DIABETE ET ETUDE FIELD

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PATIENT DIABETIQUE ET ETUDE FIELD

La dyslipidémie du patient diabétique :une dyslipidémie particulière : 

La dyslipidémie du patient diabétique :une dyslipidémie particulière

Prévalence du diabète : 

Prévalence estimée dans le monde ‡ 124 millions (2,1%) 97% avec un diabète de type 2 Prévalence estimée en France ‡‡ 2 millions (3,06%) Prévalence du diabète CDC. National Diabetes Fact Sheet. 2002. Amos AF, et al. Diabet Med, 1997;14 Suppl 5:S1-S85. Site internet www.invs.santé.fr/beh n°20/21, 2002 consulté le 02/11/2005 ‡En 1997 *En 2000 ‡‡En 2002

Causes de mortalité chez le patient diabétique : 

D’après Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:233-257. Causes de mortalité chez le patient diabétique

Les patients diabétiques ont une morbi-mortalité coronarienne augmentéePROCAM (Münster Heart Study): Mortalité, événements coronatiens et AVC chez les diabétiques : 

Les patients diabétiques ont une morbi-mortalité coronarienne augmentéePROCAM (Münster Heart Study): Mortalité, événements coronatiens et AVC chez les diabétiques DC pour 1.000 sur 8 ans Mortalité totale Décès coronariens Tous événements coronariens (décès, IDM non fatals) Avc fatals et non fatals + ? * * * p= <0.001 ? p= <0.05 + p=<0.01 Mortalité Par cancer n.s. The official website of the international Task Force for Prevention of CHD , Procam, slide kit 5 Diabetes mellitus Site internet www.chd-taskforce.com consulté le 02/11/2005

Le diabète : une constellation d’anomalies dont la dyslipidémie : 

Le diabète : une constellation d’anomalies dont la dyslipidémie Dyslipidémie Hypertension Hyperinsulinemie/insulino resistance Troubles de l’hémostase Hyperglycemie Troubles de l’inflammation D’après Bierman EL. Arterioscler Thromb 1992;12:647-656. Athéroslérose

Le tour de taille hypertriglycéridémique permet de dépister les sujets à risque coronarien : 

Le tour de taille hypertriglycéridémique permet de dépister les sujets à risque coronarien D’après Lemieux et coll. Circulation. 2000 ; 102:179-184.

Anomalies quantitatives et qualitatives des lipides dans le diabète de type 2 : 

Anomalies quantitatives et qualitatives des lipides dans le diabète de type 2 ? TG (? VLDL) ? HDL-cholestérol ? Taux circulant des LDL petites et denses

La dyslipidémie du patient diabétique est particulière : 

La dyslipidémie du patient diabétique est particulière Prévalence (%) Cholestérol ( ? 250 mg/dl) LDL-chol. (?160 mg/dl) Triglycérides (? 200 mg/dl) * * * p= <0,001 * HDL-chol. (<35 mg/dl) n.s. The official website of the International Task Force for Prevention of CHD, PROCAM, Slide kit 5 : Diabetes mellitus Site internet www.chd-taskforce.com consulté le 02/11/2005

Taux plasmatiques moyens au moment du diagnostic de diabète de type 2UKPDS : 

Taux plasmatiques moyens au moment du diagnostic de diabète de type 2UKPDS UKPDS Group. Diabetes Care 1997;20:1683-1687 * P<0.001, ** P<0.02 diabétique de type 2 vs. témoins

Relation entre insulino-résistance et hypertriglycéridémie : 

Relation entre insulino-résistance et hypertriglycéridémie Olefsky JM et al. Am J Med. 1974;57:551-560. * Total area under 3-hour response curve (mean of 2 tests). 625 500 400 300 200 100 100 200 300 400 500 600 Réponse de l’insuline au glucose oral* Plasma TG (mg/dL) r = 0.73 P < 0.0001

Corrélation entre hyperinsulinémie et HDL-C bas : 

Corrélation entre hyperinsulinémie et HDL-C bas D’après Reaven GM. In: LeRoith D et al., eds. Diabetes Mellitus. Philadelphia: Lippincott-Raven,1996:509-519. Hyperinsulinémie P<0.005 HDL-C (mg/dL) Insuline normale Sujet normal non obèse

Corrélation entre insulino-résistance et LDL petites et denses : 

D’après Reaven GM, et al. J Clin Invest. 1993;92:141-146. Corrélation entre insulino-résistance et LDL petites et denses Tailles des particules de LDL Taux plasmatiques de glucose(mmol/l) A LDL larges LDL intermédiaires B LDL petites et denses 0 2 6 10 12 8 4 (n=52) (n=29)

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Quelle est la physiopathologie de la dyslipidémie athérogène du Diabète de Type II ?

