Essais cl Rand ppes

Les principes de base de l'essai clinique randomisé : 

Les principes de base de l'essai clinique randomisé B Kassai Service de Pharmacologie Clinique bk@upcl.univ-lyon1.fr

Problématique : 

Problématique Comment montrer de façon fiable qu'un traitement apporte un bénéfice ? Preuve scientifique de l'efficacité d'un traitement

Question : 

Question Une étude a été menée sur 72 sujets tirés au sort dans une population de diabétiques de la maturité et ne recevant auparavant aucun traitement médicamenteux, pour savoir si un mois de traitement par un nouveau biguanide permettrait de faire diminuer la glycémie. A l’entrée dans l’essai, les moyennes de glycémie pour les sujets étaient de 8,3 ? 2,1 mmol. Après un mois de traitement, la glycémie moyenne était de 6,2 ? 1,3 mmol. La différence entre ces deux chiffres est statistiquement significative, p<0,001. Q Précédente

Question : 

Question Questions: De quel type d’étude s’agit-il Lister les facteurs de confusions potentiels Quelles conclusions tirez vous des résultats

Observation empirique : 

Observation empirique Administration du traitement à un patient Observation de l'effet guérison non guérison Non utilisable car nombreuses maladies non guérissables grande variabilité d'évolution entre les patients

Niveau individuel : 

Niveau individuel M. A., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD décès à la 12ème heure M. B., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD sorti vivant de l'hôpital Grande variabilité d'un sujet à l'autre

Niveau du groupe : 

Niveau du groupe Groupe 1 : 500 patients nécrose inférieure mortalité à 30j = 6.1% Groupe 2 : 500 patients nécrose inférieure mortalité à 30j = 6.2% Peu de variabilité d'un groupe à l'autre

Modèle probabiliste : 

Modèle probabiliste Événement clinique = Événement aléatoire Modélisation Pr(Ev) = p outil mathématique : variable aléatoire Permet de mimer la réalité imprévisibilité au niveau des individus reproductibilité au niveau des groupes Raisonnement sur des groupes raisonnement en moyenne résultats probables

Série de cas : 

Série de cas Administration puis observation Ex : patients présentant un œdème Administration d’un AINS Effet sur l’œdème à 3j 3j d’AINS 60% de disparition de l’œdème

Critère de jugement : 

Critère de jugement Survenu d'un événement décès échec du traitement Mesure Paramètre biologique : pression artérielle, taux de cholestérol Permet d'objectiver numériquement l'effet du traitement

Comparaison avant-après : 

Comparaison avant-après Mesureavant Mesureaprès Traitement 38.5°C 37.2°C 8,3 ? 2,1 mmol 6,2 ? 1,3 mmol

Problème : 

Évolution naturelle guérison (ou aggravation spontané) facteur de confusion : l'évolution naturelle est confondue avec l'effet du traitement Problème

Évolution naturelle : 

Évolution naturelle t température 37°C 39°C Évolution observée Évolution spontanée Attribué au médicament

Solution = Étude comparative : 

Solution = Étude comparative Comparaison à un groupe contrôle prise en compte de l'évolution naturelle le groupe contrôle donne une référence l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

Essai comparatif : 

Essai comparatif comparatif , synonyme = contrôlé groupe contrôle sans traitement mesure l’évolution naturelle et les autres sources de confusion Grp T Grp C Traitement

Facteurs de confusion : 

Facteurs de confusion Définition facteur engendrant un effet qui peut être pris pour un effet du traitement l'évolution naturelle peut être confondue avec l'effet du traitement Résultat biaisé résultat suggérant un effet du traitement en l'absence de vrai effet du traitement biais de confusion Biais supprimé par la comparaison à un groupe contemporain

Facteurs de confusion : 

Évolution naturelle guérison ou aggravation spontané Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs extérieurs traitements concomitants Facteurs de confusion

Terminologie : 

Terminologie Facteurs contrôlés c'est l'investigateur qui détermine la valeur de ces facteurs p.e. : le traitement étudié Facteurs non contrôlés indépendant de la volonté de l'investigateur non influençables par l'investigateur p.e. : les facteurs de confusion

