Clase 3 IC - Fisiopatologia

Hipertrofia e Insuficiencia Cardíaca:

Hipertrofia e Insuficiencia Cardíaca Fisiopatología Clínica

Geometría Ventricular por ECO:

Geometría Ventricular por ECO PVD VD Septum IV Luz VI Pared Libre VI PVD VD Septum IV Luz VI Pared Libre VI

Por el Eco la dimensión:

Por el Eco la dimensión PVD VD Septum IV Luz VI Pared Libre VI

Dimensiones Ventriculares:

Dimensiones Ventriculares PVD VD Septum IV “Luz” VI Pared Libre VI

Geometría Ventricular Hipertrofia Septal:

Geometría Ventricular Hipertrofia Septal

Cavidad (luz) Ventricular Izquierda:

Cavidad (luz) Ventricular Izquierda

Pared Posterior Ventricular Izquierda:

Pared Posterior Ventricular Izquierda

Geometría Ventricular :

Geometría Ventricular Ganau A, Devereux RB , Roman MJ et al Patterns of LV hypertrophy and Geometric Remodeling in essential Hypertension. J Am Coll Cardiol 1992 ; 19: 1550-58 H = 130 gr/m 2 M = 110 gr/m 2 Pared / Luz Pared Libre / Radio VI 0.43 IMVI Normal 13% 27% 8 % 52% ¡¿8 %?! Remodelación Concéntrica Hipertrofia Concéntrica Hipertrofia Excéntrica

Hipertensión Arterial Target Organ Damage - OMS 1999:

Hipertensión Arterial Target Organ Damage - OMS 1999 Hipertrofia Ventricular Izquierda Proteinuria o Leve elevación de Creatinina Plasmática ( 1,2 a 2 mg%) Evidencia Ultrasónica o radiográfica de placa aterosclerótica Carótida, ilíaca, femoral , aorta. Estrechamiento generalizado o focalizado de las arterias retinianas.

Guidelines Heart Failure Actualización 2005:

Guidelines Heart Failure Actualización 2005

Definiciones Dorn GW et al: Phenotyping hypertrophy. Eschew obfuscation. Circ Res 2003; 92: 1171-5:

Definiciones Dorn GW et al: Phenotyping hypertrophy. Eschew obfuscation. Circ Res 2003; 92: 1171-5 Hipertrofia: cardiomiocitos “enlarged” crecimiento celular sin división celular (Hypertrophic ≠ Hyperplastic growth) ¿Hiperplasia? Existen “ cardiac stem-like cells ” que pueden participar marginalmente (Regeneración Cardíaca) en la adaptación cardíaca a “sobrecargas” de volumen y/o presión, a distorsiones geométricas, a variaciones metabólicas, neurohormonales, etc

¿La Hipertrofia es una vía final común?:

¿La Hipertrofia es una vía final común? Deportista de Alto Rendimiento ¿Adaptación fisiológica? ¿Respuesta a exigencias patogénicas? Manifestación común a diversas Patologías Hipertensión Arterial Cardiopatía isquémica Valvulopatías Alteraciones Endocrino – Metabólicas. (Diabetes, Obesidad, otras) Inflamatorias, infiltrativas no inflamatorias, otras.

Hipertrofia Excéntrica – Concéntrica ¿Sólo duplicación de Sarcómeras?:

Hipertrofia Excéntrica – Concéntrica ¿Sólo duplicación de Sarcómeras? Excéntrica Concéntrica

¿Qué es la Hipertrofia Cardíaca?:

¿Qué es la Hipertrofia Cardíaca? Un tamaño mayor que lo “normal” Infrecruente (“muy” diferente de la media) No siempre asociado a patologías Hipertrofia del Deportista Implica mayor síntesis proteica Celular (Miocitos más grandes) Extracelular (Mayor matriz colágena) La proporción en que se regula la síntesis proteica celular y extracelular no es una respuesta estereotipada ni constante

