INTRODUÇÃO E BIOSSÍNTESE DOS ALCALÓIDES

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ALCALÓIDES:

Farmacognosia - UFF ALCALÓIDES

ALCALÓIDES:

ALCALÓIDES (W. Meisner,1818) - T ermo alcalóide Propriedades básicas das substâncias que foram chamadas a princípio de álcalis vegetais (sec. XIX) Definição (Pelletier, 1982) - Moléculas cíclicas que contêm azoto e que são verdadeiros metabolitos secundários Farmacêutico francês com propriedades básicas, de origem quase exclusivamente vegetal, dotados de atividade biológica e elevada toxicidade e com a propriedade comum de formarem precipitados com reagentes específicos. Substâncias naturais com nitrogênio heterocíclico

Alcalóides – história :

Derosne (1803) - primeiro isolamento de alcalóide sal de ópio Mistura de Narcotina e morfina Serturner (1805) – princípio somniferum –natureza alcalina Serturner (1817) – isolamento da morfina Robinson e Gulland (1923) – identificação da estrutura da morfina Pelletier e Caventou (1817-20) – emetina,estricnina, brucina, quinina e cinchonina Landemburg (1881) – escopolamina Papaverina (1848) - Merk Alcalóides – história

Cronologia da descoberta de alguns alcalóides :

Cronologia da descoberta de alguns alcalóides Papaver Morfina 1805 Hipnoanalgésicos Cinchona Quinina 1820 Antimaláricos Atropa Atropina 1833 Anticolinérgicos Physostigma Fisostigmina 1864 Anticolinesterásicos Pilocarpus Pilocarpina 1875 Colinérgicos Ephedra Efedrina 1887 Adrenérgicos Erithroxylum Cocaína 1895 Anestésicos locais Chondodendron Tubocurarina 1895 Bloqueadores neuromusculares Claviceps Ergotamina 1922 Bloqueadores adrenérgicos Rauwolfia Reserpina 1952 Neurolépticos

Alcalóides - generalidades:

Alcalóides - generalidades Não se consideram alcalóides, apesar da sua estrutura azotada: As aminas proteinogênicas; As vitaminas nitrogenadas - Os derivados da purina; - Certos hidróxidos de amônio quaternário (colina e betaína); - As aminas de origem animal, (caso da adrenalina ou das ptomaínas); - As substâncias obtidas por síntese, mesmo quando estes tenham uma atividade e estrutura semelhante aos alcalóides de origem natural.

Alcalóides:

Alcalóides Alcalóides verdadeiros Alcalóides heterocíclicos Protoalcalóides Alcalóides não heterocíclicos – aminas Pseudoalcalóides Não derivam de ácidos aminados

Pseudo-alcalóides :

Pseudo-alcalóides

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função de proteção nas plantas, por serem tóxicos. contra predadores Como reserva de nitrogênio Reguladores do crescimento Agentes de desintoxicação Proteção para raios UV Importância dos alcalóides

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Localização na planta Toda a planta (acumula em um ou mais órgãos ) Tecidos vivos de crescimento ativo Tecidos periféricos Células epidérmicas e hipodérmicas Bainhas vasculares Tegumentos de sementes Córtex Caules Raízes Folhas Vasos laticíferos (látex) Raramente estão presentes em tecidos mortos Determinação por microquímica com reagentes específicos

Localização :

Localização Conteúdo varia em uma margem muito ampla – ppm vinca 10% quinina Alcalóide principal e outros em menor concentração do mesmo tipo Alguns são específicos em espécies Outros são em vários gêneros e famílias diferentes Algumas plantas, tais como o Catharanthus roseus , contêm mais de 100 alcalóides diferentes com estrutura indolmonoterpênica

Ocorrência e distribuição :

Ocorrência e distribuição Durante tempos – exclusivamente vegetal Principalmente em Angiospermas - Várias famílias Predomina nas dicotiledôneas: Apocynaceae, Fabaceaea, Papaveraceae em Monocotiledôneas: Liliaceae, Amaryllidaceae Encontrados também em Bactérias - piocianiana Fungos – piscilocibina Pteridófitas Gminospermas Menos frequente (taxol) Animais – ingestão de vegetais Venenos de cobra – metabolismo animal no estado livre, como sais ou como óxidos

Atividade biológica e toxicidade :

Atividade biológica e toxicidade Os alcalóides são sempre dotados de elevada toxicidade e quase sempre de uma atividade farmacológica importante e variada. Exemplos: Coniina (Sócrates) Atropina (Lívia) Estricnina, Tubocurarina, Alcalóides da cravagem de centeio, etc. A toxicidade, explorada ainda hoje pelas tribos nativas na preparação de venenos para flechas, foi o ponto de partida para a descoberta de numerosos alcalóides.