Régression à la moyenne -1 : 

Régression à la moyenne -1 Mesure variable ex pression artérielle Conséquence A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

Régression à la moyenne - 2 : 

Régression à la moyenne - 2 Sélection des patients en fonction d'un seuil Conséquence La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets Sélection Mesures ultérieures Seuil

Effet placebo : 

Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique élément positif et utile Effet placebo en expérimentation élément parasite dont on cherche à se débarrasser

Effet placebo - visualisation : 

Effet placebo - visualisation Information donnée au sujet Placebo Actif Actif Placebo Placebo Actif Nature Effet placebo Effet propre a médicament Niveau de base

Effet placebo : 

Effet placebo Effet secondaire du placebo (Beecher HK et al.) somnolence 50% Céphalées 25% Condition physique 18% Difficultés intellectuelles 15% Endormissement 10% Effet secondaire sévères Malaise vagal Signes cutanés

Effet placebo - conséquence : 

Effet placebo - conséquence Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo même apparence même posologie indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintient de l'aveugle

Question : 

Question Afin d’étudier l’efficacité d’un nouveau médicament antidyspeptique, une étude en parallèle randomisée contrôlée versus placebo a été menée en double insu. Tous les patients inclus avaient une dyspepsie côté par une échelle validée, avec un score moyen de 3,2 ? 1 dans le groupe traité par placebo et de 3,4 ? 0,8 dans le groupe traité par le nouvel antispasmodique (différence non significative à l’entrée dans l’étude). Après six semaines de traitement, le score moyen de dyspepsie est passé à 1,4 ? 0,3 dans le groupe traité par l’antispasmodique et à 2,8 ? 0,5 dans le groupe traité par placebo. La différence entre ces deux scores est statistiquement significative (p<0,05). Cette étude prouve l’efficacité de ce nouvel antidyspeptique comparé au placebo en terme d’amélioration d’un score de dyspepsie. Q Précédente

Question : 

Question Questions: De quel type d’étude s’agit-il Lister les précautions prises pour éviter les biais Quelles conclusions tirez vous des résultats

Comparaison : 

Comparaison Groupe traité Groupe contrôle Évolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteur de confusion État final État final Traitement testé

Question : 

Question Depuis janvier 1999, le centre de chirurgie oesophagienne de l’hôpital X possède un système d’agrafage intra-oesophagien permettant de réaliser des sutures d’excellente qualité. La qualité de ce système d’agrafage a été prouvée, car durant l’année 1999, 73 patients ont pu bénéficier de ce nouvel appareillage. Il n’a été noté des complications locales post-opératoires que chez 4 ce ces patients. En revanche, dans le même centre chirurgical, avec les mêmes chirurgiens, durant l’année 1998 et en l’absence d’appareil d’agrafage, 83 sutures manuelles de l’œsophage avaient été réalisées et entraîné 13 complications locales post-opératoires. La différence dans la fréquence des complications est statistiquement significative en faveur de l’appareil d’agrafage (chi2 corrigé p<0,02). Q Précédente

Question : 

Question Questions: De quel type d’étude s’agit-il Quelles conclusions tirez vous des résultats Lister les biais potentiels

Comparaison par rapport à une référence : 

Comparaison par rapport à une référence Groupe traité avec le nouveau traitement jan 2000 - nov 2000 mortalité : 19.7% Référence patients traités avant l'introduction du nouveau traitement : jan 1999 - dec 1999 mortalité : 22.4% Problèmes fluctuations aléatoires d'échantillonnages les patients ne sont pas comparables

Fluctuations aléatoires : 

Fluctuations aléatoires Même type de patients (Vrai risque d'AVC = 12%) Risque = fréquence de survenue de l'événement clinique

Fluctuations aléatoires : 

Fluctuations aléatoires Fortes pour des effectifs petits et moyens Faibles pour des grands effectifs Jamais nulles Conséquences en pratique

