S�ndrome Febril y Neutropenia Febril

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Síndrome Febril

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El control de la temperatura corporal es una función del hipotálamo Dos tipos de señales .Receptores de calor y frío por nervios periféricos Temperatura de sangre que baña la región Producción de calor: músculos e Hígado Pérdida de calor: piel y pulmones

Fiebre:

Fiebre Es la elevación de la temperatura corporal por encima de los límites circadianos normales como consecuencia de un cambio ocurrido en el centro termorregulador situado en la región anterior del hipotálamo

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Temperatura normal seres humanos: 36.8  0.4 ºC con un nadir (mínimo) a las 6.00am, y un cenit (máximo) entre 4.00 y 6.00 pm. Fiebre: T º  38.3 ºC

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Infección, toxinas microbianas, Mediadores de inflamación Y reacciones inmunitarias Monocitos y macrófagos, Células de endotelio, otras Citocinas Pirógenas IL-1, IL-6, FNT, INF Toxinas microbianas Endotelio del Hipotálamo Circulación AMP cíclico PGE2 Fiebre Conservación y Producción de calor Incremento del punto Preestablecido De termoregulación

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Pirógenos Exógenos Lipopolisacárido Pírógenos Endógenos IL-1, IL-6. FNT, CNTF Citokinas pirogénicas  ( +) PGE 2  receptor EP3  fiebre Producción de calor: músculos e hígado

Fiebre, Hiperpirexia e Hipertermia:

Fiebre, Hiperpirexia e Hipertermia Pirógenos: Exógenos Endógenos

Causas de Síndrome de Hipertermia:

Causas de Síndrome de Hipertermia Golpe de Calor (Siriasis) Por ejercicio: en un entorno más cálido Fármaco inducido: anticolinérgicos, diuréticos, fenotiacina Hipertermia inducida por Drogas y Fármacos Anfetaminas, cocaína, LSD Salicilatos, litio Simpáticomiméticos Síndrome Neuroléptico maligno Fenotiazinas Butirofenonas Síndrome Serotonínico SSRI, IMAO Hipertermia Maligna Anestésicos por Inhalación succinilcolina Endocrinopatías Tirotoxicosis Feocromocitoma Lesión del SNC Hemorragia cerebral Estado epiléptico Lesión del hipotálamo

FIEBRE DE ORIGEN:

FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Definición:

Definición Temperatura corporal central mayor de 38.3°C medida en varias ocasiones duración de más de tres semanas Sin diagnóstico en una semana a pesar de estudios en un hospital Definición antigua

Nuevo Sistema de Clasificación:

Nuevo Sistema de Clasificación FOD Clásica FOD Nosocomial FOD Neutropénica FOD asociada a VIH

FOD Clásica:

FOD Clásica Corresponde a definición anterior Requisitos: Después de tres días en el hospital o Tres visitas ambulatorias O una semana de de estudio ambulatorio “inteligente y cruento”

FOD Nosocomial:

FOD Nosocomial Paciente hospitalizado en atención “aguda” Al momento del ingreso no presentaba infección ni estaba incubándola Período de estudio de tres días Incubación de estudios no inferior a dos días

FOD Neutropénica:

FOD Neutropénica Fiebre con recuento de neutrófilos inferior a 500/ u l O en el que se prevé un descenso hasta ese nivel en uno o dos días El dx se plantea cuando no hay causa específica después de tres días de estudio Incluído por lo menos dos días de incubación de cultivos

FOD asociado a infección por VIH:

FOD asociado a infección por VIH Fiebre a lo largo de un período de cuatro semanas en pacientes ambulatorios. O de más de tres días en paciente hospitalizado El dx se hace: Estudio apropiado de más de tres días de duración Incluido mínimo dos días de incubación de cultivos

Categorías de la FOD “clásica”:

Categorías de la FOD “clásica” Infecciones Enfermedades malignas Enfermedades vasculares del colágeno

Causas Comunes de FOD:

Causas Comunes de FOD Infecciosas Tuberculosis Abcesos Osteomielitis Endocarditis bacteriana Enfermedades malignas Linfomas, no Hodking Leucemia Carcinoma renal y hepático Enfermedad vascular del colágeno AR juvenil Arteritis de células gigantes Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener Drogas Antimicrobianos; sulfas, penicilinas Antihistamínicos H1 y H2 AINES, anticonvulsivantes (fenitoína)

