Pr MESKINE

I n c r é t i n e s : 

I n c r é t i n e s D. Meskine, AEM. Haddam Service d’Endocrinologie Hôpital Bologhine Ibn Ziri Premières Journées Médico-Chirurgicales de Touggourt 18-19 Novembre 2009

Incrétines : 

Incrétines Anomalies physiologiques au cours du DT2 dysfonction β cellulaire sécrét° inadéquate d’insuline hypersécrét° de glucagon Le rôle des incrétines en physiologie normale Approches du traitement par incrétines analogues GLP-1 inhibiteurs des DPP-4 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 GLP-1=glucagon-like peptide-1

Masse β-Cellulaire dans le diabète type 2 : 

Masse β-Cellulaire dans le diabète type 2 Obese maigre -50% -63% Butler et al. Diabetes. 2003 ND=non-diabetic; IFG=impaired fasting glucose; T2DM=Type 2 diabetes mellitus

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Production hépatique de glucose excessive dans le DT2 concentration plasmatique de glucose hyperglycémie à jeûn & postprandiale Insulin; IR Glucagon débit hépatique de glucose (production) IR=insulin resistance

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-60 0 60 120 180 240 Meal temps (min) Diabète type 2 Retardée/abaissée Réponse insuline Müller et al. N Engl J Med. 1970 glucagon non freiné Normal subects n=11; Type 2 diabetes n=12 Dynamique de la sécrétion d’insuline et de glucagon en réponse aux repas chez les sujets normaux et diabétiq T2

Fonction β cellulaire et glucagon dans le DT2 : 

Fonction β cellulaire et glucagon dans le DT2 perte f (x) β cellulaire et surproduct° de glucagon jouent un rôle clé dans le dévelopt du DT2 déclin progressif masse fonctionnelle β cellulaire s’associe à une sécrétion inadéquate d’insuline glucagon n’est pas inhibé en period post prandial production hépatiq de glucose est augmentée durant la période de jeûne et n’est pas freinée durant la période PP

Qu’est-ce que les incrétines ? : 

Qu’est-ce que les incrétines ? Hormones produites par le tractus gastrointestinal en réponse à l’ingestion de nutriments et contribuent de manière importante à l’homéostasie glucidique. Deux hormones : gastric inhibitory polypeptide (GIP) : secrété par  K de l’intestin proximal cept, patients DT2 résistent à son action peu attractif comme cible thérapeutique glucagon-like peptide-1 (GLP-1) GLP-2 (n’entre pas ds déf stricte « d’hne incrétine »

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Nauck et al. Diabetologia. 1986 Effet incrétine sur la sécrétion d’insuline Temps (min) Insuline (mU/l) 80 60 40 20 0 180 60 120 0 Temps (min) Insuline (mU/l) 180 60 120 0 sujets contrôles(n=8) patients avec DT2 (n=14) Cet effet = environ 50 à 70 % de l’insuline secrétée après ingestion de nutriments

GLP-1: effets chez l’homme : 

GLP-1: effets chez l’homme GLP-1 est sécrété par les cellules L du jêjunum et de l’iléon Qui à son tour … stimule la sécrétion d’insuline glucose dépendante freine la sécrétion de glucagon ralentit la vidange gastrique Effets à long terme dans le modèle animal: augmentation de la masse  cellulaire et amélioration de la fonction  cellulaire améliore la sensibilité a L’insuline conduit à une réduction de la prise alimentaire Drucker. Curr Pharm Des. 2001 Drucker. Mol Endocrinol. 2003

Rôle des incrétines dans l’homéostasie glucidique : 

Rôle des incrétines dans l’homéostasie glucidique DPP-4 = dipeptidyl-peptidase 4 1. Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913. 2. Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372. 3. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. Ingestion d’aliments Beta cells Alpha cells libération hnes intest Incretins1,2 Pancreas2,3  Insulin glucose-dependante par beta cells (GLP-1 and GIP) captat° glucose par muscles2,4 production glucose par foie  glycémie  glucagon glucose dependante par  alpha (GLP-1) Tractus GI Active GLP-1 & GIP DPP-4 enzyme InactiveGIP InactiveGLP-1

Taux post prandiaux de GLP-1 sont diminués chez les sujets avec IGT et DT2 : 

