Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme :Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme Evaluation, contre placebo, de l’effet du candesartan sur l’incidence et la progression/régression de la rétinopathie chez des diabétiques de type 1 et de type 2 DIRECT Programme Study Group. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2008 Sep 25. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Sep 25. Le programme DIRECT a été mené conjointement par les laboratoires Takeda et Astra Zeneca


Justification du programme DIRECT :Justification du programme DIRECT Un bénéfice des antagonistes du système rénine-angiotensine sur la rétinopathie diabétique est possible sur des bases physiopathologiques Il a été suggéré cliniquement par les résultats de l’étude EUCLID montrant un retard d’apparition et une moindre progression.


Objectifs du programme DIRECT :Objectifs du programme DIRECT Objectif premier Vérifier l’hypothèse selon laquelle l’administration à doses fortes d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (candesartan, 16 à 32 mg/jour) peut retarder l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 ou en retarder la progression chez les diabétiques de type 1 ou 2. Objectif second Vérifier si un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 peut faire régresser les lésions rétinienne des diabétiques de type 2


Slide 4:Programme DIRECT : 3 études indépendantes randomisée contre placebo réunies pour l’évaluation de l’effet rénal


- Critère principal dans DIRECT PREVENT -1 :Evolution ? 2 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (10/10), pour l’incidence- Critère principal dans DIRECT Protect 1 & 2 :Progression ? 3 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (? 20/10 & ? 47/47), pour la progression :- Critère principal dans DIRECT PREVENT -1 :Evolution ? 2 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (10/10), pour l’incidence- Critère principal dans DIRECT Protect 1 & 2 :Progression ? 3 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (? 20/10 & ? 47/47), pour la progression PROGRAMME DIRECT Critère principal d’évaluation Critère secondaire : Régression ? 3 grades de la rétinopathie, par rapport au stade initial


Slide 6:Programme DIRECT : Profil des patients inclus dans les 3 études


Slide 7:Programme DIRECT : Profils de pressions artérielles observés dans les 3 études


DIRECT-PREVENT 1. Critère principal :proportion cumulée de patients ayant développé une rétinopathie d’au moins 2 grades dans la classification ETDRS :DIRECT-PREVENT 1. Critère principal :proportion cumulée de patients ayant développé une rétinopathie d’au moins 2 grades dans la classification ETDRS Chez les diabétiques de type 1, le candesartan montre une tendance très forte pour retarder l’apparition d’une rétinopathie Rapport de risque 0,82 (0,67-1,00)


Slide 9:RR 0,65 (0,48-0,87 ; p=0,003) Au moins 3 grades ETDRS DIRECT-PREVENT 1. Critère secondaire :Différents niveaux de progression dans la classification ETDRS


Slide 10:DIRECT-PROTECT 1. Progression = 3 grades ETDRS p = 0,8 p = 0,9 Chez les diabétiques de type 1, le candesartan ne permet pas, sur la base de critères très rigoureux, de freiner la progression d’une rétinopathie déjà installée.


Slide 11:DIRECT-PROTECT 2 Progression = 3 grades ETDRS Régression = 3 grades ETDRS p = 0,8 p = 0,9 p = 0,2 p = 0,009 Chez les diabétiques de type 2, le candesartan a un effet favorable sur la rétinopathie dont il favorise la régression mais sans avoir d’effet significatif pour empêcher sa progression.


Evolution de la pression artérielle (mm Hg) dans les 3 études du programme DIRECT :Evolution de la pression artérielle (mm Hg) dans les 3 études du programme DIRECT ? PAD -2,7 mm Hg Années Années


Programme DIRECT :Programme DIRECT p = 0,005 p = 0,03 p = 0,003 Dans les 3 études la tendance à un glissement des histogrammes de distribution des lésions rétiniennes représentatifs du candesartan vers la gauche témoigne d’une tendance à l’amélioration


Tolérance :Tolérance Dans les 3 études la tolérance du candesartan (16 à 32 mg/jour) a été comparable à celle du placebo


Etude DIRECT : résumé :Etude DIRECT : résumé Administré à la dose de 16 à 32 mg/jour, chez des diabétiques de type 1, le candesartan retarde l’apparition d’une rétinopathie. A cette même dose, chez des diabétiques de type 2, il favorise la régression d’une rétinopathie installée mais sans que sa tendance à en limiter la progression ne soit statistiquement significative. Que ce soit chez les diabétiques de type 1 ou 2, dans les trois études, le niveau global de la rétinopathie tendait à être globalement meilleur. Aucun effet favorable n’a été noté sur l’apparition d’une néphropathie En dépit d’une dose relativement forte, la tolérance du candesartan a été comparable à celle du placebo.


Conclusion :Conclusion La tendance très marquée pour un effet favorable du candesartan sur l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 et d’une façon générale sur son évolution quel que soit le type de diabète justifie son usage chez les diabétiques dans toutes les indications d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 dont cette catégorie de patients peut relever.