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Causa % del Total Linfoma 16 Enfermedad de Tejido Conectivo 16 Abcesos causa no diagnosticada 13 Causa no diagnosticada 9 Tumor sólido 8 Trombosis o hematomas 7 Enfermedad granulomatosa no micobacteriana 5 Endocarditis 5 Enfermedad por micobacterias 5 Enfermedad por virus 5 Causas restantes 11 100 10 Causas Principales de FOD en USA

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Causas de FOD que duran más de seis meses Etapa Casos % No se identificó causa alguna 19 Causas diversas 13 Causas simuladas 9 Hepatitis granulomatosa 8 Neoplasia 7 Enfermedad de Still 6 Infección 6 Enfermedad del tejido conectivo 4 Fiebre mediterránea familiar 3 Ausencia de Fiebre 27

Factores que ayudan al establecimiento de FOD:

Factores que ayudan al establecimiento de FOD Historia Examen físico Hemograma completo, Hb, plaquetas Química sanguínea de rutina y perfil hepático Serología de hepatitis Urianálisis con urocultivo Rx tórax

Evaluación Diagnóstica Mínima:

Evaluación Diagnóstica Mínima VSG DHL Test de tuberculina HIV y carga viral de HIV Tres hemocultivos de diferentes lugares en varias horas, sin antibióticos previos Factor reumatoideo Anticuerpos heterófilos ANA TAC abdominal

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Estudios y antimicrobianos más potentes Cambio en el patrón de la enfermedad Impacto de las técnicas diagnósticas Ecografía Tomograf1a computarizada Imágenes por Resonancia Magnética Rastreo con Radionúclidos Tomografía por Emisión de Positrones Gammagrafías Pruebas inmunológicas sensibles Técnica de PCR Biopsias Uso de cultivos Frotis Antimicrobianos potentes Mejor diagnóstico Disminución de FOD

Entre 25 y 30% de casos de FOD se quedan sin diagnosticar:

Entre 25 y 30% de casos de FOD se quedan sin diagnosticar

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Enfoque organizado y juiciosos Combinación de fiebre y exantema es una hallazgo drástico que pone en peligro la vida Historia clínica es vital para diagnóstico y tratamiento

Tratamiento:

Tratamiento Variable, según tipo y factores de riesgo Evitar el tratamiento empírico a ciegas La antibióticoterapia puede ocultar o encubrir el dx Los neutropénicos -- sí ATB empírica FOD de más de seis meses, el pronóstico es bueno AINES y medios físicos cuando fiebre es muy alta Paciencia, compasión, ecuanimidad y flexibilidad en el enfoque de la FOD

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Neutropenia Febril

Neutropenia :

Neutropenia Definición de Neutropenia: La neutropenia es definida como un recuento absoluto de neutrófilos menor a 1500 /uL . ANC = WBC (céll/uL) x Porcentaje (PMN+Bandas)  100 No están incluidos los metamielocitos y formas jóvenes Es aplicable a todas las edades y razas, excepto a Recién Nacidos Up to Date, 10,1; 2002

Fiebre en el Paciente Neutropénico:

Fiebre en el Paciente Neutropénico Definición: Se define usualmente como una sola temperatura > 38.3º ó una temperatura sostenida > de 38.0º por más de una hora . Sin embargo, existen circunstancias en las cuales un neutropénico no va a desarrollar fiebre: Pacientes ancianos o que reciban corticoides Pacientes con ciertos patógenos: clostridium septicum Algunos neutropénicos con infección oculta y/o hipotensión Up to Date 10.1; 2002

Neutropenia Febril:

Neutropenia Febril Definición: La definición absoluta está relacionado a un ANC < 500 cél/mm 3 ó un ANC < 1000 cél/mm 3 con un nadir predictivo < 500 cél/mm 3 Up to Date, 10,3; 2002

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Neutropenia Febril Paciente Inmunodeprimido Neutropenia

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La fiebre en neutropénicos debe considerarse una emergencia médica 70% o más de mortalidad si tratamiento con antibióticos (ATB) es demorado Neutropénico con fiebre hay 60% de posibilidades de infección En 30% de procesos febriles la fuente infecciosa no son detectadas La mortalidad por pseudomona en neutropénicos puede ser 75% La ATB empírica sigue siendo el arma de importancia