Insulinorésistance et dyslipidémie : 

TG Lipase hépatique Insulinorésistance et dyslipidémie Cellules adipeuses Foie Rein Insuline Insulino résistance CETP CE CETP ?VLDL ?HDL ?LDL petites et denses LDL TG Apo A-1 TG CE ?AGL M Farnier, Dylsipidémies du diabétique, John Libbey Eurotext, ed, Paris 2002 Insulino résistance

Insulinorésistance et dyslipidémie : 

Insulinorésistance :? Acides gras libres ? Production hépatique des VLDL Accumulation plasmatique des VLDL ? Activité CETP ? Enrichissement des HDL et LDL en TG M Farnier, Dylsipidémies du diabétique, John Libbey Eurotext, ed, Paris 2002 pages 23 et 26 Insulinorésistance et dyslipidémie Catabolisme des HDL ? ? HDL ? LDL petites et denses (triglycéride lipase hépatique)

Anomalies quantitatives et qualitatives des lipides dans le diabète de type 2 : 

Anomalies quantitatives et qualitatives des lipides dans le diabète de type 2 ? des taux plasmatiques de TG ? HDL-cholestérol ? Taux circulant des LDL petites et denses

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Quel est le risque cardiovasculaire associé à la dyslipidémie athérogène?

The Copenhagen Male Study : les TG augmentent le risque CVn=2906 : 

The Copenhagen Male Study : les TG augmentent le risque CVn=2906 D’après Jeppesen J et al , Circulation. 1998;97:1029-1036.

Diabète : Risque cardiovasculaire selon le niveau de HDL-cholestérol : 

Diabète : Risque cardiovasculaire selon le niveau de HDL-cholestérol 1.00 Quartiles de HDL-cholestérol (moy.) 0.82 0.70 0.51 D’après HOWARD et al. ATVB 2000, 20: 830-835 The Strong Heart Study Risque relatif de maladie cardiovasc.

Procam : les TG élevés sont un facteur de risque additionnel au HDL-C bas n=4459 : 

Procam : les TG élevés sont un facteur de risque additionnel au HDL-C bas n=4459 D’après ASSMANN G et col. Atherosclerosis 1996;124(suppl):S11-S20

L‘association de TG élevés et d‘un HDL-c bas augmente le risque cardiovasculaire : 

L‘association de TG élevés et d‘un HDL-c bas augmente le risque cardiovasculaire Jeppesen J et al , Circulation. 1998;97:1029-1036.

TG élevés et HDL-C bas sont associés à un risque cardiovasculaire important : 

TG élevés et HDL-C bas sont associés à un risque cardiovasculaire important * Risque ajusté en fonction de l’âge, du tabac et de la PA Les valeurs seuils sont ? 2g/l pour les TG et ? 0.42g/l pour le HDL-c Helsinki Heart Study, groupe placebo, n=2 045, suivi 5 ans D’après Manninen V et al,, Circulation 1992;85:37-45

Triglycérides, marqueur des LDL petites et denses : 

Triglycérides, marqueur des LDL petites et denses D’après Griffin BA et al. Atherosclerosis 1994; 106(2): 241-253.

LDL petites et denses : un risque majeur d’infarctus Quebec Cardiovascular Study, N=2034 : 

Entre parenthèses: nombre de coronaropathies dans chaque groupe. Les risques relatifs sont ajustés pour l’âge, l’IMC, la pression artérielle systolique, le diabète de type 2, les traitements à la baseline, les antécédents familiaux coronariens et le tabac. St pierre et al Circulation. 2001;104:2295-2299. LDL petites et denses : un risque majeur d’infarctus Quebec Cardiovascular Study, N=2034 LDL cholestérol (g/l) à la baseline

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HDL Anti-athérogènes TG augmentés LDL Petites & Denses LA DYSLIPIDEMIE ATHEROGENE QUELLE APPROCHE THERAPEUTIQUE ?

