Pr Haddam

Place des Glitazones dans la prise en charge du diabète sucré de type 2. : 

Place des Glitazones dans la prise en charge du diabète sucré de type 2. A. E. M. HADDAM, N. S. FEDALA, D. MESKINE. Service Endocrinologie EPH Bologhine Ibn Ziri – Alger.

Historique : : 

Historique : Les thiazolidnediones (TZD) ou glitazones Insulino-sensibilisateurs. Ciglitazone Etudiée au Japon 1980. Triglitazone 1997 – 2000 (Hépatites mortelles). Rosiglitazone ) ) A partir des années 2000. Pioglitazone )

ROSIGLITAZONE : : 

ROSIGLITAZONE : Absorption rapide. Pic de concentration : 1 heure. Liée à 99,8 à des protéines. Métabolisme : CYP 2 C 8 et 2 C 9 (faible interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP450). Élimination : 2/3 rénale. 1/3 hépatique. Insuffisance rénale : ne modifie pas la pharmacocinétique de la rosiglitasone. Insuffisance hépatique : Contre indication majeure.

Pioglitazone : : 

Pioglitazone : Pic de concentration:02 heures reste élevé pendant 24H. Liée à 99 % à des protéines. Métabolisme : 2C8 et 3A4 du CYP450 (interactions : Erythromycine, inhibiteurs calciques, corticoïdes, ciclosporine, statines, ketoconazole). Élimination : Biliaire +++. 13 à 30 % rénale. Insuffisance rénale : ne modifie pas la pharmacocinétique. Insuffisance hépatique : contre indication absolu.

Mécanisme d’action : : 

Mécanisme d’action : Ils activent les récepteurs nucléaires PPAR γ (superfamille de facteurs de transcription). L’effet insulinosensibilisateur se situe au niveau de la voie de signalisation de la PI-3Kinase. Il y a une augmentation de la capture du glucose au niveau du tissu adipeux. Et une réduction de la neoglucogénèse hépatique.

Effets des TZD sur le contrôle glycémique : : 

Effets des TZD sur le contrôle glycémique : Effets doses-dépendants. Effet aditif avec la metformine. Diminuent la sécrétion insulinique et une évolution favorable du rapport pro-insuline/insuline. La baisse de la glycémie est lente : nadir 8-12 semaines. Stabilité dans le temps du contrôle glycémique (étude ADOPT : Rosiglitasone). Jusqu’à 5 % de gain d’HbA1C. Etude de Larger (In Press) 15 % des patients baissent leur HbA1C de plus de 1,5 %.

Effets des TZD sur les facteurs de risque cardio-vasculaire : : 

Effets des TZD sur les facteurs de risque cardio-vasculaire : Diminution des taux circulants d’AGL. Diminution des triglycérides (0,3 à 0,6 mmol/l) (Pioglitazone). Cholestérol total et LDL-c restent stables (Pioglitazone) avec diminution des LDL-c petites et denses. HDL-c augmente modérément. Abaissent de 3 mm Hg la TAS. Diminuent l’excrétion urinaire d’albumine. Effets favorables sur la CRP.

Effets cytoprotecteurs β : : 

Effets cytoprotecteurs β : Effet protecteur sur la ¢ β : réduction de l’apoptose des ¢ et donc prévention de la détérioration progressive du contrôle glycémique. Réduction de la stéatose hépatique. Effet protecteur possible en terme de carcinogenèse mais en cas de polypes coliques : prudence dans la prescription

Effets indésirables : : 

Effets indésirables : Hépatotoxicité. Prise pondérale de 2 à 4 kg (06 premiers mois) puis stabilisation après la première année : Rétention hydro sodée + développement du tissu adipeux sous cutané mais diminution de la graisse intra abdominale. Rétention hydrosodée avec OMI : Risque de décompensation d’une IC préexistante. Hémodilution. : anémie.

Slide 10: 

Méta analyse NISSEN (2007) : Rosiglitazone : effets vasculaires négatifs avec une augmentation de 43 % du risque d’IDM et de 64 % du risque de décès CV (pas de seuil significatif). Étude critiquable statistiquement. Étude ADOPT (2008) : Risque de fracture de 10 % chez la femme ménopausée.

Indications et posologies de la Rosiglitazone : : 

Indications et posologies de la Rosiglitazone : Monothérapie : sujets en surpoids non contrôlés par le régime seul et ayant une contre indication ou une intolérance à la metformine. En association : avec la metformine : obèses insuffisamment contrôlés par une dose maximale. Dose : 4 à 8 mg en 1 ou 2 prises quotidiennes. En association : avec un SH à posologie maximale (en cas d’intolérance ou contre indication à la metformine). Dose : 4 mg.

Indications et posologies de la Piogtazone : : 

Indications et posologies de la Piogtazone : En monothérapie : chez les patients en surpoids insuffisamment contrôlés par le régime seul et présentant une contre indication ou une intolérance à la metformine. Dose : 15 mg si c’est insuffisant : 30 à 45 mg/J. En association : avec la metformine : obèses non contrôlés par une dose maximale. Dose de 15 à 45 mg. En association : avec un SH à posologie maximale en cas de contre indication ou d’intolérance à la metformine.

Contre indications : : 

Contre indications : Sujets de moins de 18 ans. Grossesse – Allaitement. Antécédents d’insuffisance cardiaque. Insuffisance hépatique ou élévation des transaminases à plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Association à l’insuline.

Précautions d’emploi : : 

Précautions d’emploi : Bilan hépatique avant traitement, puis tous les 02 mois pendant la première année : Arrêt du traitement par TZD si les transaminases s’élèvent à plus de 03 fois la normale ou bien apparition d’un ictère. NFS avant traitement : Si anémie ne pas prescrire de TZD. Surveiller cliniquement l’apparition d’OMI.

Recommandations HAS 2007 : 

Recommandations HAS 2007

Conclusion : : 

Conclusion : Le rapport bénéfice risque pour les glitazones est en cours d’évaluation, ainsi que les études de morbimortalité. Si ces essais sont positifs, la prescription sera élargie en première intention, en trithérapie ou en association avec l’insuline.