SINDROME DE INSUFICIENCIA OVARICA PREMATURA

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Sindrome de Insuficiencia Ovárica Prematura Premature ovarian failure (POF) : 

Sindrome de Insuficiencia Ovárica Prematura Premature ovarian failure (POF) Dr. Ernesto Sandoval Jiménez HCFAP

Términos relacionados : 

Términos relacionados Insuficiencia ovárica prematura. Falla ovárica prematura (FOP). Síndrome de Insuficiencia ovárica precoz. POF Syndrome. Menopausia precoz. Menopausia prematura. Early ovarian ageing

Definición : 

Definición La falla ovárica prematura es la cesación de la función ovárica después de una pubertad normal y antes de los 40 años. La edad de presentación esperada de la menopausia es a partir de los 45 años hasta los 52 años.

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AGEING Es un proceso natural y progresivo de cambios estructurales y funcionales que ocurren con el paso del tiempo,en ausencia de enfermedad conocida. Para algunos autores comienza con la pérdida de la función reproductiva. El comienzo de la función reproductiva (Pubertad) y el fin de la misma (menopausia) no ocurren a una edad determinada. Ambos son periodos dinámicos para cada mujer.

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Factores que influyen en la aparición de la menopausia: Herencia Raza: mediterráneas y nórdicas la tienen más temprano Fumar, café, alcohol: adelantan su aparición La alimentación vegetariana y la multiparidad: la retardan Código genético 0tros: ocupación, nivel socioeconómico, obesidad y uso de anticonceptivos.

Estudios epidemiológicos señalan que la nicotina incrementa el riesgo de aparición de menopausia : 

Estudios epidemiológicos señalan que la nicotina incrementa el riesgo de aparición de menopausia

DEFICIENCIA OVARICA PREMATURA : 

DEFICIENCIA OVARICA PREMATURA Menor número de ovocitos Menor respuesta a estimulación ovárica Disminución de la fertilidad Mayor riesgo de aneuploidias Menor tasa de implantación Menor tasa de embarazos Mayor tasa de Abortos

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La reserva ovárica declina con la edad, es una función biológica y no solo cronológica EDAD CALIDAD OVOCITARIA

Early ovarian ageing. Nikolaou D, Templeton A. : 

Early ovarian ageing. Nikolaou D, Templeton A. Disminución acelerada de la reserva ovárica MENOPAUSIA 13 años Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Apr 15;113(2):126-33. 45 32 10 % de las mujeres experimentan Envejecimiento Precoz del ovario Factores genéticos Estilo de vida Eventos intrauterinos

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Envejecimiento ovárico prematuro Calidad ovocitaria Número de ovocitos Disminución de la fertilidad Maturitas. 1998 Oct 12;30(2):205-14

Biomarcadores de reserva ovárica : 

Biomarcadores de reserva ovárica FSH Estradiol FSH/LH Inhibina B Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):191-5. FSH/LH:< 0,75 Determinaciones basales FASE FOLICULAR TEMPRANA- Día 3º

FSH : 

FSH Fertil Steril. 2003 Nov;80(5):1156-61. FSH Valor predictivo de reserva ovárica Cantidad de ovocitos

INHIBINA - B en Día 3º : 

INHIBINA - B en Día 3º Marcador directo de reserva ovárica Es considerado un marcador temprano de la disminución del pool folicular Welt et al., 1999 BUEN PRONOSTICO (Respuesta en FIV) Inhibina : Mayor de 45pg/ml FSH: Menor de 10 IU/L Seifer et al. 1997, 1999 Resultados discordantes Hall et al., 1999 > nivel de inhibina en las que embarazaron pero no era significativa Corson et al.,1999 < o > 45 pg/ml igual tasa de embarazo

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Test de Clomifeno Administración de 100 mg/día VO de Citrato de Clomifeno desde el 5º al 9 º día del ciclo. Medición de FSH en día 3 y 10

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P < 0.02 P < 0.02 P < 0.0001 50 40 30 20 10 0 mUI / ml Reserva adecuada Reserva disminuida LH basal Respuesta LH FSH basal Respuesta FSH Navot et al Lancet, 1987

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AMH es producido por la cél. de la granulosa de folículos preantrales y antrales. Los niveles séricos de AMH correlacionan significativamente con el número de folículos antrales (r = 0.77; P < 0.01) y el número de ovocitos captados (r = 0.57, P < 0.01). Juega un importante rol en la regulación del crecimiento del folículo ovárico. AMH podría ser usado como un marcador de envejecimiento ovárico. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71 . Serum anti-Mullerian hormone (AMH) levels: a novel measure of ovarian reserve. Van Rooij IA, Broekmans FJ, et al

