HEPATITES CHRONIQUES B

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Prise en charge pratique des hépatites chroniques virales B Dr BRAI - Dr BOUDJELI - Dr HAMIDOUCHE Pr. NAKMOUCHE CHU BEO

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INFECTION CHRONIQUE PAR LE VIRUS B (VHB) Affecte 350 millions de personnes dans le monde et représente la principale cause de cirrhose et de CHC Responsable d’environ 1,2 Millions décès annuels Survient dans 5 à 10 % des cas chez l’adulte et dans 90 à 95% des cas d’infection périnatale TRAITEMENT RESTE UN DEFI Malgré les récentes avancées TRT (5 molécules ayant eu AMM ) l’éradication complète du VHB reste à ce jour une perspective utopique PREVENTION RESTE LE MEILLEUR MOYEN TRT

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Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l’infection par le VHB DÉFINITION

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VIROLOGIE QUE DOIT CONNAÎTRE UN CLINICIEN DU VHB ?

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1 2 3 4 Ag HBe Ag HBc ADN VIRAL Ag HBs VHB

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104-106 106 copies/ml Hépatite chronique AgHBe- ADN du VHB Virus sauvage Mutant prè-c Hépatite chronique AgHBe+

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The réplication cycle of HBV Analogues nucléos(t)idiques INF

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INF

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traitement HISTOIRE NATURELLE

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il faut me traiter ! Qui dois-je traiter ? TRAITEMENT

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BUTS Arrêter la progression de la fibrose Diminuer l’activité nécrotico-inflammatoire Prévenir l’évolution vers la cirrhose et ses complications (CHC ) Améliorer la survie Inhiber durablement la réplication du VHB

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QUI SURVEILLER? Porteur inactif Patient en phase de tolérance immunitaire Patient en phase de quiescence (mutant prè-C ++ ) - ALAT -ADN VHB -ALAT/ 3 mois -ALAT/ 3 mois -ADN VHB/ an Réplication virale Rupture de l’immunotolérance Réactivation an X .CAUSSE ;FMC 2004

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QUI TRAITER ? Les malades répliquant pour VHB: DNA > 105 copies/ ml Ayant une élévation des transaminases > 2 X N Lésions d’activité modérée à sévère : Métavir = A2 et/ ou F2 Hépatite chronique HBe + Il est utile d’observer une période de surveillance (3-6 mois) avant de débuter le traitement (séroconversion spontanée ) * En dehors d’une maladie sévère & * AASLD PRACTICE GUIDLINE; HEPATOLOGY 2004

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La normalisation des transaminases (réponse biochimique) L’amélioration histologique ( score nècrotico-inflammatoire = 2p ) Les critères les plus utilisés sont virologiques - Malade porteur du virus sauvage;l efficacité s’ apprécie : Négativation de l’ADN du VHB Séroconversion dans le système HBe - Malade porteur du virus mutant prè-C sur: Négativation de l’ADN du VHB Réponse prolongée: maintenue 24 S après l’arrêt du traitement COMMENT JUGER DE L’ EFFICACITE DU TRT ?

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Marcellin et al; N JOURNAL OF VIRAL HEPATITIS 2005 Agents antiviraux 1992 1998 2002 2004 2005 IFNs LAMIVUDINE ADEFOVIR PEG IFN ENTECAVIR (USA)

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Courte durée:réponse prolongée après la fin du traitement Longue durée:réponse maintenue INTERFERON (CYTOKINE) ANALOGUES NUCLEO(T) SIDIQUES COMMENT TRAITER ? Asselah T et al, GCB 2005 ; 29

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Mécanisme d’action: Effet antiviral direct Immuno-modulateur Forme : Standard pegylé Inf 2a Introna*(10.18.30µ) et Roferon (3.6.9µ) Inf 2b Viroferon* Pegasys* (135.180µ ) Viraferonpeg* (100.120.150µ) INTERFERONS a