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L’efficacité c’est 1 gélule par jour

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? LPL ? TG Fenofibrate PPAR? PPAR?-PPRE ? Apo AI et AII ? HDL ? Catabolisme oxydatif des acides gras ? AG disponibles pour la synthèse de TG ? Apo CIII ? TG ? VLDL ? LDL

Effets du Lipanthyl sur les lipides plasmatiques : 

Effets du Lipanthyl sur les lipides plasmatiques Baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL). Augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.

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L’efficacité du Lipanthyl sur les TG est inégalée 1. Steinmetz A, et al. Multicenter comparison of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIA or IIB hyperlipoproteinemia. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27(4): 563-570. 2. Ducobu J, et al. Comparison of micronized fenofibrate and pravastatin in patients with primary hyperlipidemia. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41(1): 60-67.3. Ooi TC, et al. Efficacy and safety of a new hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with combined hyperlipidemia: comparisonwith fenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17(9): 1793-1799.

Efficacité du Lipanthyl sur la triade lipidique : 

Baisse des Triglycérides jusqu’à 53%. Efficacité du Lipanthyl sur la triade lipidique Augmentation du HDL-C jusqu’à la valeur cible de 0,40 g/l. Diminution du LDL-C de 20 à 35%.

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Hypercholestérolémies pures: type II a Hypertriglycéridémies isolées endogènes: type IV Hyperlipidémies mixtes: type II b et III Hypertriglycéridémies exogènes: type V Indications du Lipanthyl 200

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Lipanthyl a une efficacité inégalée sur l’augmentation du HDL-C 1. Steinmetz A, et al. Multicenter comparison of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIA or IIB hyperlipoproteinemia. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27(4): 563-570. 2. Ducobu J, et al. Comparison of micronized fenofibrate and pravastatin in patients with primary hyperlipidemia. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41(1): 60-67. 3. Ooi TC, et al.Efficacy and safety of a new hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with combined hyperlipidemia: comparison with fenofibrate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17(9): 1793-1799.

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Lipanthyl réduit significativement le CT et LDL-C Krempf M, et al. Efficacy and safety of micronised fenofibrate in a randomised double-blind study comparing four doses from 200mg to 400mg daily with placebo in patients with hypercholesterolemia. Diabetes Metab 2000; 26(3) : 184-191.

Effets pléiotropes du Lipanthyl : 

Effets pléiotropes du Lipanthyl Agrégation plaquettaire ? Uricémie de l’ordre de 25% ? Significative de ces marqueurs de l’inflammation ? Significative de la Lp athérogène et thrombogène Effet anti-agrégant plaquettaire Acide Urique Fibrinogène et CRP Lp (a)

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L’efficacité c’est 1 gélule par jour

Les résultats de l’étude FIELDCongrès de l’AHA 2005 : 

Les résultats de l’étude FIELDCongrès de l’AHA 2005

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ETUDE FIELD

Contexte : 

Contexte Les études de prévention cardiovasculaire préalablement réalisées chez les patients diabétiques ont uniquement concerné des patients diabétiques à risque CV élevé FIELD est la première et la plus grande étude de prévention CV primaire (7600 diabétiques) réalisée chez les patients diabétiques à un stade précoce de leur maladie

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Le protocole de l’étude FIELD Une étude randomisée en double-aveugle contre placebo Les patients ont reçu le traitement pendant une durée moyenne de 5 ans Les médecins étaient autorisés à associer, selon leur jugement, d’autres traitements habituellement prescrits aux patients diabétiques (dont des statines, des anti-hypertenseurs et des anti-thrombotiques)

Design de l’étude : 

9 795 Patients Fénofibrate 200 mg/j, n = 4,895 Placebo, n = 4,900 Suivi sur 5 ans et 500 premiers événements coronariens FIELD Study Investigators. Lancet 2005, 14 Novembre 2005 Design de l’étude Suivi sur 5 ans avec la possibilité de traiter par un hypolipémiant si nécessaire

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Une population d’étude unique – critères démographiques des participants à l’inclusion 78 % en prévention primaire (ne présentant pas d’antécédent cardiovasculaire]) Pour la plupart des diabétiques au stade précoce : la durée moyenne du diabète était de 5 ans peu souffraient de rétinopathie (8 %) ou de néphropathie (3 %) la glycémie était bien contrôlée 60 % traités par un régime ou en monothérapie pour le diabète 38 % présentaient à la fois un taux élevé de triglycérides et un taux réduit de HDL cholestérol 3,657 patients étaient des femmes (37 %)

La plus grande étude clinique en diabète de type 2 : 