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Categoría de Neutropenia y Relación de Recuento Absoluto de Neutrófilos con Riesgo de Infección (R. Inf) Categoría ANC (cél /uL) Riesgo Infección > 1500 Ninguno Neutropenia Leve 1000 – 1500 No significativo, febril Neutropenia Moderada 500 – 1000 Algún Riesgo, febril Neutropenia Severa < 500 Riesgo significativo, febril < 200 Alto Riesgo Infección, febril Up to Date, 10.1; 2002

Etiología Aislada de Neutropenia:

Etiología Aislada de Neutropenia Por su mecanismo puede ser: Disminución en la producción Granulopoiesis inefectiva Desvío de PMN al endotelio vascular o pool de tejidos Incremento de la destrucción periférica Up to Date 10.1; 2002

Factores de Riesgo de Infección:

Factores de Riesgo de Infección Grado de Neutropenia: Asociado a mayor morbi-mortalidad Más alto si ANC < 500 cél/mm 3 Mucho más alto si ANC < 100 cél/mm 3 Declinación rápida en ANC Prolongada duración de neutropenia (> 7 a 10 días) Inducción leucémica Cáncer no bajo control Enfermedades graves comórbidas que requieren hospitalización Up to Date, 10.1 , 2002

Asociación de Infecciones en el Inmunodeficiente:

Asociación de Infecciones en el Inmunodeficiente Defectos del huésped inducidos por cáncer Defectos del huésped inducido por citotóxicos, quimioterapia y corticoides Catéteres y sondas Combinación de los tres factores Clin, Méd, Nort, Tratmiento Antimicrobiano, 1995

Neutropenia y agranulocitosis inducida por drogas:

Neutropenia y agranulocitosis inducida por drogas Segunda causa más frecuente de neutropenia Reacción adversa idiosincrática Mecanismos: Destrucción mediada por inmunidad Neutrófilos circulantes Anticuerpos inducidos por drogas Efectos tóxicos directos sobre los precursores granulocitos medulares Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia Post-Infecciosa:

Neutropenia Post-Infecciosa Causa mas común de Neutropenia Adquirida Mecanismos: Redistribución Secuestración Anticuerpos circulantes Infección de células precursoras hematopoyéticas Infección de células endoteliales Aumento de la adherencia de neutrófilos al endotelio Desarrollo de anticuerpos antineutrófilos Aumento del uso de neutrófilos en los lugares de infección más hiperesplenismo

Neutropenia Post-Infecciosa:

Neutropenia Post-Infecciosa Enf. bacterianas Fiebre tifoidea Brucellosis Tuberculosis Enf. Parasitarias Malaria Kala-Azar Infecciones por Rickettsias Enfermedades virales SIDA Virus Epstein Barr Citomegalovirus Herpesvirus-6 humano Enf. Virales Exantemáticas Rubéola Varicela Measles, etc .

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Neutropenia and Hospitalitation for Infecction

Lugares Comunes de Infección:

Lugares Comunes de Infección Cavidad oral, anal, mucosas. Piel En neutropenias persistentes: Infecciones sistémicas de pulmones, gastrointestinales y sangre Los gérmenes patógenos más comunes son  flora endógena bacteriana En pacientes que reciben ATB  1 semana  infec. Entérica u hongos Catéteres  infección por estafilococo coagulasa negativo

Diagnóstico de Neutropenia:

Diagnóstico de Neutropenia Primer paso: confirmar diagnóstico Extendido sangre periférica: Wright-Giemsa Confirma disminución de neutrófilos Debe cerciorarse con recuento manual Pseudoneutropenia: Sangre no procesada Paraproteinemia Anticoagulantes Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia: diagnóstico:

Neutropenia: diagnóstico En infantes y niños Considerar otras causas de neutropenia En jóvenes y adultos Sospechar neutropenia si hay anemia mormocítica o macrocítica o trombocitopenia Aspirado de Médula Osea si la causa no es clara

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento:

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento Neutropenia Leve: Mayormente benignas Período de observación Realizar recuento de ANC x 3 semanas x 6 a 8 semanas Seguimiento por un año si hay mejoría Si fiebre persiste, extendido de médula ósea Up to Date 10.1; 2002

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento:

Neutropenia: Diagnóstico y Seguimiento Neutropenia Moderada a Severa con infección recurrente: Aspirado de médula ósea, evaluar Celularidad y morfología  Identificar un arresto mieloide tardío o hipoplasia medular: Arresto mieloide  neutropenia idiopática o autoinmune Hipoplasia medular  por drogas, síndrome mielodisplásico En pacientes con infecciones episódica: Realizar ANC 2 veces x semana x 6 semanas Ayuda a descartar Neutropenia cíclica Up to Date, 10.1, 2002