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- Virus AgHBe + IFN : 5 MU/j ou 10 MU 3 X/S en sous cutanèe Pendant 16 à 24 semaines IFN PEG: 180µ/S de INF-2a et 100 µ/S INF-2b pendant 24 semaines - Virus mutant prè C IFN : même dose, 48 semaines (1) IFN PEG: 180µ/S de INF-2a au moins 48 semaines (2) Modalités d’administration 1.Lok and McMahon; Hepatology 2004 2. ASIAN-PACIFIC CONSENSUS 2005

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Résultats

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50 40 30 20 10 0 ADN VHB indétectable Négativation De L’AgHBe Négativation De L’AgHBs Patients ( % ) interféron placebo Résultats de l’Interféron dans l’hépatite chronique B AgHBe + 37 17 33 12 8 2 Méta-analyse comparant l’Interféron en monothérapie à un placebo, n 837 (publication de 1966 à1992 ) Wang et al. Ann intern-med 1993

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30 25 20 15 10 5 0 4.5 MU Reponse ( % ) 90 µg 180 µg 270µg Toutes les doses IFN-PEG ?-2a IFN?-2a 12 27 28 19 24 IFN-PEG ?-2a dans l’hépatite chronique B AgHBe + Étude randomisée avec 4bras ,un groupe (143 ) recevait de l’interféron et les trois autres de l’interféron pegylè à différentes posologies Cooksley and col;J Viral Hepatitis 2003 REPONSE AgHBe - ADN VHB ALAT

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Interféron Hépatite B chronique AgHBe + - Réponse prolongée 20-40% dépend de l’activité et le niveau de réplication Hépatite B chronique AgHBe – -Réponse prolongée 20- 40% dépend de la durée du traitement Interféron pegyle - Meilleure efficacité / INFs : 37% séroconversion HBe contre 25% - Les résultats équivalents pour les posologies de 90,180, 270 µ - La tolérance est comparable à celle de l’INFs

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Facteurs prédictifs de bonne réponse - transaminases = 3 x N - charge virale < 107 copies /ml - durée du traitement (AgHBe - ) - génotype (a & b ) Effets secondaires - fréquents - peuvent être graves, généralement réversibles Contre indications - malades transplantés d’organes (rein) - cirrhose décompensée - grossesse et allaitement Avantage : n’induit pas de mutation du VHB

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Lamivudine Mécanisme d’action: analogue nucléosidique, inhibe l’ADN polymérase Forme : cp à 100 mg Modalités d’administration : 100 mg/ j durée > 1 année Avantages: administration per os effet antivirale rapide excellente tolérance coût relativement bas Facteur prédictif de bonne réponse : taux ? des ALAT

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Résultats

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10 20 50 % 1 2 3 4 5 Durée TRT (ans) 30 40 Ag HBe + - Séroconversion HBe: 16- 18 % VS 6-10 % placebo - Réponse virologique et amélioration histologique : 46-56 % (1,2,3) - Réponse prolongée variable 38-83% (4) 1.Dienstag et al , NEJM 1999 / 2. Lai et al;NEJM 1998;539. 3/Schalm et al;Gut 2000 :46 4.Lee et al ;J Virol Hepat 2002;9 Taux de séroconversion

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- Efficacité comparable mais réponse soutenue de 15% - Rechute plus fréquente à l’arrêt du traitement AgHBe -

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Mutation la plus connue affecte le motif YMDD Résistance

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Lai C-L, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 80 60 40 20 0 Incidence Resistance (%) 24 42 53 70 4 ans 3 ans 2 ans 1 an Resistance à la Lamivudine

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ADEFOVIR DIPIVOXIL HEPSERA® Mécanisme d’action: Analogue nucléotidique Bloque la synthèse de l’ADN VHB Forme : cp 10mg Modalités d’administration : 10mg/j au min 1 année Effets secondaires: Bien toléré A des doses élevées 30mg/j : nèphrotoxicitè => Fonction rénale / 3mois

