ANALOGOS DE GnRH

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By: ErickHernandez (4 month(s) ago)

buena

By: claudiamndoza2 (17 month(s) ago)

muy buena

By: chalex_60 (37 month(s) ago)

muy buena

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ANALOGOS DE GnRH:

ANALOGOS DE GnRH MR2 María Pilar Churampi López HNERM - UNMSM

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La GnRH es una hormona decapeptídica . Sintetizada por un grupo de células a nivel hipotalámico.

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Neuronas decapeptidérgicas tienen migración centrípeta, desde la placa olfatoria. 50% de ellas se ubican en la región basal del hipotálamo: núcleo arcuato y región preóptica . 50% restante fuera del hipotálamo y el GnRH funciona como NT o neurorregulador en circuitos relacionados con la conducta sexual Un grupo de neuronas con pulsatilidad intrínseca ; pero que se encuentran intercomunicadas entre ellas para la secreción de GnRH cada 45 – 60 min.

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Un grupo de neuronas con pulsatilidad intrínseca ; pero que se encuentran intercomunicadas entre ellas para la secreción de GnRH cada 45 – 60 min. Sobre el centro regulador actúan influencias centrales y periféricas q regulan la pulsatilidad : La descarga se acelera por la acción del E2. Neurotransmisores centrales. Farmacos q actuen sobre el SNC.

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La Gnrh se origina de una preprohormona de 921aa. Plegamiento a nivel de posición 6: unión al receptor. La sustitución en posición 6 altera su metabolismo. Los extremos están relacionados con la unión al receptor. El extremo amino terminal está relacionado con la activación de receptor.

Receptor de GnRH:

Receptor de GnRH Proteína de 328aa con 7 dominios transmembrana . Acoplados a proteína G. La región C terminal del receptor es necesaria para la internalizaciñon y desensibilización . Se halla además en ovario, testículo y placenta. Se han encontrado funciones diferentes en cada tejido así como diferencias en la composición del receptor y/o en el segundo mensajero. Porción exterior hidrofilia. El número de receptores incrementa previo al pico preovulatorio y luego decrece.

Receptor GnRH:

Receptor GnRH A cantidades fisiológicas de GnRH se observa inicialmente una caída en el número de receptores. Posteriormente en una segunda fase hay incremento en el número de receptores pero que no implica mayor sensibilidad: máximo secretor con el 20% de receptores ocupados.

Receptor GnRH:

Receptor GnRH Concentraciones fisiológicas y constantes estimulan la síntesis del receptor. Concentraciones altas y constantes provocan downregulation y desensibilización : internalización del complejo GnRH – GnRHR y modificaciones de los 2º mensajeros.

ANÁLOGOS DE GnRH:

ANÁLOGOS DE GnRH Se han logrado su desarrollo por sustitución de uno o varios aminoácidos: Pueden ser administrados vía SC, EV, IM. Diversos fines: SUPRESIÓN DEL EJE HIPÓFISO-GONADAL Supresión de gonadotrofinas: Pubertad precoz Supresión de esteroides: endometriosis, cáncer hormonodependientes . Inducción de la ovulación Inducción de la secreción de LH Método diagnóstico

AGONISTAS DE GnRH:

AGONISTAS DE GnRH Gran afinidad por el receptor tvm prolongada La modificación de la molécula de GnRH básicamente a nivel de la posición 6 y 10 Posición 10: aumenta la potencia; reemplazo en posición 6 : disminuye el metabolismo.

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Luego de su administración se produce un efecto “ flare up” y la administración continua produce luego de 1-2 ss caída en los niveles de FSH y LH.

ANTAGONISTAS DE GnRH:

ANTAGONISTAS DE GnRH Los antagonistas tiene efecto inhibitorio directo sobre la secreción de FSH, LH. Es inmediata Para mantener su acción requieren que siempre exista la presencia del antagonista: antagonismo competitivo y “no hay pérdida del receptor”. Se requiere mayores dosis de antagonistas Efecto supresor puede revertirse con la administración de GnRH.

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Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

INDUCCIÓN DE LA OVULACION PARA TRA:

INDUCCIÓN DE LA OVULACION PARA TRA Desde 1984: Evitar el pico endógeno de LH. Desarrollo folicular sincrónico en respuesta a las gonadotrofinas

Agonistas en inducción de ovulación:

Agonistas en inducción de ovulación Se requiere de varios días 7-10 para lograr suprimir el eje. Puede producirse la formación de quistes ováricos funcionales por el efecto “ flare up”. Formas de administración: protocolo largo y protocolo corto.

Protocolo largo:

Protocolo largo La desensibilización con GnRH se inicia en la fase lútea tardía o en la fase folicular temprana. Las gonadotrofinas se inician únicamente al lograr la supresión: E2 menor a 35-40 pg /ml.

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La supresión se logra luego de 10 – 14 d de administración de GnRH Debe descartarse la actividad folicular por ecoTV . Las ventajas de la administración en fase lútea: La supresión se consigue al tiempo de la menstruación: PRÁCTICO Incidencia de quistes ováricos es menos frecuente, acción beneficiosa de la P4 Desventajas de la fase lútea: Necesita confirmación de la ovulación Administración coincida con embarazo: posible efecto en el desarrollo neurológico ( Lahat , 1999)

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Ventajas de la administración folicular: Elimina el riesgo de exposición a un embarazo inadvertido Desventajas de la administración folicular Aumentar la incidencia de quistes ováricos:: mayor tiempo requerido para la supresión ovárica Flare up Efecto de GnRH sobre los ovarios Estimulación de la esteroidogénesis a nivel de la granulosa. La incidencia es mayor en mujers con niveles basales de FSH. Administración previa con ACO o progestágenos podría disminuir su incidencia. Tx : esperar a su desaparición continuando con los análogos vs aspiración.