Les principes des statistiques : 

Les principes des statistiques Réalité, inconnue Observation, mesure vrai fréquence d'AVC risque observé dans un groupe de patients échantillonnage (expérience) inférence (estimation)

Conséquences des fluctuations : 

Conséquences des fluctuations Groupe T+ Groupe T- Vrai risque = 10% Vrai risque = 10% Effet du traitement = 0 Risque observé = 6% Risque observé = 12% Différence observée = -6%

Problématique des comparaisons : 

Problématique des comparaisons la différence observée de -6% est-elle ? une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard la traduction d’une réelle différence entre les deux groupes, donc d’un effet non nul du traitement

But des comparaisons : 

But des comparaisons Conclure à l'existence d'une différence Décider d'utiliser le nouveau traitement Grp T Grp C diff -6% La conclusion doit être conforme à la réalité

Conséquence des fluctuations aléatoires sur les décisions : 

Conséquence des fluctuations aléatoires sur les décisions Différence observée-6% Conclusion :Il existe une différence Conclusion erronée Conclusion exacte

Erreur statistique alpha : 

Vrai valeur 12% Échantillon 1 7.5% Échantillon 2 15% Différence non réelle Erreur statistique alpha Conclure à l'existence d'une différence qui n'existe pas en réalité

Erreur statistique bêta : 

Erreur statistique bêta Vrai valeur 12% Échantillon 1 15% Échantillon 2 15% Fausse absence de différence Vrai valeur 19%

En pratique : 

En pratique Comment conclure ? toute conclusion est potentiellement erronée Test statistique moyen de contrôler le risque d'erreur que l'on prend en faisant une conclusion (maîtrise du risque alpha) permet de prendre une décision en connaissance de cause

Test statistique : 

Test statistique Calcul de la probabilité p probabilité que la différence observée soit due au hasard p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

Test statistique : 

Test statistique Seuil de risque de conclusion erronée acceptable seuil de risque alpha = 5% p < 5% on prend le risque de conclure p > 5% on ne conclut pas

Test statistique : interprétation : 

Test statistique : interprétation Différence observée Test

Au total : 

Au total Fluctuation aléatoire Réelle différence Différence observée p p > 5% p < 5% Prob que la différence observée soit due au hasard On peut conclure sans prendre trop de risque, à l'existence de la différence Pas de conclusion cette différence est-elle réelle ?

Différence non significative : 

Différence non significative Résultat non significatif Absence réelle d'effet Manque de puissance ? Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

Mesure de l’effet par comparaison : 

Mesure de l’effet par comparaison t taux de cholestérol Grp C Grp T mesure

Comparabilité initiale des 2 groupes : 

Comparabilité initiale des 2 groupes t taux de cholestérol Grp C Grp T mesure

Mauvais groupes contrôles : 

Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement Contrôle géographique patients d'un autre service

Biais : 

Biais Groupe traité Groupe contrôle 20% 30% Mortalité à 30j Différence= effet du traitement

Biais : 

Biais Différences entre les groupes qui faussent la comparaison Groupe A Groupe B 20% 30% Patients à bon pronostic Patients à mauvais pronostic

Biais : 

Biais Biais qualitatif l'essai montre un effet qui n'existe pas conséquences ++++ : recommandation d'un traitement inefficace Biais quantitatif erreur dans l'estimation de la taille de l'effet

Groupes comparables : 

Groupes comparables Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement

Constitution des groupes : 

Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

Imprévisibilité de la randomisation : 

Imprévisibilité de la randomisation Biais de sélection potentiel La nature du prochain traitement est prévisible L'inclusion d'un patient peut être retardée jusqu'au moment où il recevra le traitement souhaité Moyens incorrects de randomisation jour de la semaine numéro de dossier etc.