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Résultats

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50 80 60 40 20 0 ALAT normales ADN VHB indétectable Séroconversion Ag HBe Patients ( % ) Adéfovir 10 mg placebo Adéfovir dipivoxil dans l’hépatite chronique B AgHBe + 48 16 21 0 12 6 25 Inflammation >2 Étude randomisée avec deux bras, un groupe recevait de l’adéfovir en monothérapie un deuxième un placebo 53 Marcellin et al; NEJM 2003, 348

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50 80 60 40 20 0 ALAT normales ADN VHB indétectable Patients ( % ) Adéfovir 10mg placebo Adéfovir dipivoxil dans l’hépatite chronique B AgHBe - 0 Inflammation> 2 72 29 51 64 33 Étude randomisée avec deux bras, un groupe recevait de l’adéfovir en monothérapie un deuxième un placebo Hadzyannis et al; NEJM 2003

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Efficacité a long terme ( AgHBe +) [65 patients ont reçu pdt 3 ans (144sem) ADV 10 mg/j *] * Marcellin et al. NEJM 2003

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Résistance - Rare - Émerge plus tardivement

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1. Lai et al , Clinical Infectious Diseases 2003 2. Hadziyannis et al , EASL 2004 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 0 24 3 42 11 53 70 0 20 40 60 80 ADV (N236T+A181V)2 18 % LAM (YMDD)1 Resistance: ADV vs LAM

ENTECAVIR BARACLUDE ® : 

ENTECAVIR BARACLUDE ® Analogue nucléosidique, la synthèse a été rapporté en 1997 Activité sélective contre VHB Inhibe l’ADN polymérase Réduit le taux de ccc DNA AMM aux USA en 2005

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Forme: cp 0,5 et 1mg et solution orale Modalité d’administration 0,5 mg/j chez sujet naïf (adulte > 16 ans ) 1 mg/j chez sujet résistant au LAM Durée optimale non établie Effets secondaires: Bon profil de sécurité

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Résultats

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ALT Nles DNA VHB indétectable Amélioration Histo 60 Lamivudine Entecavir Entecavir 0.5 g/j versus Lamivudine 100 mg/48semaines Chang TT et al. NEJM 2006;354:1001-10. Séroconversion HBe 18 21 10 70 60 68 36 67 62 Hépatite chronique B AgHBe + (n 715 ) 72 40 30 50 20

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ALT Nles DNA VHB indétectable Amélioration Histo 90 80 70 % Lamivudine Entecavir 71 78 72 90 61 Hépatite chronique B AgHBe – (n 648 ) Entecavir 0.5 g/j versus lamivudine 100 mg/48semaines Lai et al ; NEJM 2006;354:1011-20, 70 60 50 30 40 20

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17% 65% 71% 78% 61% 69% Normalisation ALAT 3% 8% NA NA 18% 21% Séroconversion AgHBe 1% 22% 77% 95% 42% 72% HBV DNA/ PCR <400 copies/mL 28% 55% 61% 70% 62% 72% Amelioration histologique LAM 100 mg (n = 116) ETV 1 mg (n = 124) LAM 100 mg (n = 287) ETV 0.5 mg (n = 296) LAM 100 mg (n = 314) ETV 0.5 mg (n = 314) Resistant LAM 48sem AgHBe – 52 sem Ag HBe + 52sem Études Entecavir Phase 3 FDA. Entecavir briefing document. February 10, 2005

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Résistance - Aucune évidence à 2 ans chez les malades naïfs - Décrite chez patients résistants à la lamivudine (résistance croisée) (1) - 10% de cas après 2 ans de traitement. (2) - Ces mutants semble être sensibles à l’Adéfovir in vitro. (3) - Données cliniques attendues pour fournir les recommandations pour la PEC des patients résistants à l’Entecavir 1. Tenny et al; Antimicrob Agents Chemother 2004;48(9):3498–507. 2. Colonno, R.J; Hepatology 2005, 42 (Suppl. 1), p. A962, 573A. 3. Villet et al; Hepatology 2005;42(Suppl. 1):A981.