La plus grande étude clinique en diabète de type 2 Avec 9,795 patients, FIELD est la plus grande étude clinique contre placebo jamais menée chez les patients diabétiques de type 2 Avec 7,664 patients sans antécédent cardiovasculaire, FIELD a inclus la plus grande population de diabétiques de type 2 en prévention primaire L’étude FIELD a été conçue pour analyser dans quelle mesure le fénofibrate pouvait empêcher les événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2 avec ou sans dyslipidémie

Caractéristiques des patients à la baseline : 

Caractéristiques des patients à la baseline * TG > 1,50 g/L and HDL-c < 0,40 g/L chez les hommes et < 0,50 g/L chez les femmes

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Efficacité en prévention primaire Les effets du traitement étaient significativement plus importants chez les patients sans antécédent cardiovasculaire Une réduction de 19 % des événements cardiovasculaires totaux significative Une réduction de 25 % des événements coronaires significative

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- 25% - 19% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% Evénements coronariens Relative Risk, % P = 0.001 P = 0.014 Efficacité du fénofibrate en prévention primaire (analyse de sous groupes) Evénements CV totaux

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Effet du fénofibrate sur les maladies rénales et oculaires La progression de l’albuminurie était significativement ralentie sous fénofibrate Les patients traités par fénofibrate ont eu de façon significative moins recours au traitement par laser d’une rétinopathie : une réduction significative de 30 % Note: critère d’évaluation tertiaire

Effet sur la microvascularisaton : progression de l’albuminurie : 

Effet sur la microvascularisaton : progression de l’albuminurie 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% Progression de l’albuminurie Régression de l’albuminurie Placebo Fenofibrate P=0,002* *Mann-Whitney test total shift plot Cet effet ne peut être expliqué par une action sur l’HbA1c, un traitement concomitant ou une légère baisse de la pression artérielle dans le groupe fénofibrate

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Effet du fénofibrate sur les complications microvasculaires : traitement laser rétinopathie Traitements laser de la rétinopathie “ Cet effet inattendu ne peut s’expliquer par une action sur l’HbA1c ou un traitement concomitant dans le groupe fénofibrate …” - 30% p < 0,001

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Impact de l’utilisation des statines En fin d’étude, deux fois plus de patients dans le groupe placebo recevaient une statine 32 % placebo vs 16 % fénofibrate Peut avoir masqué un bénéfice plus important du traitement par le fénofibrate

Utilisation des statines à la fin de l’étude : 

Utilisation des statines à la fin de l’étude Une proportion de patients traités par statines plus importante que prévue Ce surplus d’utilisation des statines dans le groupe placebo a masqué les effets bénéfiques du fénofibrate Utilisation des statines à la fin de l’étude X 2

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- 11% - 19% -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Evénements coronariens Relative Risk, % p = 0.16 Critère principal Efficacité sur le critère principal Critère principal ajusté au traitement par statines p = 0.01

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- 11% - 15% -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Evénements cardiovasculaires totaux Relative Risk, % p=0.035 Critère secondaire Critères secondaires : événements CV totaux p=0.004 Critère secondaire ajusté au traitement par statines

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La sécurité et la tolérance Le fénofibrate a été en général bien toléré, seul ou en association avec d’autres produits y compris des statines

Tolérance : 

Tolérance Le pourcentage d’arrêt a été similaire dans le groupe fénofibrate et dans le groupe placebo Des taux de CPK de 5 à 10 fois la normale ont été répertoriés dans 0,1 % des cas dans le groupe placebo et 0,2% des cas dans le groupe fénofibrate Des CPK > 10 fois la normale ont été retrouvés dans moins de 0,1% des cas dans les 2 groupes

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Les implications cliniques “FIELD fournit des données qui aideront les praticiens à utiliser le fénofibrate chez les diabétiques de type 2. Le fénofibrate a probablement une place particulière pour les patients sans antécédent cardiovasculaire, et chez les patients pour qui il est important de prévenir à la fois les événements macrovasculaires et les complications microvasculaires.” - The Lancet 14 novembre 2005

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Field est une opportunité formidable ! Du traitement à la prévention Fenofibrate - FIELD

Conclusion : 

Conclusion Dans une population de diabétiques de type 2 en prévention primaire au stade précoce du diabète Le fénofibrate apporte un bénéfice micro et macro-vasculaire Le fénofibrate diminue la survenue d’infarctus Le fénofibrate ralentit la progression de la maladie rénale et oculaire