Estabilidade de Medicamentos

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Estabilidade de Medicamentos

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Estabilidade de Medicamentos

Introdução : 

Introdução A compreensão mais fácil e mais estudada de instabilidade de fármacos é a perda de sua potência resultante de reação química. Razões para qualificar e quantificar a perda de potência de fármacos: O fármaco pode degradar a uma substância tóxica. Ex: Pralidoxima OH- … + -CN Estabilidade de Medicamentos

Introdução : 

b) Degradação do fármaco pode fazer o produto estèticamente inaceitável; Ex: Epinefrina O2 Adrenocromo c) Mesmo que o fármaco seja estabilizado na formulação, o formulador deve mostrar que o fármaco é também estável nas condições de pH do trato gastrointestinal (destacado pH do estômago e não falando de degradação enzimática) no caso de formulações orais. Ex: Penicilinas, Eritromicina e seus análogos… Estabilidade de Medicamentos Introdução

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Pralidoxima Cloreto Tetraciclina Epinefrina

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Caminho – ataque nucleofílico/quebra de ligação menos estável/ formação de ligação mais estável. Ácido ou base – catalizadores. Água – bom agente nucleofílico devido aos dois pares de eletrons não ligantes do Oxigênio. Água – normalmente em concentração muito alta em líquidos, suspensões, etc Decomposição química de fármacos Hidrólise - reação Estabilidade de Medicamentos

Estabilidade de Medicamentos : 

Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de fármacos b) Hidrólise Amidas, Esteres, carbamatos, imidas, lactamas e lactonas. Albendazol – ester/amida Aceclofenaco - ester Talidomida - imida Ácido ascórbico - Lactona Ampicilina - lactama Carbamazepina Tabela abaixo: Constante de velocidade aparente de hidrólise de várias amidas

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Benzilpenicilina Acetaminofen ou Paracetamol Indometacina Cafalotina Cefotaxima Estabilidade de Medicamentos

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Cefradina Feneticilina Potássio Cefadroxil Carbenicilina

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Amoxilina Ampicilina Moricizina Lincomicina

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Cloranfenicol Sulfacetamida

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Determinar o pH de estabilidade máxima a partir de experimentos cinéticos. Controle da Força Iônica. Alteração da constante dielétrica pela adição de solventes não-aquosos, tais como alcool, glicerina, propileno glicol ou polietilenoglicol. Tornar a droga menos solúvel em caso de suspensões. Formação de complexo com a droga. Ex. Adição de cafeína em soluções aquosas de benzocaína, procaína e ametocaína. Solubilização de uma droga por tensoativos. Decomposição química de drogas c) Hidrólise - prevenção Estabilidade de Medicamentos

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O controle da estabilidade de droga pela modificação da estrutura química, usando substituintes apropriados, tem sido sugerido para drogas nas quais estas alterações não reduzem a eficiência terapêutica (equação de Hammet). O que Hammet estudou. Decomposição química de drogas c) Hidrólise - prevenção Estabilidade de Medicamentos

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É uma reação que provoca o decréscimo da posse de elétron pelo Carbono, ou pela formação de ligação entre Carbono e átomo mais eletronegativo (geralmente oxigênio, nitrogênio ou um halogênio) ou pela quebra da ligação entre o Carbono e um átomo menos eletronegativo (normalmente hidrogênio). Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas b) Oxidação: definição

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Menos estudado. A degradação oxidativa é uma das principais causas de instabilidade de drogas: compostos fenólicos como morfina e fenilefrina; catecolaminas, como dopamina e adrenalina e ainda esteróides, antibióticos, vitaminas, óleos e gorduras. A oxidação envolve a remoção de um átomo eletropositivo, radical ou eletron, ou a adição de um átomo eletronegativo ou radical. Decomposição química de drogas b) Oxidação: Estabilidade de Medicamentos

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Oxidação via radicais livres: Iniciação: R• + R’–CH2–CH=CH–R’’ R’- CH-CH=CH-R’’ + RH Propagação: O-O• R’- CH-CH=CH-R’’ + O2 R’-CH-CH=CH-R’’ O-O• R’-CH-CH=CH-R’’ + R’–CH2–CH=CH–R’’ O-OH R’-CH-CH=CH-R’’ + R’-CH-CH=CH-R’’ Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas b) Oxidação: • • ?

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Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas b) Oxidação: Dipirona Vit. C Morfina ½ O2/Cu2+ Ácido dehidroascórbico

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Alta pureza da água ou outros solventes a fim de evitar Cu2+ e Fe2+, idem inerente à tanques, tubulações, utencílios, etc. Deslocamento de O2 em soluções com CO2 ou N2. Uso de antioxidantes tipo: metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno (BHT) entre outros. Evitar qualquer contaminante que possa gerar redicais livres. Ex: Cl• a partir de Cl2. Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas b) Oxidação - prevenção:

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É o processo de conversão de uma droga em seus isômeros óticos ou geométricos. - Isomerização Tetraciclina em meio ácido: Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas c) Isomerização Tetraciclina Tetraciclina natural 4-epi-tetraciclina

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Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas c) Isomerização Na conversão de uma cefalosporina COOH (normalmente uso oral) em sal sódico COO-Na+ com uso de NaOH (normalmente uso injetável) ocorre isomerização.