Taux post prandiaux de GLP-1 sont diminués chez les sujets avec IGT et DT2 Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001 TNG: tolérance N au glucose TTG: tb tolerance au glucose Temps (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * repas DT2 TTG *P<0.05 DT2 vs TNG TGN

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Normalisation des concentrations de glucose plasmatique diurne par perfusion continue IV GLP-1(1.2 pmol/kg/min) Rachman et al. Diabetologia. 1997 Controls 0 0600 1000 1400 1600 Glucose (mmol/l) 16 temps (heures) petit déjeuner déjeuner collation 12 8 4 0200 2200

Effets thérapeutiques du GLP-1 chez les sujets avec DT2 : 

*P<0.05 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 5 7.5 10 12.5 15 GLP-1 Saline * * * * * * * Effets thérapeutiques du GLP-1 chez les sujets avec DT2 –30 0 60 120 180 240 temps (min) –30 0 60 120 180 240 temps (min) GLP-1 perfusion GLP-1 perfusion Glucose (mmol/l) C-peptide (nmol/l) –30 0 60 120 180 240 temps(min) 0 5 10 15 20 25 30 * * * * GLP-1 perfusion Glucagon (pmol/l) Nauck et al. Diabetologia. 1993 2.5 17.5

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jour 1 jour 3 jour 5 Contrôle + GLP-1 Farilla et al. Endocrinology. 2003 GLP-1 préserve la morphologie et la fonction des îlots humains en culture cellulaire in vitro

Dégradation du GLP-1 : 

Dégradation du GLP-1 1 2 3 30 GLP-1 Des-HA-GLP-1 (inactive) Clivage enzymatique du GLP-1 par DPP-4 inactive GLP-1 1 2 3 30 DPP-4 Mentlein et al. Eur J Biochem. 1993; Gallwitz et al. Eur J Biochem. 1994 2 solutions possibles pour utiliser l’action thérapeutique du GLP-1 : 1) Analogues GLP-1 à longue durée d’action résistant à la DPP-4 (incrétinomimétiques) 2) Inhibiteurs DPP-4 (‘’incrétinorenforceurs’’)

Augmentation du GLP-1 : 

Augmentation du GLP-1 Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003 sécrétion GLP-1 est diminuée dans le diabète type 2 GLP-1 naturel a une demi-vie extrêmement courte

Exenatide (Byetta) imite effets du GLP-1 : 

Exenatide (Byetta) imite effets du GLP-1

Exenatide et réponse insuline 1ère phase dans DT2 : 

Mean (SE); N=25 Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Exenatide et réponse insuline 1ère phase dans DT2 DT2, placebo DT2, exenatide sujets normaux, placebo

Modification du poids corporel en fonction du temps avec exenatide : 

Modification du poids corporel en fonction du temps avec exenatide Modification moyenne du poids (kg ± SEM) temps (semaines) Essais contre placebo 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 -5 -4 -3 -2 -1 0 Placebo  10-μg exenatide bd 5 μg bd  10-μg exenatide bd 10 μg bd  10-μg exenatide bd Open-Label Extension (All subjects: 10 μg bd) N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98 kg, 5 μg=98 kg, 10 μg=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Fréquence des nausées avec exenatideen grandes études cliniques phase 3 : 

Intent-to-treat 30-week data; N=1446 Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc Fréquence des nausées avec exenatideen grandes études cliniques phase 3 Placebo 5-μg exenatide bd 10-μg exenatide bd Dose augmentée de5 μg a 10 μg a la 4ieme semaines

Exenatide (Byetta) : 

Exenatide (Byetta) Avantages Indiqué en association avec sulfonylureas, metformin, thiazolidinediones Stylo prérempli, disponible (5 mcg, 10 mcg) Réduction supplément. de A1c : 0.5-1% Perte de poids Inconvénients 2 inj quotidiennes administrées dans les 60 minutes (à moins de 60’) de prise alimentaire demi-vie courte effets II GI onéreux non utilisé dans DT1

Liraglutide : fonction  cellulaire dans le DT2 : 

Liraglutide : fonction  cellulaire dans le DT2 *P<0.0001 vs baselineNauck et al. Diabetes. 2004Nauck et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006 % modif moy de la f(x)  cellulaire (HOMA, %) P<0.0001 -10 0 10 20 30 40 P=0.01 P<0.0001 * * * 50 Liraglutide + metformin (n=36) Metformin + glimepiride (n=36) Liraglutide (n=36) Metformin (n=36)