Allocation centralisée : 

Allocation centralisée Toute inclusion d'un patient doit laissée une trace Biais potentiel : Identification de la nature du traitement après inclusion Le patient est "retiré" de l'étude car le traitement qu'il reçoit ne satisfait pas l'investigateur ou le traitement est sans effet chez ce patient Aucune trace de l'inclusion de ce patient, seul une boîte de traitement est manquante Explication donnée (et invérifiable) : le traitement a été cassé ou perdu conséquence : exclusion arbitraire d'un patient randomisé

Maintien de la comparabilité : 

Maintien de la comparabilité Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue Grp T Grp C Évaluation du critère Suivi Trt concomitant

Biais potentiel : 

Biais potentiel Un des deux groupes reçoit plus de traitements concomitants efficaces La mesure du critère de jugement est différente entre les deux groupes Etc Biais de suivi (de réalisation)

Double insu - simple insu - ouvert : 

Double insu - simple insu - ouvert Double insu ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle double aveugle Simple insu l'investigateur connaît le traitement, pas le patient simple aveugle Ouvert le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Double insu : 

Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Comment assurer le double aveugle : 

Comment assurer le double aveugle Randomisation imprévisible Traitements strictement identiques dans les 2 groupes Placebo ( traitement vs placebo) Double placebo (nouveau traitement vs trt de référence) groupe expérimental groupe contrôle nouveau T placebo nouveau T + + placebo T de référence traitement de référence Codage des traitements reçus …/...

Utilité du placebo : 

Utilité du placebo = Traitement étudié Placebo Même apparence

Aveugle - codage des traitements : 

Aveugle - codage des traitements Patient N° de traitement Nature 1 2345 A 2 4556 B 3 7890 A 4 2312 B N° de traitement attribué lors de l'inclusion Liste de correspondance secrète

Question : 

Question Afin d’évaluer un nouveau traitement de l’artérite stade 2, on compare un extrait d’une plante africaine au tartrate d’Ifenprodil. Le nombre de sujets nécessaire pour mettre en évidence une amélioration de 40 % du périmètre de marche, au risque alpha de 5 %, avec une puissance de 90 %, est de 80 sujets par groupe. 236 patients répondant aux critères d’inclusion sont donc tirés au sort pour recevoir l’un ou l’autre des traitements. Après un mois de run-in placebo (période de latence prévue au protocole avant l’introduction des principes actifs), 51 patients ayant eu une amélioration de 30 % de leur périmètre de marche sont exclus de l’essai (placebo-répondeurs). 101 patients ont alors été traités par la plante et 84 par le tartrate d’Ifenprodil. Au terme de l’essai, 63 % des patients du groupe “ plante ” ont vu leur périmètre de marche amélioré de 40 % alors qu’ils n’étaient que 47 % dans le groupe “ tartrate ”. Cette différence est hautement significative (p<0,01)) en faveur de la plante Q Précédente

Réponse : 

Réponse Non. la randomisation a lieu trop tôt (avant la période placebo). Il aurait fallu que celle-ci intervienne juste avant la mise en route des traitements de l'étude (c'est à dire après la période de run-in dont le but est d'éliminer les patients placebo répondeur). Les exclusions des placebo répondeurs vont altérer les groupes issus de la randomisation. R Précédente

Perdus de vue : 

Perdus de vue Critère de jugement indisponible les patients arrêtent de se faire suivre par l'investigateur impossibilité de les inclure dans l'analyse Risque de biais : il y a une relation entre perdus de vue et traitement effet indésirable du traitement échec du traitement Solution pas de perdus de vue (0%) biais maximum (robustesse du résultat)

Données manquantes et perdus de vue : 

Données manquantes et perdus de vue

Question : 

Question Un essai randomisé a comparé le traitement chirurgical au traitement médical des patients souffrant d ’une sténose carotidienne bilatérale ayant présenté un AIT. Les critères de jugement étaient les suivants: récidive d ’AIT, AVC.