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Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71 Gruijters MJ, Visser JA, et al AMH sérico es un buen candidato como marcador de reserva ovárica. Presenta una expresión estable durante el ciclo menstrual. Mol Cell Endocrinol. 2003 Dec 15;211(1-2):85-90. Serum anti-Mullerian hormone (AMH) levels: a novel measure of ovarian reserve. Van Rooij IA, Broekmans FJ, et al

Criterio DiagnosticoFOP : 

Criterio DiagnosticoFOP El diagnóstico se basa sobre una historia de oligo ó amenorrea y niveles séricos de FSH por arriba de 40 UI/l en dos oportunidades con una diferencia de tres meses y preferentemente asociado con niveles de estradiol sérico (E2) menores de 100 pg/l.

Diagnostico : 

Diagnostico La falla ovárica prematura (FOP) se caracteriza por amenorrea primaria ó secundaria y gonadotropinas (FSH /LH) elevadas en mujeres menores de 40 años de edad. Asociado a episodios de evidencia de anovulación ó oligo-ovulación, con arresto en el desarrollo folicular ovárico, ó incremento en la tasa de atresia folicular (agotamiento prematuro). Deplección folicular y disfunción folicular

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El FOP se presenta en un 2% de las mujeres menores de 40 años y representa entre el 10 al 25 % de las amenorreas primarias y el 5 % de las amenorreas secundarias. Amenorrea Primaria → Sin síntomas climatéricos → Defectos cromosómicos. Amenorrea Secundaria → Con síntomas climatéricos → No asociado a cromosomopatías

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La incidencia de FOP parece estar en aumento, pero no hay suficientes datos para demostrar esto. Se estima que el riesgo de menopausia es 1:1000 para mujeres de menos de 30 años 1:100 para mujeres de menos de 40 años. Sin embargo, por el retraso en la búsqueda de fertilidad más allá de los 30 años, la FOP se ha convertido en un serio problema clínico actual.

FOP : ETIOLOGIA : 

FOP : ETIOLOGIA La etiología es diversa, pero en la mayoría de los pacientes no se puede identificar una causa. Hasta en 60% de casos no se llega a establecer una causa conocida.

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Causas probables asociadas: Idiopática Congénitas : Alteración Genéticas. Alteración cromosómica. Transtornos Auto-inmunes. Transtornos Endocrinos Tratamientos de Radiotx ó QuimioTx. Cirugía. Infecciosas.

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Causas Congénitas: Pueden ser: I) Cromosómicas: Sd. Turner.(45XO). Mos.Turnerianos(45XO/46XX). Poligonosomía triple (47XXX). Delección parcial del cromosoma X.

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II) Généticas: Autosómicas dominantes. Dominante ligada al cromosoma X. Mutación en el gen receptor de la FSH y la LH. Sindrome de X frágil.

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III) Síndrome de ovarios resistentes Sindrome de Savage: Amenorrea hipergonadotrófica. E2 levemente disminuido. Presencia de folículos ováricos. Morfología ovárica normal. Cariotipo normal.

Asociado a enfermedades auto-inmunes : 

Asociado a enfermedades auto-inmunes Enfermedades Tiroideas: Tiroiditis de Hashimoto (5-37%). Enfermedad de Graves-Basedow (7-18%) Enfermedad de Addison (2-25%) Artritis reumatoidea (AR). Lupus eritematoso sistémico (LES). Miastenia gravis Vitiligo. Anemia hemolítica auto-inmune. Hepatitis Crónica activa. Púrpura trombótica trombocitopénica PTI Sindrome Sjógren

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Peri-ooforitis autoinmune Primaria Secundaria

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Asociado a otros transtornos endocrinos: Hipotiroidismo (con bocio o sin él). Hipertiroidismo. Insuficiencia adrenal ( Síndrome de Addison). Hipoparatiroidismo . Diabetes mellitus (DM).

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Radioterapia: Radioterapia de región inguinal, pélvica, ó adominal. La irradiación directa sobre la pelvis a dosis de 50 Gy produce alrededor de un 60% de fallos ováricos, mientras que al superar los 80 Gy la tasa se sitúa practicamente en 100%.