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Anna Suk-Fong Lok, M.D; NEJM 2005:352;26

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Molécule de première intention ? Quelle est sa place dans l’arsenal thérapeutique ? ENTECAVIR

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Décision thérapeutique Bénéfice Risque QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1ère INTENTION ?

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Transaminases élevées > A2 ou F2 Interféron pegylè Ou Interféron standard Séroconversion Pas de séroconversion contre indication lamivudine ou Adéfovir + + Ag HBe+ Ag HBe- Infection chronique due au VHB Ag HBs+ ADN+ INF PEG

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QUEL SUIVI ?

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Durant le traitement - Observance du traitement - Tolérance du traitement - Efficacité du traitement : ALAT, AgHBe, Anti HBe et DNA VHB / 3 mois Réponse initiale : ? DNA VHB de 1 log au 3ème mois Pourrait être prédictive de la réponse au traitement Après séroconversion poursuivre le TRT pendant (3 à 6 mois ) - Diagnostic d’échappement sous traitement par LAMIVUDINE ? ADN VHB de plus de 1 log souvent associée à l’apparition d’une résistance précède de ++ semaines ? ALAT Diagnostic génotypique = Diagnostic précoce de résistance au TRT Si résistance : ADEFOVIR associé à la LAMUVIDINE

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A la fin le traitement - Détection d’une rechute précoce ALAT, AgHBe et ADN VHB -PBF de contrôle pendant ou après le TRT Inutile chez les répondeurs Peut être utile chez les non répondeurs Dépistage du CHC ++ Chaque mois les trois premiers mois ensuite tous les six mois

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Cirrhose virale B - Compensée : TRT identique aux malades non cirrhotiques - Décompensée : LAM ou ADF et discuter une TH Surinfection B-delta: INF Malade à transplanter pour cirrhose virale B - Absence de réplication virale en pré greffe : Ig anti HBs après TH - Réplication en pré greffe : LMD /ADF avant TH et associé les Ig en post-TH Confection VHB-HIV - si Traitement antirétroviral indiqué : LAM si n’est pas indiqué ADF Avant chimiothérapie ou TRT immunosuppresseurs & HBs +: - Lamuvidine avant et au moins 6 mois après l’arrêt de la CMT ou IMS Traitement dans les situations particulières

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-Vaccination universelle de tous les nourrissons (0-1-6mois ) -Programme de rattrapage des enfants et des adolescents -Sérovaccination OBLIGATOIRE à la naissance des Nnés de mères porteuses de Ag HBs -Vaccination des personnes exposées Usagers de drogue et les détenus Sujets tatoues ou objets de piercing Famille de porteurs du VHB Malades hémodialyses les candidats à une TH Malades soumis à des transfusions sanguines chroniques Sujets à partenaires sexuels multiples et récemment traités pour MST Voyageurs en pays d’endémie L’approche vaccinale à conquis une place importante dans la prévention ,du faite de sa simplicité et de son efficacité Son bénéfice semble supérieur à son éventuel risque Le jury recommande OU EN EST LA VACCINATION ?

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L’hépatite chronique B est redoutée, du faite de son potentiel cirrhogène et oncogène et aussi la plus déroutante Il apparaît qu’actuellement le traitement qui devrait être utilisé en première intention est l’ interféron pegylé L’adéfovir est préféré à la Lamivudine en raison du faible taux de résistance Entecavir semble être un agent antiviral prometteur mais son efficacité et sa tolérance doivent être évalués a long terme le traitement une fois entamé est, il est difficile de l’arrêter On peut espérer une meilleure prise en charge dans un avenir proche! CONCLUSION

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QUELLES PERSPECTIVES ? De nouvelles molécules prometteuses sont à l’étude et s’ajouteront bientôt à cet arsenal L’efficacité de l’association d’agents anti-viraux doit être évaluée Malgré les progrès spectaculaires, le premier traitement est préventif repose sur la généralisation de la vaccination qui aujourd’hui défaillante dans notre pays tout particulièrement au près des nourrissons TENOFOVIR EMTRICITABINE TELBIVUDINE CLEVUDINE …………