Réponse : 

Réponse 16 patients n’ont pas pu suivre le protocole après randomisation et ont décédé avant la sortie de l’hôpital. Les résultats de l ’évaluation des patients sortis de l ’hôpital sans évènements sont présentés dans le tableau suivant Chirurgie Médical évènement Pas d ’évènement 43 53 36 19 79 72 96 55 151 RR 0,74 P=0,01

Question 13 : 

Question 13 Quelle conclusion peut on tirer de ces résultats Comment s’appelle cette analyse

Réponse : 

Réponse En tenant compte de ces patients: 58/94 ont eu un événement dans le groupe chirurgie et 54/73 dans le groupe traitement médical Chirurgie Médical évènement Pas d ’évènement 58 54 36 19 94 73 112 55 167 RR 0,83 P=0,09

Question 13 : 

Question 13 Quelle conclusion peut on tirer de ces résultats Comment s’appelle cette analyse

Analyse en intention de traiter : 

Analyse en intention de traiter Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude quel que soit la nature du traitement reçu Deux intérêts Être représentatif de la réalité Éviter les biais Analyse per-protocole ne porte que sur les patients qui ont été traités comme le prévoyait le protocole risque de biais +++

ITT, per protocol, traitement reçu : 

ITT, per protocol, traitement reçu Analyse en intention de traiter intention to treat (ITT) Analyse de tous les patients randomisés, dans le groupe où ils furent randomisés quelle que soit leur observance au traitement alloué quel que soit le traitement réellement reçu quel que soit l'éventuel retrait du patient de l'étude ou d'éventuelle déviation au protocole

ITT, per protocol, traitement reçu : 

ITT, per protocol, traitement reçu Analyse per protocol Analyse uniquement des patients qui ont été traités en pleine conformité avec le protocole. Les inclusions à tort, les patients non observant, les patients traités avec le traitement de l'autre groupe sont exclus de l'analyse. Analyse en traitement reçu Les patients sont analysés en fonction de la nature du traitement qu'ils ont reçu, même s'il ne s'agit pas du traitement qui leur fût alloué par la randomisation

ITT, per protocol, traitement reçu : 

ITT, per protocol, traitement reçu Allocation au traitement chirurgical (C) Allocation au traitement médical (M) R T chirurgical appliqué T médical appliqué T médical appliqué T chirurgical appliqué per protocol traitement reçu intention de traiter C C M C C - - M C M M M

Intention de traiter - 1 : 

Intention de traiter - 1 Être représentatif de la réalité le diagnostique n'est pas certain au moment où il faut débuter le traitement le traitement est délétère chez les patients ne présentant pas la maladie exclure ces patients entraîne une vue erronée de ce que sera la réalité

Intention de traiter - 2 : 

Intention de traiter - 2 Risque potentiel de biais biais d'attrition les arrêts de traitement ou déviations au protocole : ne sont répartis de la même manière entre les 2 groupes les raisons de leur survenue diffèrent entre les 2 groupes éliminer ces patients risque d'entraîner un biais L'intention de traiter réduit la puissance

Biais d'attrition : 

Biais d'attrition

Valeur finale du critère de jugement : 

Valeur finale du critère de jugement Grp T Grp C Risque de base des patients x x Effet placebo x x Effet des facteurs confondants x x Effet des traitements concomitants x x Effet du traitement contrôlé ET 0 Erreur de mesure du critère de jugement x x Total = valeur mesurée XT XC Effet du traitement = XT - XC

Les différents biais - récapitulatif : 

Les différents biais - récapitulatif Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude Biais de détection différence dans l'évaluation du critère de jugement

Essai contrôlé randomisé en double aveugle : 

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Randomisation Grp T Grp C Critère Critère Groupe comparable Maintient de la comparabilité Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Biais d'attrition Randomisation Double aveugle ITT

Estimation : 

Estimation Grp T 6% Grp C 12% différence observée -6% Quelle est la vrai différence ? fluctuations aléatoires vrai différence ?