Inhibiteur DPP-4 : 

Inhibiteur DPP-4 produit disponible: Januvia (Sitagliptin) une seule dose par jour (un seul dosage est proposé) indiqué en association avec la metformine ou les thiazolidinediones ajustement du dosage pour l’insuffisance rénale effets secondaires: HTA, diarrhée, infection respiratoire haute (rhino-pharyngées) onéreux

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Active GLP-1 GLP-1 inactif Diagramme : comment l’inhibition de DPP-4 pourrait améliorer le contrôle de la glycémie Increase insulin secretion Decrease glucagon release GLP-1 actif amélioration contrôle glycémiq

Antagonistes de la DPP-4Sitagliptine and Vildagliptine : 

Antagonistes de la DPP-4Sitagliptine and Vildagliptine - 1er agents de leur classe à recevoir approb. FDA - une seule dose par jour (un seul dosage est proposé) - incidence effets secondaires très faible (HTA, infection rhinopharyngée, urinaire, diarrhée, pratiqt ps de risque hypoglycémique) - indiqués en monothérapie et en association avec metformine, thiazolidinediones et insuline. - neutres sur le poids. - ajustement du dosage pour l’insuffisance rénale

Sitagliptine améliore à la fois la glycemie à jeûn et après repas avec glucose en monothérapie vs placebo : 

Sitagliptine améliore à la fois la glycemie à jeûn et après repas avec glucose en monothérapie vs placebo *Least-squares (LS) mean difference from placebo after 24 weeks Aschner et al. Diabetes Care. 2006 Glucose à jeùn glucose plasmatiq (mmol/l) Temps (semaines) 0 6 12 3 18 24 Placebo (n=247) Sitagliptin 100 mg (n=234)  FPG* = -1.0 mmol/l (P<0.001) Glucose après repas Temps (minutes) glucose plasmatiq (mmol/l) in 2-hr PPG* = -2.6 mmol/l (P<0.001) 0 60 120 0 60 120 8 10 12 14 16 Placebo (n=204) Sitagliptin (n=201) Baseline 24 semaines Baseline 24 sem 9.0 9.5 8.5 10.0 10.5 8.0

Sitagliptine ajoutée à la metformin améliore le profil glycémique de 24h dans le DT2 : 

Difference en 24-heures glucose moyen : -1.8 mmol/l(-32.8 mg/dl), P<0.001 Brazg et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Sitagliptine ajoutée à la metformin améliore le profil glycémique de 24h dans le DT2 Glucose (mmol/l) 8:00 jour 1 13:00 19:00 0:00jour 2 7:30 6 7 8 9 10 13 11 12 Dose 17:30 Dose 218:30 petit dej dejeuner souper Placebo + metformin (n=13) Sitagliptin 50 mg bd + metformin (n=15) temps

Sitagliptin une fois par jour diminue HbA1c quand elle est ajoutée à la metformine ou pioglitazone : 

Sitagliptin une fois par jour diminue HbA1c quand elle est ajoutée à la metformine ou pioglitazone *Placebo-subtracted difference in LS means Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006; Rosenstock et al. Clin Ther. 2006  in HbA1c vs Pbo* = -0.65% (P<0.001)  in HbA1c vs Pbo* = -0.70% (P<0.001) Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) Ajout à l’étude de Pioglitazone Ajout à l’étude de la Metformine 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 0 6 12 18 24 Temps (semaine) HbA 1c (%)

Réduction soutenue de HbA1c sur une année de traitement avec vildagliptin dans DT2 : 

Réduction soutenue de HbA1c sur une année de traitement avec vildagliptin dans DT2 Dejager et al. ADA. 2006. Abstract 120-OR Temps (semaines) HbA1c moyenne (%) 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Vildagliptin Metformin

Vildagliptine plus metformine améliore le contrôle glycémique : 

Vildagliptine plus metformine améliore le contrôle glycémique Garber et al. ADA. 2006. Abstract 121-OR Vildagliptin 50 mg od & metformin Vildagliptin 50 mg bd & metformin Placebo & metformin temps (semaines) Temps (semaines) HbA1c (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 GAJ (mmol/l) 8.0 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 9.0 10.0 11.0

