostérica: Estado Alimentado 24 Enzimas a observar: Fosforlasa, Glucógeno Sintasa, PFK1, F1,6BPasa, Piruvato Cinasa, PDH, Acetil CoA Carboxilasa, Carnitina Aciltransferasa I


Modulación Alostérica: Estado de Ayuno :Modulación Alostérica: Estado de Ayuno 25 Enzimas a observar: Piruvato Carboxilasa, PDH, Acetil CoA Carboxilasa, Carnitina Aciltransferasa I, TCA


Modificación Covalente: Hígado Lipogénico :Modificación Covalente: Hígado Lipogénico 26


Modificación Covalente: Hígado Glucogénico :Modificación Covalente: Hígado Glucogénico 27


Conmutación Metabólica del Tejido Adiposo :Conmutación Metabólica del Tejido Adiposo Modificación Covalente Piruvato Cinasa, PDH, Acetil CoA Carboxilasa, lipasa hormona-sensible Tres primeros activos en estado no fosforilado Conmutación entre estado de reserva y estado de servicio Fosforilación: estado de servicio Desfosforilación: estado de reserva 28


Inducción Enzimática del Hígado Bien Alimentado :Inducción Enzimática del Hígado Bien Alimentado 29


Inducción Enzimática del Hígado Ayunado :Inducción Enzimática del Hígado Ayunado 30


Enzimas inducibles en el Ciclo Ayuno-Alimentación :Enzimas inducibles en el Ciclo Ayuno-Alimentación Estado alimentado Glucocinasa, G6PD, 6-Fosfogluconato deshidrogenasa, Piruvato Cinasa, Enzima málica, enzima disociadora de cirato, acetil CoA carboxilasa, HMG CoA reductasa, AG sintasa, ?9 desaturasa Estado Ayunado G6Pasa, PEP carboxicinasa, aminotransferasas. Fructosa 1,6 BPasa, PEP carboxicinasa, Piruvato carboxilasa, Carnitina aciltransferasa I, HMG CoA sintasa 31


Papel de los PPAR y SREBP :Papel de los PPAR y SREBP Receptor de peroxisomas activado por proliferador PPARa (hígado, riñón y corazón) Genes de eliminación de AG Microsomales, mitocondriales, peroxisómicos Genes de apolipoproteínas (VLDL) Genes de enzimas de cetogénesis PPAR? (tejido adiposo) Activados por derivados de ácidos grasos (PG) Induce diferenciación de preadipocitos a adipocitos Factor de Unión del Elemento Regulador de Esteroides Niveles determinados por insulina Disminución de colesterol induce hidrólisis del SREBP. Fragmento N-terminal induce expresión de genes de síntesis de esteroides y AG


Consideraciones en la Integración Metabólica :Consideraciones en la Integración Metabólica Interrelaciones en diversos estados normales o de enfermedad


Otras Interacciones :Otras Interacciones Intestino: conversión de glutamina en citrulina Glutamato reductasa dependiente de ATP Riñón: citrulina convertida en arginina Arginina liberada a sangre o convertida en creatina Hígado: conversión de arginina en ornitina Aumenta capacidad del Ciclo de la Urea Otras células: arginina para síntesis de NO Músculo: uso de creatina para fosfocreatina Conversión en creatinina


Glutamina/Arginina/Ornitina :Glutamina/Arginina/Ornitina


Glutatión y Carnitina :Glutatión y Carnitina Hígado es principal sitio de síntesis de Glutatión Cisteína plasmática no usada para síntesis de GSH Cisteína a partir de metionina, vía de cistationina GSH liberado a sangre y bilis Síntesis de carnitina ocurre a partir de lisina Varias reacciones, dos requieren vitamina C Sólo posible en riñón e hígado (menor) Músculo puede formar ?-butirobetaína (precursor)


Glutatión :Glutatión


Carnitina :Carnitina


Ejercicio Aeróbico :Ejercicio Aeróbico


Obesidad :Obesidad


Embarazo :Embarazo


Lactancia :Lactancia


Diabetes Mellitus tipo 1 :Diabetes Mellitus tipo 1


Diabetes Mellitus tipo 2 :Diabetes Mellitus tipo 2


Insuficiencia Hepática :Insuficiencia Hepática


Insuficiencia Renal :Insuficiencia Renal


Estrés :Estrés


Alcoholismo :Alcoholismo


Acidosis :Acidosis


Combustible para el Colon :Combustible para el Colon


Glicosilación de Proteínas :Glicosilación de Proteínas Reacción no enzimática entre glucosa y aminoácidos proteicos Glucosa + valina N-terminal de cadena de ß hemoglobina Valina – 1- desoxifructosa: Hemoglobina A1c Favorecida durante hiperglicemia Niveles de HbA1c indicadores de glicemia promedio en dos semanas Glucosilación de otras proteínas implicadas en complicaciones de diabetes Aminoguanidina


Vía de los Polioles :Vía de los Polioles Ruta enzimática presente en retina, cristalino, nervios periféricos, papilas renales Dos enzimas Aldosa reductasa: KM alto para glucosa, genera sorbitol Sorbitol deshidrogenasa: sorbitol a fructosa Tejidos lesionados en diabéticos muestran altos niveles de sorbitol