Estructura Celular Ventricular Composición y Funciones :

Estructura Celular Ventricular Composición y Funciones Miofibrilla 50-60% del volumen celular (Vol. Cel.). Elemento Contráctil: Interacción filamentos finos - gruesos. Mitocondrias: 23% del Vol. Cel. Retículo Sarcoplásmico (RS): 2% del Vol. Cel. en el adulto y 33% en el neonato. Capta y libera Ca ++ durante el ciclo contráctil. Sarcoplasma: 18% del Vol. Cel. en humanos citoplasma + núcleos + otras estructuras. Otras: Sarcolema - Sistema T- Cisternas Terminales RS - Lisosomas

Hipertrofia Ventricular Mayor Síntesis Proteica Celular y Extracelular Diagnóstico de un Proceso (dinámico) Proteínas con diferente expresión genética:

Hipertrofia Ventricular Mayor Síntesis Proteica Celular y Extracelular Diagnóstico de un Proceso ( dinámico ) Proteínas con diferente expresión genética 1 2 3 4 3

Las Proteínas Contráctiles Sarcómera = Unidad Contráctil :

Las Proteínas Contráctiles Sarcómera = Unidad Contráctil Sarcómera Diastóle Sarcómera Sístole Actina Miosina Banda Z Línea M

Las Proteínas Contráctiles Actina - Miosina - Conectina (Titina):

Las Proteínas Contráctiles Actina - Miosina - Conectina (Titina) Actina Miosina Banda Z Titina “Cabeza” de Miosina Unión Actina-Miosina MLProt En la Hipertrofia cambia el fenotipo: ¡Aumenta la proporción del patrón “Fetal”!

Actina - Tropomiosina -Troponinas:

Actina - Tropomiosina -Troponinas Actina Tropomiosina Complejo Troponina T C I En la Hipertrofia asociada a patologías hay disfunción del complejo

Hipertrofia Cardíaca Algunos Mecanismos Neuroendócrinos:

Hipertrofia Cardíaca Algunos Mecanismos Neuroendócrinos Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona Sistema Adrenérgico Sistemas Reguladores del Calcio Intracelular Sistemas Reguladores del Metabolismo Insulina Otros Sistemas Reguladores de Intercambio de Sodio Sistemas de Péptidos Natriuréticos ANP es muy buen “marcador” de re-expresión genética Otros Sistemas Promotores de Stress Oxidativo Otros ¿Cuántos?

El “ambiente” de la Sarcómera Cinética del Calcio Citoplasmático Estímulo Adrenérgico – Receptor βeta:

AMPc β Adenil Ciclasa El “ambiente” de la Sarcómera Cinética del Calcio Citoplasmático Estímulo Adrenérgico – Receptor β eta Canal L Estímulo Metabólico SRS Ca ++ SERCA Ca ++ Calcio Citosólico Diast 10 -7 M Sist 10 -5 M 3 Na + Ca ++ Ca ++ Extracelular Ca ++ RyR T PKA Fosforilación Proteica Catecolaminas Proteína G G s / G i Interc RyR

Remodelamiento Ventricular Angiotensina II :

Remodelamiento Ventricular Angiotensina II La Angiotensina II (Ang II) es rápidamente liberada desde las células cardíacas al someterlas a un estiramiento agudo. El subtipo I de los receptores a la Ang II (AT-1 ) es una vía de activación de un grupo de enzimas mitogénicas (Kinasas Proteicas) que participan en: El Crecimiento Celular (vg: extracellular signal-regulated kinase or ERK1/2 y p38 - β ) La A poptosis (tal como c-Jun amino-terminal kinase o JNK y p38- α ).