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SISTEMA DE ANÉIS HETEROCÍCLICOS DOS ALCALÓIDES Pirrolidina Pirrol Piperidina Piridina Quinolina Isoquinolina Tropano Indol Quinolizidínico Pirrolizidino

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Quinina Morfina Básico, devido a um par de elétrons não compartilhado Contém nitrogênio Anel heterocíclico

Propriedades:

Propriedades Pelas características básicas reagem com os ácidos e originam sais solúveis na água ou nas soluções hidroalcoólicas mas insolúveis nos solventes orgânicos apolares. Básico, devido a um par de elétrons não compartilhado Varia de acordo com grupamentos eletrofílicos Sistema heterocíclico 5 ou 6 elétrons no anel aromático Impedimento estérico Todos os alcalóides originam precipitados com os designados reagentes gerais dos alcalóides . Os alcalóides oxigenados cristalizam-se facilmente

Extração:

Extração fundamentada na solubilidade diferencial das bases e dos seus sais. Método A- Extração com solventes orgânicos em meio alcalino: Tratamento com sol aquosa alcalina Alcalinização da sol. aquosa e re-extração com solvente orgânico apolar. Método B- Extração em meio aquoso ácido: Esgotamento da matéria prima com solução aquosa (ou hidroalcoólica) ácida. Alcalinização. (amônia, carbonatos, mistura de hidróxido de sódio e hidróxido de cálcio). Extração com solvente orgânico imiscível.

Purificação :

Purificação Cristalização Extração seletiva a diferentes pH Precipitação seletiva Cromatografia coluna cromatografia camada preparativa contra-corrente sílica, alumina, resina de troca iônica, sefadex

Detecção de alcalóides nas plantas:

Detecção de alcalóides nas plantas A detecção de alcalóides nas plantas é feita por meio de métodos de extração relativamente simples e testes que são realizados rapidamente e de observação imediata. À parte da planta a ser analisada é preferencialmente seca e pulverizada. É feita uma extração, que pode ser com água em presença de ácido, ou com álcool em presença de hidróxido de amônio. O extrato é purificado e os alcalóides são finalmente solubilizados em éter ou clorofórmio. O solvente é evaporado e gotas de ácido clorídrico 1% são usadas para solubilizar os alcalóides. testes com reagentes gerais de precipitação de alcalóides. Draggendorff, Bertrand, Mayer, Bouchardat, Nessler.

Biossíntese dos alcalóides:

Biossíntese dos alcalóides Ácidos aminados Ornitina Lisina alcalóides verdadeiros C4 e C5 Fenilalanina protoalcalóides alcalóides verdadeiros núcleo isoquinólico Triptofano Alcalóides verdadeiros indólicos alcalóides verdadeiros quinólicos Histidina alcalóides verdadeiros imidazólicos

Biossíntese dos alcalóides:

Biossíntese dos alcalóides LISINA histidina ORNITINA Triptofano Tirosina - Fenilalanina

Histórico :

Histórico Coniína ou Conicina

Histórico :

Histórico As bruxas fizeram sempre ao longo da história o uso de alcalóides para matar e enfeitiçar.

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Mandrágora. Segundo a tradição, a raiz dessa planta teria forma humana razão pela qual possuiria propriedades virilizantes, fortifi- cantes e afrodisíacas Também usada pelas bruxas tornava fecunda as mulheres julgadas estéreis

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Paracelso: Theofrastus Bombastus von Hohenhein Responsável pela disseminação do uso do ópio na Idade Média. Deu-lhe o nome de láudano.

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Vaso de farmácia do século XVII para ópio

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A cocaína foi sintetizada em 1857 pelo alemão Albert Niemman, que publicou sua descoberta em 1860. Em 1863, Angelo Mariani uso em Paris. A coca era vendida em chás, elixires e nos vinhos Mariani, muito populares por toda a Europa. O sucesso destes produtos logo chegou aos Estados Unidos, onde eram comercializados pelos laboratórios Parke Davis. O prestígio dos cordiais da coca e dos vinhos Mariani era tanto que estes produtos chegaram a ser recomendados por Thomas Edson e pelo presidente Mac Kinley (nota 15: CABIESES, Fernando. Op. cit.).