Radioterapia : 

Radioterapia

Radioterapia: : 

Radioterapia: Radiación ionizante: Daño sobre ADN. Atrofia ovárica y reducción reserva ovocitaria (picnosis, vacuolización citoplasmática, disrrupción de la envoltura nuclear , etc). Alteraciones hormonales (4-8 sem): E2,FSH y LH. La persistencia, grado del daño y la supresión de la función ovárica esta relacionado con la edad y la dosis de radiación sobre los mismos. Impacto sobre la función ovárica:

Radioterapia: : 

Radioterapia:

Radioterapia : 

Radioterapia

Radioterapia: : 

Radioterapia: Radiación ionizante: Daño sobre ADN Atrofia ovárica y reducción reserva oocitaria (picnosis, vacuolización citoplasmática, disrrupción de la envoltura nuclear , etc) Alteraciones hormonales:(4-8 sem) E2,FSH y LH, Impacto sobre la función ovárica:

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Quimioterapia: Ciclofosfamida, procarbazina, clorambucilo, bisulfan, QT combinada. La Quimioterapia puede producir lesiones irreversibles en las gónadas., así p. ej.el 50% de las mujeres que reciben quimioterapia por Enfermedad de Hodgkin presentan FOP.

Quimioterapia: : 

Quimioterapia: Impacto sobre la función ovárica: Falla Ovárica precoz Falla irreversible. Posibilidad de menor daño. N°-Ausencia de folículos--Fibrosis. Incidencia variable (0-100%): Edad Relación estructural: Ovocito-cel granulosa. Esquema quimioterápico. Dosis acumulativa de drogas citotóxicas: Falla ovárica permanente.

Quimioterapia: : 

Quimioterapia: Esquema terapéutico:

Quimioterapia: : 

Quimioterapia: Esquema terapéutico: Tipo drogas Target Dosis Duración Edad

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Primun non nocere …!

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Causas quirurgicas yatrógenas: ooforectomía bilateral cirugía utero-anexial: SOU/SOB, BTB. histerectomía con conservación de anexos. post – embolización de miomas. Hematomas ováricos.

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Infecciosas: Parotiditis (peri-ooforitis). HIV Parvovirus B-19. Malaria.

Evolución clínica : 

Evolución clínica La clinica es la misma que manifestaría cualquier menopausia de evolución espontánea no prematura, con sus síntomas agudos a corto plazo, con alteraciones vasomotoras, psíquicas, y atrofia genital; y sus síntomas a largo plazo en el que el incremento de riesgo de patología vascular y la pérdida de masa ósea habria que sumar la inesperada “infertilidad” por agotamiento ó disfunción folicular.

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El diagnóstico no implica infertilidad absoluta. Alrededor del 5 – 10% de todas las pacientes con FOP se embarazan espontáneamente en algún momento después del diagnóstico. Sin embargo, la donación de ovocitos es el único tratamiento posible para la sub -fertilidad debido a la falla ovárica.

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DOR: Deficit ovary response

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Evaluación diagnósticaAdemás de la medición sérica de FSH y estradiol, los procedimientos diagnósticos para FOP solo deben ser realizados si los resultados de los tests son predictivos de embarazo ó si ellos tienen una consecuencia terapéutica para la salud general, en prevención de un déficit hormonal prolongado.

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No existen tratamientos para la subfertilidad debida a FOP, independiente de la etiología, el diagnóstico laparoscópico con biopsia ovárica para detectar foliculos primordiales y/o ultrasonografía para detectar ausencia de foliculos antrales no son procedimientos útiles y deben ser abandonados en la evaluación de estos pacientes.La única posibilidad de embarazo es en un programa de ovodonación y fertilización asistida compleja.

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La incidencia de alteraciones cromosómicas en la población de pacientes con FOP varía entre 2,5 a 13%. Si bien el cariotipo anormal no cambia la conducta ante las pacientes con FOP, si puede ser importante en aconsejar a otros miembros femeninos de la familia

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La incidencia de FOP familiar varía entre los estudios (4- 30%). Un meticuloso registro de la historia familiar es esencial para separar los casos esporádicos de los familiares. El modo de transmisión en esas familias es compatible con un mecanismo autosómico dominante o unido al cromosoma X.

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Además los otros miembros femeninos pueden tener una chance de 50 – 100% (transmisión paterna asociada al cromosoma X) para desarrollar FOP en contraste a la chance general del 1%

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Además el riesgo de portar una mutación del gen FMR-1 es de 8 –12% para familias con FOP versus 2 – 4% para FOP esporádica.