Intervalle de confiance : 

Intervalle de confiance Différence = -6% IC 95% = [-8%,-4%] Il y a 95% de chance que la vraie valeur de la différence soit entre -8% et 4% reflète l'incertitude de l'estimation Intervalle de confiance a une prob de 95% d'inclure la vraie valeur

Dualité intervalle de confiance - test statistique : 

Dualité intervalle de confiance - test statistique Différence non significative -7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5%

Dualité intervalle de confiance - test statistique : 

-7.5% -5.0% -2.5% 0.0% 2.5% 5% Dualité intervalle de confiance - test statistique Différence significative

Nombre de sujets et largeur de l'IC : 

Nombre de sujets et largeur de l'IC 100 200 300 400

Influence du nombre de sujet : 

Influence du nombre de sujet En fonction du nombre de sujets, une même comparaison pourra être significative ou non-significative

Rôle de la vraie valeur : 

Rôle de la vraie valeur

Influence de la vraie différence : 

Influence de la vraie différence Plus la différence est faible, plus il faut de sujets pour obtenir une différence significative

Interprétation IC : 

Interprétation IC

Question : 

Question On a évalué l’activité d'un oxygénateur cérébral par une étude randomisée en double aveugle contre placebo, chez des patients atteints de troubles liés au vieillissement. Les critères d’évaluation déterminés à J0, J30, J90 comportaient 7 test psycho-cliniques, 14 tests psychologiques, les résultats montrent la supériorité significative d'un oxygénateur cérébral en ce qui concerne les performances au test de PACAUD dès J30 au trail marking test et au temps de réaction complexe à J90. Cette étude montre un effet significatif de l'oxygénateur cérébral en faveur d’une amélioration chiffrée des fonctions cognitives chez le sujet âgé. Q Précédente

Question 10 : 

Question 10 Que pensez vous de ces résultats, justifier votre réponse

Répétition des tests : 

Répétition des tests Conclusion basée non pas sur un seul test mais sur plusieurs Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif Le risque a de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha

Comparaisons multiples : 

Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40 Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul Comparaisons multiples

Question 9 : 

Question 9 On a comparé sur 2 groupes de 120 malades un oxygénateur cérébral à un placebo. Le critère d’évaluation principal était évalué par l’échelle d’appréciation clinique en gériatrie (E A C G). Globalement les résultats ne montraient pas de différence significative. Cependant, si l’on éliminait les gens trop anxieux (score d’Hamilton >18), en ne prenant en compte que les femmes (les hommes semblent moins répondeurs), la différence devient hautement significative sur la tranche d’âge 70 à 80 ans. Q Précédente

Question 9 : 

Question 9 Quel plan d’analyse a été utilisé Quel est le risque Quelle conclusion tirez-vous

Réponse 9 : 

Réponse 9 Non. La conclusion est basée sur un résultat d'analyse en sous groupe. Il est possible que ce résultat ait été trouvé après de nombreuses tentatives de découpage de la population de l'essai. Ainsi le risque qu'il soit dû uniquement au fait du hasard est extrêmement important. Un nouvel essai portant spécifiquement sur les personnes âgées est indispensable pour confirmer l'hypothèse issue de ce résultat. R Précédente

Comparaisons multiples dans les essais thérapeutiques : 

Comparaisons multiples dans les essais thérapeutiques Multiplicités des critères de jugement Analyse en sous groupe Comparaisons des caractéristiques de base Analyses intermédiaires

Analyse en sous groupe : 

Analyse en sous groupe Résultats de ISIS 2 : Décès Cardiovasculaire Précédente Aspirine Placebo 11% 9% 15.1% 8.2% 14.6% 8.9% 8.2% 10.1% (NS) 11.9% (P<0.05) 14.6% (NS) 11.0% (P<0.05) 14.7% (NS) 11.4% (P<0.05) 10.4% (P<0.05) Signes Astrologiques

Critère de jugement principal : 

Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Critère de jugement principal

Type d'essai : 

Type d'essai Essai de confirmation démontre l'efficacité Essai exploratoire suggère l'efficacité

Essai de confirmation : 

Essai de confirmation Formulation a priori d'une hypothèse objectif de l'essai Démarche hypothético-déductive confrontation à la réalité d'une hypothèse par une expérience conçue spécialement pour cela Valeur épistémologique du résultat Un seul test statistique maîtrise parfaite du risque alpha

Essai exploratoire : 