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Anemopaegma mirandum Bignoniaceae

BIOSSÍNTESE DOS ALCALÓIDES:

Farmacognosia-UFF Profa. Eliane Carvalho BIOSSÍNTESE DOS ALCALÓIDES

A biossíntese dos alcalóides:

A biossíntese dos alcalóides inclui sempre pelo menos um aminoácido. São também incorporadas outras unidades provenientes de piruvato, malonato ou mevalonato. complexidade e diversidade estrutural nestes metabólitos

BIOSSÍNTESE DOS ALCALÓIDES:

BIOSSÍNTESE DOS ALCALÓIDES Ácidos aminados: Ornitina Lisina alcalóides verdadeiros Fenilalanina/tirosina protoalcalóides alcalóides verdadeiros núcleo isoquinólico Triptofano alcalóides indólicos alcalóides quinólicos Histidina imidazólicos

Derivados da ornitina:

Derivados da ornitina ALCALÓIDES COM ANEL HETEROCÍCLICO FORMADO POR 4 ÁTOMOS DE CARBONOS C 4 N Tropânicos, nicotínicos e pirrolizidínicos

Derivados da ornitina:

Ornitina é um precursor de pirrolidinas cíclicas que ocorrem nos alcalóides de espécies de tabaco (nicotina, nornicotina) Derivados da ornitina

Derivados da ornitina – alcalóides tropânicos:

Durante a biossíntese do tropano, são produzidos intermediários que são ao mesmo tempo inicializadores da biossíntese da hyosciamina e da cocaína. Grupos da atropina e cocaína Família Solanaceae - tropânicos Derivados da ornitina – alcalóides tropânicos ORNITINA Cocaína

Derivados da ornitina:

Derivados da ornitina

Derivados da ornitina e lisina:

Derivados da ornitina e lisina

Derivados da lisina:

Derivados da lisina A lisina é a precursora da piperidina que forma o esqueleto de vários alcalóides. Entre eles estão os princípios amargos da lupina, lupinina e lupanina. ALCALÓIDES COM ANEL HETEROCÍCLICO FORMADO POR 5 ÁTOMOS DE C C 5 N LISINA Anabasina Nicotiana sp. ácido nicotínico

Derivados da ornitina:

Derivados da ornitina

Derivados da fenilalanina/tirosina:

Derivados da fenilalanina/tirosina A fenilalanina e a tirosina são os precursores de uma grande família de alcalóides. ALCALÓIDES DERIVADOS DE TIROSINA OU FENILALANINA TÊM UNIDADES C6C2N EM SUA ESTRUTURA provêm do ácido chiquímico Tirosina - Fenilalanina

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compostos monocíclicos simples (ArC 2 N ) isoquinolinas (ArC 2 N - R alquilo ). benzilisoquinolinas (ArC 2 N - C 2 Ar) alcalóides de amaryllidaceae (ArC 2 N - C 1 Ar)

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alcalóides de amaryllidaceae (ArC 2 N - C 1 Ar) Licorina

Derivados da fenilalanina/tirosina:

Derivados da fenilalanina/tirosina

Biossíntese de benzilisoquinolinas, iniciada com duas tirosinas:

Biossíntese de benzilisoquinolinas, iniciada com duas tirosinas

Biossíntese da morfina:

Biossíntese da morfina O primeiro intermediário importante é a dopamina, que é o produto inicializador da biossíntese da berberina, da papaverina da morfina, codeína. Dois anéis da tirosina condensam-se e formam a estrutura básica da morfina, que é subseqüentemente modificada. Morfina C6C2N Papaver sp.

Derivados do triptofano:

Derivados do triptofano Cerca de 1200 diferentes compostos derivados do triptofano foram isolados até o momento. A d-tubocurarina, um dos compostos ativos do curare, é um composto derivado do triptofano. As famílias Apocynaceae, Loganiaceae e Rubiaceae grande variedade de alcalóides indólicos, dos quais Vinca e Rauvolfia são exemplos. Uma grande quantidade de toxinas de fungos são derivadas desse grupo.

Derivado do triptofano:

Derivado do triptofano Triptofano Alcalóides indólicos ALCALÓIDES TÊM O GRUPO INDOL-C2N EM SUA ESTRUTURA Fisostigmina

Derivados da histidina:

Derivados da histidina Alcalóides imidazólicos histidina Pilocarpina Jaborandi sp.