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Una pre-mutación puede desarrollar en una mutación completa en hijos e hijas conduciendo a un síndrome de X frágil caracterizado por retardo mental. Los portadores de pre-mutación tienen un riesgo de desarrollar FOP en contraste a portadores de mutaciones completa cuyo riesgo es comparable al riesgo de la población global.

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No está claro si las pacientes con FOP tienen un riesgo incrementado de aneuploidia fetal en su descendencia. Si bien no hay comunicaciones de RN nacidos con cariotipo anormal de madres con FOP y la tasa de aborto en pacientes con FOP parece ser comparable a la población general, los números son todavía muy pequeños para sacar conclusiones

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Hay estudios que evaluan la relación entre FSH elevada y síndrome de Down. Nasseri y col. encuentran que las madres de fetos abortados aneuploides tiene frecuentemente niveles de FSH elevados. Montfrans y col encuentran lo mismo en madres jóvenes con hijos con síndrome de Down. Freeman y col comunicaron un riesgo incrementado de síndrome de Down en mujeres con una reserva ovárica reducida. Estos datos sugieren que la cantidad disminuida de ovocitos coincide con una calidad menor de los mismos.

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Hay estudios que evalúan el riesgo general de estas pacientes en el presente o en el futuro.Endocrinopatías autoinmunes como enfermedades tiroideas o de Addison pueden coexistir o desarrollarse en el futuro. La incidencia de enfermedad de Addison entre las pacientes con FOP depende de la población. En una población general de FOP esta estará entre 1 al 3%

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La presencia de anticuerpos frente a células productoras de esteroides de origen adrenal u ovárica puede indicar un desorden autoinmune. Casi todas las pacientes con FOP y enfermedad de Addison muestran anticuerpos dirigidos hacia células productoras de esteroides. Probablemente esta sea una forma de ooforitis autoinmune

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Otros auto-anticuerpos frente a parte del tejido ovárico tienen un alto porcentaje de reactividad cruzada con otros tejidos. Esos auto-anticuerpos pueden ser una consecuencia más que una causa del daño ovárico. Desde el punto de vista clínico, solo la presencia de anticuerpos frente a tejido tiroideo y adrenal tienen relevancia. Estos anticuerpos pueden preceder una enfermedad clínica o subclínica durante años.

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En el caso de la enfermedad subclínica de Addison puede rapidamente progresar a un estado clínico y crear una situación de peligro de vida. En la presencia de autoanticuerpos puede ser ventajoso controlar el posible desarrollo de una enfermedad tiroidea o suprarrenal en el correr de los años.

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La FOP puede desarrollar osteoporosis. Metka y col mostraron una densidad mineral osea (DMO) patológica en el 50% de las pacientes con FOP que no usaban TRH y Davis y col mostraron la presencia de fracturas atraumáticas en el 5% de ellas.

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Si bien los datos epidemiológicos muestran una mortalidad elevada debido a un riesgo cardiovascluar incrementado los estudios clínicos randomizados no muestran un efecto benéfico de la TRH sobre la mortalidad cardiovascular. Los datos sugieren que los estrógenos modulan el tiempo y la severidad de la enfermedad de Alzheimer. No existen datos específicos sobre la FOP y la enfermedad de Alzheimer y no hay test para evaluar el riesgo individual de un paciente

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Los riesgos para la salud en el largo plazo pueden ser la osteoporosis, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer de mama en las pacientes usuarias de TRH por largo plazo.

Preservación de la función ováricaen pacientes oncológicos: : 

Preservación de la función ováricaen pacientes oncológicos: Protección farmacológica. Trasposición quirúrgica. Criopreservación: Ovocitos y embriones. Cripopreservación y transplante de tejido ovárico. Opciones terapéuticas

Preservación de la función ovárica: : 

ACO Agonistas GnRH Progesterona Inhibidores apoptosis Preservación de la función ovárica: Protección farmacológica “Citotoxicidad preferentemente sobre folículo maduro” Reposo o supresión de la actividad gonadal No tendría efecto protector

Preservación de la función ovárica: : 

ACO Agonistas GnRH Progesterona Inhib. Apoptosis Preservación de la función ovárica: Protección farmacológica “Menor sensibilidad de drogas citotóxicas en niñas-premenarca” Probado solo en animales (ratas y monos). Experimental en humanos. Disminuiría tasa de Falla Ovárica Precoz (FOP). No evaluada tasa de embarazo.