Remodelamiento Ventricular Ang II – Aldosterona: No sólo Miocitos:

Remodelamiento Ventricular Ang II – Aldosterona: No sólo Miocitos La Ang II estimula tanto la formación del colágeno extracelular como de enzimas “limitantes” del mismo. Muchos mensajeros profibróticos parecen estar involucrados, entre otros el “Transforming Growth Factor- B 1” (TGF- B 1 ) . La evolución a la dilatación del ventrículo hipertrófico parece depender entre otros factores del deterioro de las uniones de las fibras de colágeno de la matriz mediado por enzimas “Metalloproteinases” La Aldosterona promueve síntesis de colágeno y … ¡¿disfunción diastólica?! ¿Colágeno “fisiológico”?

De la Hipertrofia Concéntrica a la Dilatación Angiotensina II y Metaloproteinasas:

De la Hipertrofia Concéntrica a la Dilatación Angiotensina II y Metaloproteinasas Ang II Apoptosis Ang II estimula mecanismos de crecimiento y autolimitantes Aldosterona Aumenta síntesis Colágeno I y II Opie LH. Heart Physiology From Cell to Circulation .

Metabolismo Cardíaco Modificaciones en la Hipertrofia ¿“Camino” de la Hipertrofia a la Insuficiencia?:

Metabolismo Cardíaco Modificaciones en la Hipertrofia ¿“Camino” de la Hipertrofia a la Insuficiencia? Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Taegtmeyer H. (Editorial) Circulation. 2004;110:894–896

Mecanismos Neuroendócrino - Metabólicos:

Mecanismos Neuroendócrino - Metabólicos Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterona Sistema Adrenérgico Sistemas Reguladores del Calcio Intracelular Sistemas Reguladores del Metabolismo Insulina Otros Sistemas Reguladores de Intercambio de Sodio Sistemas de Péptidos Natriuréticos Otros Sistemas Promotores de Stress Oxidativo Otros ¿Cuántos?

Sustratos Energéticos del Miocardio:

Sustratos Energéticos del Miocardio Ácidos Grasos Glucosa Ácido Láctico Cuerpos Cetónicos

Producción Miocárdica de ATP Contribución Relativa de los sustratos:

Producción Miocárdica de ATP Contribución Relativa de los sustratos Ácidos Grasos (AG) 60 % a 70 %. Hidratos de Carbono ( H de C ) Glucólisis Aeróbica: 20% a 30% Glucólisis Anaeróbica: 10% Los AG son cuantitativamente más importantes y cualitativamente menos eficientes que H de C como fuente energética . AG requieren un 10 % más de O 2 para producir una cantidad equivalente de ATP.

Selección del Sustrato Energético:

Selección del Sustrato Energético Etapa del Desarrollo Corazón “fetal” selecciona diferente al “adulto”. (“Prefiere” Glucosa a los Ácidos Grasos) Fisiopatología Hormonal Sensibilidad a la Insulina Fisiopatología Cardio Circulatoria Hipertrofia Ventricular Insuficiencia Cardíaca

Slide 30:

Cambios metabólicos en Hipertrofia Ventricular Membrana Mitocondrial Membrana Celular Espacio Extracelular Citoplasma Ácidos Grasos Glucosa Transp Ins D Transp Ins Ind Glucólisis Pirúvico LDH Láctico Pirúvico Ciclo de Krebs AG Acyl Co A Acyl Carnitina CPT 1 Carnitina Acetil Carnitina Acyl Carnitina CPT 2 Acyl Co A Beta Oxidación Carnitina CAT PDH ¡ATP! Mitocondria Acetil Co A

Hipertrofia Ventricular Fisiopatología Metabólica :

Hipertrofia Ventricular Fisiopatología Metabólica La Hipertrofia Ventricular (HV) se asocia con cambios en la selección del sustrato y en la expresión genética de las enzimas que participan del metabolismo. En la HV hay mayor utilización de Glucosa y menor oxidación de Ácidos Grasos. Esto altera la función contráctil y mejora la supervivencia en condiciones desfavorables.