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Muitos compostos farmacêuticos, incluindo os tranquilizantes fenotiazínicos, hidrocortisonas, prednisolona, riboflavina, ácido ascórbico, ácido fólico, nifedipina, furosemida, colchicina, etc, são sensíveis à luz. Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas d) Decomposição fotoquímica:

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Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas d) Decomposição fotoquímica: • -e +e Clorpromazina - CLP Semiquinona R hv Nifedipina Furosemida

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Estabilidade de Medicamentos Prednisolona Hidrocortizona Riboflavina Ácido ascórbico Ácido Fólico Observação de possíveis grupos funcionais orgânicos de mais fácil decomposição fotoquímica.

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Estabilidade de Medicamentos Vitamina A Vitamina D2

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Absoluto rigor na ausência de luz do sol que traz junto luz ultravioleta de maior energia. Trabalhar com luz amarela. Cada composto terá o(s) seu(s) ?(s) de foto decomposição, portanto cada caso deve ter literatura consultada. Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas d) Decomposição fotoquímica-prevenção:

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Estabilidade de Medicamentos Decomposição química de drogas e) Polimerização:

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Estabilidade de Medicamentos

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Velocidade com que as reações ocorrem considerados os sistemas em que ocorrem. O comportamento das velocidades quase sempre podem ser simplificados no que a literatura chama de Ordem de Reação. Estabilidade de Medicamentos Cinética: a) Ordem de reação: a1 - Ordem Zero Numa reação de ordem zero a velocidade de reação (decomposição, dissolução, “drug release”) é independente da concentração dos reagentes, isto é, a velocidade é constante.

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dc/dt = -k; O gráfico ao lado mostra o comportamento de liberação de um esteróide em um adesivo. Estabilidade de Medicamentos Cinética: a) Ordem de reação: a1 - Ordem Zero

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Estabilidade de Medicamentos Cinética: Ordem de reação: a2 – Primeira Ordem dc/dt = - kc Ao lado: Doseamento via radioatividade do decaimento da concentração de um estimulante cardíaco injetado via endovenosa.

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Considere os dados ao lado onde c está expresso em mmol/l e t em dias. Estabilidade de Medicamentos Cinética: Ordem de reação: a3 – Segunda Ordem d c/dt = - kc

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Como C = Co/2 Ordem zero: t = (c-co)/k t1/2 = co/2K 1ª Ordem: t = ln(co/c)k t1/2 = 0,693/k 2ª Ordem: t = (1/c – 1/co)/k t1/2 = 1/cok Estabilidade de Medicamentos Cinética: a4) Meia vida:

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Estabilidade de Medicamentos Cinética:

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São raramente encontradas em estudos que envolvem estabilidade de drogas uma vez que requerem colisões simultâneas de três moléculas reagentes. A velocidade total de quebra da ampicilina por hidrólise e polimerização simultâneas pode ser representada por: - d[A]T/ dt = ka[A]T + kb[A]T + kc[A]T Estabilidade de Medicamentos Cinética: a5 ) Reações de terceira ordem: 2 3

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Onde ka, kb e kc são as constantes de velocidade aparente, dependentes de pH, para respectivamente, hidrólise, polimerização não-catalisada e polimerização por catálise ácido-base geral da ampicilina. Como visto pela equação acima a velocidade de decomposição mostra dependência da concentração total de ampicilina [A]T de segunda e terceira ordens. Estabilidade de Medicamentos Cinética: a5 ) Reações de terceira ordem:

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O aumento da temperatura normalmente causa um aumento significante na velocidade de hidrólise de drogas em solução. A equação que descreve o efeito da temperatura sobre a decomposição, e que nos permite calcular a velocidade de degradação da droga à temperatura ambiente a partir de altas temperaturas, é a equação de Arrhenius: Log K = log A – Ea/(2,303 RT), onde Ea = energia de ativação; A – fator de frequencia que se assume como independente da temperatura para uma dada reação; R = 8,314 J/ mol.K e T é a temperatura em Kelvins. Estabilidade de Medicamentos Influência da Temperatura na Estabilidade de Medicamentos

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A ordem de reação pode ser determinada pela construção de um gráfico usando os dados de estabilidade obtidos a várias temperaturas elevadas ... E obtenção de equação linear. Sendo possível portanto o cálculo da constante de velocidade de decomposição a cada temperatura a partir da inclinação destes gráficos, então a partir da equação de Arrhenius, um gráfico de log K versus 1/T deverá ser linear. log K = log A – Ea/2,303 RT Estabilidade de Medicamentos Teste de Estabilidade e previsão de validade de medicamento

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Estabilidade de Medicamentos Log K 1/T 3,0 1/T x 1000 70 60 30 3.3 60 30

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Referências Bibliográficas: Yoshioka, S; Stella V.J.; Stability of Drugs and Dosage Forms, Springer, New Delhi, India, 2006. Florence, A. T.; Attwood D.; Principios Fisico-Químicos em Farmácia, EDUSP, 2003. Lachman, Leon; Schwartz, Joseph B.; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Estabilidade de Medicamentos