Preservación de la función ovárica: : 

ACO Agonistas GnRH Progesterona Inhib. Apoptosis Preservación de la función ovárica: Protección farmacológica “ Suplemento ante el fracaso de síntesis” Atresia temprana de ovocito y cel. foliculares. Daño agudo sobre N° y calidad folicular. MDP: No protege al ovario de la atresia temprana.

Preservación de la función ovárica: : 

ACO Agonistas GnRH Progesterona Inhib. Apoptosis Preservación de la función ovárica: Protección farmacológica “El proceso de apoptosis puede iniciarse en forma aberrante por QMTX ” Inhibiendo proceso apoptótico, prevendría FOP. Ceramida; Esfingosina -1 fosfato. Actualmente bajo estudio.

Preservación de la función ovárica: : 

Preservación de la función ovárica: Trasposición quirúrgica Se desprende del Lig utero-ovárico. Se moviliza ovario y pedículo hacia canales paracólicos. Pedículo retroperitoneal: evita torsión, tensión, trauma y formación de quistes.

Preservación de la función ovárica: : 

Preservación de la función ovárica: Trasposición quirúrgica Falla ovárica: Lesiones asociadas : Compromiso vascular (quirúrgico ó radiación). Histerectomía. Distancia de la trasposición (> 4cm del campo). Reubicación del ovario en campo Formación de quistes retención. preferencia Trasposición previo a inmediato inicio de RDT, evitando la migración. Rápida recuperación para otros tratamientos (Hodgkin).

Preservación de la función ovárica: : 

Preservación de la función ovárica: Trasposición quirúrgica Reducción de exposición radiante a un 5% -10%. Ca. cérvix: 4500 cGy 130-190 ext/125 intracav Tumores cervicales >3 cm : No trasposición:  tasa de lesión ovárica (>50%). Embarazos : reportes post braquiterapia en ca. cervix (1). 15% post braquitx en ca. células claras de vagina(2). No aumento malformaciones, aborto o anormalidades cromosómicas. Concepción > 1 año post- RDT 1)Covens AL, Eur J Gynaecol Oncol 1996,17:177-82, 2)Morice P, Hum Reprod 1998;13:660-3

Preservación de la función ovárica: : 

Preservación de la función ovárica: Criopreservación Oocitos Embriones

Preservación de la función ovárica: : 

Preservación de la función ovárica: Tejido ovárico: Criopreservación Transplante Complejidad del tejido. Susceptible criopreservación. Utilizar citoprotectores. Factor limitante. Evitar lesión osmótico. Se espera mejor sobrevida de los folículos primordiales ( tamaño y líquido). Criopreservado tejido ovárico: Prodría re-transplantarse. Injuria isquémica : afecta a células primordiales potenciales. Corta viabilidad.

Tejido ovárico: Criopreservación y Transplante : 

Tejido ovárico: Criopreservación y Transplante Efecto Isquemia: pérdida folicular Durante la criopreservación del tejido. Durante la preparación del transplante. Revascularización del injerto Factor limitante en la tasa de supervivencia primordiales. Autotransplante. Criopreservación y Autotransplante. Anastomosis microvasculares. Preservar pedículos.

Tejido ovárico: Criopreservación y Transplante : 

Tejido ovárico: Criopreservación y Transplante Período Experimental: Peritoneo pélvico. Pared abdominal: Arteria Epigástrica Antebrazo (braquiradial). No estudios a largo plazo. No reportes de embarazos?. Funcionalidad : Eco-Doppler. FSH, E2, etc.

Conclusiones : 

Conclusiones El FOP está determinado por el agotamiento folicular prematuro ó la falta de respuesta del folículo primordial al estimulo gonadotrófico. El tratamiento en las mujeres que no tienen un deseo de descendencia recomienda la instauración de TRH y generalmente, cuando existe deseo gestacional la donación de oovocitos será la indicación adecuada.

Conclusiones : 

Conclusiones Una evaluación diagnóstica en el marco de una falla ovárica prematura puede ser limitada o extensiva. La laparoscopía diagnóstica, la biopsia ovárica y la ecografía vaginal al momento, no tienen lugar en el algoritmo diagnóstico para FOP. La medición de la densidad mineral ósea es esencial y todos los otros tests deben ser considerados acorde a las circunstancias individuales y las necesidades de la paciente.

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http://www.pofsupport.org/

PREVENCION : 

PREVENCION

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Muchas Gracias

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