Slide 32:

¡A trabajar! Curso de Cardiología Departamento de Medicina Interna Facultad de Ciencia Médicas – UN de Cuyo Prof. Dr. Raúl Edgar Ortego

Hipertrofia Miocárdica (HM) Disbalance Positivo de Síntesis Proteica:

Hipertrofia Miocárdica (HM) Disbalance Positivo de Síntesis Proteica ¿Expresión alterada de genes reguladores de la síntesis proteica (fisiológicos)? o ¿Expresión de genes exclusivos de HM? o ¿Expresión en combinaciones variables de ambos tipos de genes como respuesta? A estímulos Físicos mayores a la “media” (“trabajo” cardíaco - Presión y/o Volumen -) A estímulos químicos mayores(¿ distintos ?) a la “media” ( Neuroendócrinos )

¿Todas las HVI son iguales?:

¿Todas las HVI son iguales? Miocardiopatía Hipertrófica (MCH) Sistema “generador de Fuerza” (miosina de cadena “pesada”. También genes de Troponinas – Cadenas livianas de Miosina Miocardiopatía Dilatada (MCD) Sistema citoesquelético (proteínas no ligadas al sistema generador de fuerza) Esquema útil pero no totalmente cierto: MCH con alteración de Titina y Actina MCD con alteración de Miosina – cadenas pesada

Sistema Adrenérgico y Miofibrillas Modificaciones de función y tamaño:

Sistema Adrenérgico y Miofibrillas Modificaciones de función y tamaño

Estado Hiperadrenérgico Algunas consecuencias metabólicas:

Estado Hiperadrenérgico Algunas consecuencias metabólicas “The Cape Town hypothesis”: en Insuficiencia Cardíaca existe un círculo vicioso metabólico con estos componentes: La activación adrenérgica sostenida incrementa los niveles circulantes de Ácidos Grasos Libres (AGL). Los AGL promueven la actividad de proteínas desacoplantes ( más calor y menos ATP ) en el corazón. La actividad de estas proteínas sustrae ¿ desperdicia? energía proveniente de la glucólisis

“Hiper” Fosforilación Desensibilización Receptor βeta y más :

AMPc β Adenil Ciclasa “Hiper” Fosforilación Desensibilización Receptor β eta y más Canal L Potencial de Acción Alteración Metabólica SRS Ca ++ SERCA Ca ++ Calcio Citosólico Diast 10 -7 M Sist 10 -5 M 3 Na + Ca ++ Ca ++ Extracelular Ca ++ RyR T PKA “Hiper” Fosforilación Proteica Hiperestímulo Adrenérgico RyR Interc Proteínas Fosforiladas

Sistema Adrenérgico Hipertrofia – Falla Cardíaca :

Sistema Adrenérgico Hipertrofia – Falla Cardíaca El estímulo adrenérgico es promotor de hipertrofia, también de cambios funcionales tempranos, que se hacen notorios , al “llegar” a la “etapa” de la Insuficiencia Cardíaca. En la Insuficiencia Cardíaca se observa una “desensibilización” de los receptores Adrenérgicos. A pesar de esta “downregulation” de los receptores miocárdicos β - A drenérgicos, la falla cardíaca puede verse como un estado hiperadrenérgico La activación β - A drenérgica es un evento precoz y constante en la Insuficiencia Cardíaca El aumento de la Norepinefrina plasmática es un dato más constante de la insuficiencia cardíaca que el aumento de la Renina plasmática.

¿Sub-regulación = subrespuestas? o ¿Protección contra sobreestímulos?:

¿Sub-regulación = subrespuestas? o ¿Protección contra sobreestímulos? “I n response to exercise, much more marked episodic elevations in plasma norepinephrine occur in heart failure than in healthy hearts, raising the possibility that excess stimulation even of downregulated receptors could activate intracellular regulatory paths.”

Mecanismo de “Desensibilización”:

Mecanismo de “Desensibilización” “PKA-induced hyperphosphorylation”: Un estado Hiperadrenérgico sostenido se reflejará en una Hiperfosforilación de estructuras intracelulares inducida por Protein Kinasa A (PKA). La hiperfosforilación del extremo interno del receptor β eta causa “desensibilización”.