Essai exploratoire Pas d'hypothèse préalablement fixé Grand nombre de comparaison possible inflation du risque alpha Epistémologiquement non valide induction observation d'un fait particulier --> loi générale Pêche à la ligne Sert à générer de nouvelles hypothèses

Hypothèse post hoc : 

Hypothèse post hoc Formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique

Analyse en sous-groupes Essai non concluant : 

Essai 0.92 NS 1 Age<75 0.92 NS 2 Age>75 0.95 NS 3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.05 8 Pas d'aspirine 1.09 NS Analyse en sous-groupes Essai non concluant

Limites- Multiplicité des tests : 

1 Age<75 test 1 risque erreur 5% 2 Age>75 test 2 risque erreur 5% 3 Hommes test 3 risque erreur 5% 4 Femmes test 4 risque erreur 5% 5 Antécédents d'infarctus test 5 risque erreur 5% 6 Pas d'ATCD d'infarctus test 6 risque erreur 5% 7 Prise d'aspirine test 7 risque erreur 5% 8 Pas d'aspirine test 8 risque erreur 5% Limites- Multiplicité des tests

Analyses en sous groupesEssai concluant : 

Essai 0.78 p<0.05 1 Age<75 0.65 p<0.01 2 Age>75 0.90 NS 3 Hommes 0.76 p<0.05 4 Femmes 0.78 p<0.05 5 Antécédent d'infarctus 0.97 NS 6 Pas d'antécédent d'infarctus 0.70 p<0.01 7 Diabétique 0.50 p<0.001 8 Non diabétique 0.91 p<0.05 Analyses en sous groupesEssai concluant

Analyses en sous groupes : 

Analyses en sous groupes Résultat de nature exploratoire hypothèse non formulée a priori aucune conclusion définitive possible inflation risque alpha et bêta Résultat global négatif recherche du sous groupe dans lequel le traitement marche comparaisons multiples : inflation du risque alpha approche post hoc l'hypothèse est testée sur les données qui ont permis de la générer

Sous groupes (suite) : 

Sous groupes (suite) Résultats global positif recherche des patients chez lequel le traitement ne marche pas inflation risque bêta hypothèse d'absence d'effet donc limite de non infériorité

Analyses en sous groupes Recommandations : 

Analyses en sous groupes Recommandations Sous groupes spécifiés a priori Justification du choix des sous groupes Petit nombre Nombre de sujets calculé pour chaque sous groupe essai stratifié Analyse statistique : correction pour les comparaisons multiples

Risques d'erreur statistiques : 

Risques d'erreur statistiques Risque alpha : prob de conclure à une différence qui n’existe pas Risque bêta : prob de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement Puissance : 1 - bêta : prob de mettre en évidence une différence qui existe réellement

Application à l’essai thérapeutique : 

Application à l’essai thérapeutique L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace

Différence non significative : 

Différence non significative On ne peut pas conclure Ne pas conclure à l’absence de différence «L’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence» Différence non significative manque de puissance absence réelle de différence

Puissance : 

Puissance Aptitude d'une comparaison à mettre en évidence une différence qui existe réellement Pour une situation donnée, dépend du nombre de sujets Ne se calcule pas comme le p Déterminée par le nombre de sujets Calcul du nombre de sujets +++

Conséquences d'une puissance insuffisante : 

Conséquences d'une puissance insuffisante Forte probabilité d'obtenir un résultat négatif (différence non significative) coût Force de conviction faible des petits essais partie visible de l'iceberg Difficulté d'interprétation d'une différence non significative

Calcul du nombre de sujet : 

Calcul du nombre de sujet Puissance (80%-90%) Alpha 5% Vraie différence (à estimer) Variance variable continue : variance mesure variable binaire : fonction de la fréquence de base Le nombre de sujets augmente quand : la puissance augmente la différence réelle diminue

Puissance : 

Puissance La puissance est fonction du nombre de sujets : n de la taille de la différence réelle : d du risque alpha choisi : a La puissance augmente quand n augmente d augmente a augmente