Vildagliptine ajoutée à l’insulineaméliore HbA1c : 

Pbo + insulin -8 0 12 24 52 Temps (semaines ) Fonseca et al. EASD. 2006. Abstract PS 62: 0802 Vildagliptine ajoutée à l’insulineaméliore HbA1c moyenne HbA1c (%) 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 ∆ HbA1c -0.4 ± 0.1, P=0.001

Effet de la vildagliptine et de la rosiglitazone en monothérapie sur le poids corporel : 

Effet de la vildagliptine et de la rosiglitazone en monothérapie sur le poids corporel Modification moyenne du poids baseline (kg) -0.3 -1.1 1.6 1.7 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Sujets avec ITT BMI ≥35 kg/m2 sous group Vildagliptin 100 mg od Rosiglitazone 8 mg od n= 459 238 132 76 P<0.001 P<0.001 Rosenstock et al. Diabetes Care. 2007

Incretinomimétiques et inhibiteurs de la DPP-4 : principales différences : 

Incretinomimétiques et inhibiteurs de la DPP-4 : principales différences Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006

Analogues GLP-1 : 

Analogues GLP-1 voie injectable uniqt tolérance digestive moins bonne place ds diab plus évolués en trithérapie com alternative à l’insulinothérapie associat° à l’insulin ni indiqué, ni recommandé exénatide : 2 inj s/c /j, liraglutide : 1 inj s/c /j titration progressive pour tous les produits, effets II digestifs s’amende après 1ères sem trt

Inhibiteurs DDP-4 : 

Inhibiteurs DDP-4 En raison efficacité, mode d’administration et tolérance DT2 notamment sujet âgés (impact à long terme  cpl micro et macro non évalué trt seconde intention, en bithérapie un seul dosage proposé, instauré d’emblée Association avec insuline peu documentée (un seul travail publié)

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Diagnostic Régime/activité physique + metformine (ou sulfamide si IMC < 27) si echec HbA1c  6,5 % Ajouter sulfamide (hyperglycémie marquée – Résultat glycémique rapide) Ajouter glitazone (patient en surpoids – pas d’hypo) HbA1c  7 % Ajouter insuline basale (le plus efficace) Ajouter un 3e ADO (glitazone ou sulfamide) HbA1C 8 % Ajouter basale ou intensifier insuline Insulinothérapie intensive + metformine ( pioglitazone dans certains cas) Figure 1: l’algorithme recommandé fin 2006 adapté d’après la HAS. Le consensus ADA/EASD mis à jour en 2008 diffère peu de cet algorithme: la principale différence est l’introduction de l’insuline comme option dés la 2ème étape de la stratégie de traitement. étape 2 étape 3 étape 1 étape 4

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Diagnostic Régime/activité physique + metformine si échec HbA1c  6,5 % Ajouter DPP4-inhibiteur -pas d’effet II connu -espoir d’1 bonne durabilité Ajouter sulfamide -réponse rapide, mais non durable -risque hypoglycémique -prise de poids Ajouter glitazone Bonne durabilité, mais prise de poids Ajouter un insulinosécrétagogue à la metformine étape 1 étape 2 Place des inhibiteurs DPP-4 dans les stratégies thérapeutiques (2008) Hb1Ac entre 6,5 et 8 % : préférer DPP-4 inhibiteurs aux sulfamides H Hb1Ac > 8 % :  sulfamides H

Résumé : 

Résumé * insulinorésistance et défaut relatif de la sécrétion d’insuline sont 2 éléments clé de la pathogénie du DT2 * déficit en GLP-1 est une autre composante clé dans la physiopathologie du diabète contribuant au : - déficit sécrétoire de l’insuline - excès de glucagon plasmatique - hyperglycémie post prandiale

Résumé : 

Résumé Incrétinomimétiques : nouvelle approche ds PEC du DT2 exenatide : 1er agent de cette classe - administré en une inj 2 / j - améliore contrôle glycémique - provoque une perte de poids qui semble se prolonger Inhibiteurs de la DPP-4  tx de GLP-1 de 2 à 3 fois - neutres sur poids, faible incidence d’effets secondaires sitagliptin et vildagliptin : 1ers inhibiteurs de DPP-4 - pris en associat° avec autres ADO