Hiperfosforilación “Desensibilización” βeta y etc:

Ca ++ Hiperfosforilación “Desensibilización” β eta y etc Receptor β Catecolaminas Canal L Potencial de Acción AMPc Adenil Ciclasa SRS - Ca ++ Ca ++ SERCA Ca ++ Calcio Citosólico Diast 10 -7 M Sist 10 -5 M Interc 3 Na + Ca ++ Ca ++ Extracelular Protein Kinasa PK “A” (Fosforilación) Alteraciones Metabólicas RyR

Estímulo Beta Adrenérgico e IC Modificaciones del Calcio Citoplasmático:

Estímulo Beta Adrenérgico e IC Modificaciones del Calcio Citoplasmático En modelos experimentales de Insuficiencia Cardíaca se observa que la respuesta al estímulo β eta - adrenérgico opera también mediante un incremento del Calcio Citosólico (Ca ic ) ingresante por Canales tipo L ( L-type calcium current ) para lograr aumentos transitorios de la actividad contráctil de fibras musculares aisladas “insuficientes”. El conjunto de respuestas experimentales pueden explicarse como expresión de una “sobreactivación” de mecanismos intracelulares dependientes de estímulos β -a drenérgicos (cAMP and PKA ).

Hipertrofia y Disfunción Estímulo β y dinámica del Calcioic:

Hipertrofia y Disfunción Estímulo β y dinámica del Calcio ic Una hipótesis actual es que el exceso de estimulación del Ryanodine R eceptor mediada por PKA resulta en la depleción de proteínas “estabilizadoras” del RyR como la FKBP12.6 que provoca “leaks and malfunctions”. Estudios con corazones humanos explantados (TX) mostraron que el Bloqueo β – Adrenérgico previo al explante restauró la función del RyR, la hiperfosforilación, y los niveles de proteínas afines a los receptores con mejoría de la compliance miocárdica y de la respuesta al isoproterenol.

Cinética del Calcioic y Beta Bloqueo:

Cinética del Calcio ic y Beta Bloqueo En estudios realizados con corazones humanos explantados (TX) el Bloqueo β previo al explante mostró un incremento del complejo proteico SERCA que podría ayudar a explicar la mejoría funcional y de la cinética del Calcio.

Una vía final común es el Calcioic Ryanodine Receptor (RyR):

Una vía final común es el Calcio ic Ryanodine Receptor (RyR) El ingreso de Calcio al citoplasma por los canales L provoca liberación de más Calcio a partir del Retículo Sarcoplasmático. Esta liberación de Calcio inducida por Calcio es regulada por el Receptor Ryanodina . El RyR es objeto de intensa investigación.

Una vía final común es el Calcioic La Bomba “SERCA” :

SERCA ( Sarcoplasmic-Endoplasmic Reticulum CAlcium uptake pump) Al finalizar la contracción el Calcio ic es recapturado por mecanismos activos con la participación de este complejo enzimático que funciona “bombeándolo” hacia el retículo sarcoplasmático. En el corazón humano hay una Isoforma (SERCA 2ª) La falla funcional que cursa con alteraciones en la cinética del Ca ic puede también depender en alguna medida de una disfunción de la SERCA. Una vía final común es el Calcio ic La Bomba “SERCA”

Síntesis Proteica Celular (SPC):

Síntesis Proteica Celular (SPC) Resultado de una Regulación Genética Balance en la expresión: Genes facilitadores de la SPC Factores Estimulantes Factores Inhibidores Genes inhibitorios de la SPC Factores Estimulantes Factores Inhibidores

El Calcioic no explica todo:

El Calcio ic no explica todo Otros posibles mecanismos para el beneficio del β eta – bloqueo son: Resensibilización de los receptores, Disminución de la Apoptosis inducida por mecanismos Calcio - dependiente, Efecto metabólico mayor con mejoría en la eficiencia de la utilización energética.