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Fiszbajn , G.; Lipowicz , R.; Elberger , L. et al. ( 2000) Conservative management versus aspiration of functional ovarian cysts before ovarian stimulation for assisted reproduction . J Assist . Reprod . Genet . 17: 260-263.

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En cuanto a la vía de administración: Dosis de depósito IM: se recomienda en pacientes en las q se prefiere supresión profunda: SOP o endometriosis. Dosis SC: 1 mg hasta la confirmación de la supresión y desde entonces se disminuye la dosis a 0.5mg/d. Cuando la supresión es demasiado profunda los niveles de LH endógena pueden no ser suficientes ( menor a 0.5mUI/ml) para permitir una adecuada esteroidogénesis ::: HMG o FSHr + LHr.

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Dosis: 1 mg/d :: 0.5 mg/d Dosis menores del análogo 0.5 mg::0.25 mg: menor costo, menor acción sobre el ovario, menor cantidad de gonadotrofinas y mejor respuesta folicular sobre todo en pacientes con reserva ovárica disminuida. Desventaja de dosis bajas: mayores días para lograr la supresión, administración prolongada reduce la respuesta ovárica. La supresión con dosis altas se recomienda en mujeres jóvenes, en SOP, aquellas presentaron picos prematuros de LH, pacientes conendometriosis .

Protocolo corto:

Protocolo corto El efecto flare up de agonistas de GnRH trae consigo que en 12 h la FSH incremente hasta 5 veces, LH hasta 10 veces, E2 hasta 4 veces. El ascenso de FSH es útil para el reclutamiento. Luego de 3 d de administrar los agonistas inicia con la administración de gonadotrofinas y se continua con los análogos para evitar pico de LH

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El ascenso inicial de E2 puede establecer un factor pronóstico y diagnosticar la reserva ovárica: PRINCIPAL DESVENTAJA Incremento de 2 veces el nivel basal de E2: respuesta favorable. Ausencia de este incremento: mal pronóstico. PRINCIPAL DESVENTAJA Ascenso de LH en fase folicular temprana: luteinización de la granulosa. NO SUGERIDO EN TODAS LAS PACIENTES. Mejor respuesta en pacientes con baja reserva ovárica en quienes puede incluso usarse protocolos ultracortos (agonistas sólo los 3º d). El ascenso indeseable de inicial de LH puede ser atenuado con ACO el ciclo previo.

Antagonistas en la inducción de la ovulación:

Antagonistas en la inducción de la ovulación Las gonadotrofinas son administradas cuando la hipófisis está suprimida por los antagonistas La estimulación con gonadotrofinas puede administrarse al día siguiente de la primera administración del antagonista: día 2 ó 3.

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Desventaja: Supresión profunda de LH: deterioro de la esteroidogénesis . Se prefiere el uso de HMG. Requiere mayor número de ampollas de gonadotrofinas.

OTROS USOS DE AGONISTAS DE GnRH: DESCARGA OVULATORIA:

OTROS USOS DE AGONISTAS DE GnRH : DESCARGA OVULATORIA Vida media de la hCG es prolongada puede ocasionar en pacientes con alto riesgo Sd de hiperestimulación ovárica. Los agonistas de GnRH se presentan como alternativa en estos casos ya que inducen liberación sostenida LH. Son inefectivos en mujeres con baja reserva de gonadotrofinas o aquellas que emplearon regimen de desensibilización con análogos.

Prevención de pico de lh con antagonistas:

Prevención de pico de lh con antagonistas Esquema de dosis múltiple: Uso de antagonistas diario desde el día 7 del ciclo, con la administración simultánea de HMG oFSH desde el día 2 ó 3 del ciclo. Dosis: Cetrorelix 0.25 mg/d Con dosis de 0.25mg pueden observarse aumentos de LH y P4 en la fase folicular tardía. Dosis mayores produce incremento de los requerimientos de gonadotrofinas, además de deterioro en la esteroidogénesis por LH muy bajas.

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Administración simple: Dosis única de antagonista 2 ó 3 mg se administran cuando los niveles de E2 son de 150 – 200 pg /ml y diámetro folicular mayor a 14mm +/- día 9 del ciclo. La dosis puede repetirse luego de 3d si aún no se puede administrar hCG . Es más fisiológica Requiere monitoreo de E2. También es usado en ciclos naturales 0.5 – 1 mg de cetrorelix . Su uso puede darse en regímenes que usan CC Luego de su administración se prefiere HMG hasta la aplicación de HMG.

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Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Antagonistas de GnRH DISMINUYEN TASA DE IMPLANTACIÓN?:

Antagonistas de GnRH DISMINUYEN TASA DE IMPLANTACIÓN? Pese a sus ventajas no hay diferencias en el número de ovocitos aspirados, tasa de fertilidad y calidad embrionaria. Se ha visto disminución en los niveles de E2, en la tasa de embarazo y de embarazo evolutivo :: reducción de la tasa de implantación??? Acción inhibitoria a nivel celular de los antagonistas. Disminuye la síntesis de factores de crecimiento locales dosis dependiente. Acción a nivel ovárica, ovocito , embrión , endometrio.

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Los efectos pueden paliarse con Dosis bajas de antagonistas Descarga ovulatoria con GnRH en lugar de hCG para desplazar a los antagonistas de sus receptores. Uso de antagonistas por menos días.

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GRACIAS