Pautas Diagnósticas cuando el Aspirado Médula Osea es incierto:

Pautas Diagnósticas cuando el Aspirado Médula Osea es incierto Anticuerpos antinucleares y tamiz de enf. de colágeno Anticuerpos antineutrófilo  neutropenia inmune. Inmunoglobulinas y evaluar defectos de inmunidad celular o humoral Tamizaje para HIV Concentracionres séricas de vitamina B12 y folato Cultivo de MO  evaluar CFU-GM En aplasia celular blanca pura Up to Date,10.1, 2002

Evaluación del Paciente:

Evaluación del Paciente Historia clínica cuidadosa Examen de piel, mucosas De órganos relacionados con medio externo Evaluar catéteres Evaluar áreas quirúrgicas Buscar abcesos, úlceras, eritemas, dermatosis y otras lesiones Estudios de laboratorio Hemograma con recuento celular completo y diferencial Transaminasas Bilirrubinas Amilasa Electrolitos Rx tórax Cultivos seriados Hemocultivos: 2 ó 3 c/2 a 3 días Gram de esputo y orina Punción lumbar

Tratamiento:

Tratamiento Antimicrobianos Usualmente dados empíricamente Up to Date, 10.1, 2002

Antibioterapia empírica:

Antibioterapia empírica Mayoría de regímenes dirigidos a gram negativos: Principalmente pseudomona aeruginosa Monoterapia : ceftazidime, imipenem, meropenem o cefepime. Doble cobertura : -lactámicos + aminoglucósido, o dos -lactámicos Up to Date, 10.1, 2002

Adición de Vancomicina:

Adición de Vancomicina Considerarlo en: Hipotensión, mucositis, infección de piel o catéter Historia de colonización de MRSA Profilaxis reciente con quinolonas Fiebre persistente a pesar de ATB previa 18 ensayos con quinolonas profiláctico  gram ( +) Sin embargo: La terapia empírica inicial: no  mortalidad No mejoría de resultados en infecciones de piel y tejidos blandos  gram positivos Aumenta niveles de toxicidad

Drogas Antifúngicas:

Drogas Antifúngicas Las incidencia: cándida o aspergillus:  Sospechar: neutropenia febril > 7 días Tratamiento habitual: 7 días Anfotericina B: De elección Terapia empírica prolongada Fluconazol: Aternativa Ineficaz contra aspergillus y C. kresey y C. glabrata Anfotericina B liposomal Alternativo, mayor tolerabilidad Itraconazol: Tan efectivo como Anfotericina B Menos tóxico Up to Date, 10.1; 2002

Indicaciones para agregar Anfotericina B:

Indicaciones para agregar Anfotericina B Fiebre que persiste por más de una semana Fiebre que reaparece después de una semana o más, en neutropenia persistente Fiebre persistente o recurrente con neutropenia normalizada Dolor a la palpación en senos paranasales e hinchazón facial Lesiones ulcerosas nasales con escaras negras ( aspergillus o mucor) Infiltrados pulmonares persistentes a pesar de ATB de amplio espectro Clín, Méd, Nort, tratamiento Antimicrobiano, 1995

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Scoring index for identification of low-risk febrile neutropenic patients at time of presentation with fever Characterisitic Score Extent of illness No symptoms Mild symptoms Moderate symptoms 5 5 3 No hypotension 5 No chronic obstructive pulmonary disease 4 Solid tumor or no fungal ingection 4 No deydratation 3 Outpatient at onset of fever 3 Age < 60 years 2 Score  21 indica bajo riesgo de complicaciones y morbilidad no aplicable a < 16 años

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Fever (temperature  38.3 º )  Neutropenia (< 500 neutrophils/mm3 ) Low risk High risk Oral IV Vancomycin Not needed Vancomycin needed Ciproflocaxin  Amoxicilin-clavulanate (adults only) Monotherapy cefepime ceftazidime, or Carbapenem Two Drugs Aminoglycoside  Antipseudomonal penicilin, Cefepime, Ceftazidime, or carbapenem Vancomycin  Vancomycin  Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem  aminoglycos Reassess after 3 – 5 days CID, 2002:34, march, Hughes et al

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Afebrile within first 3 – 5 days of treatment No etiology identified Low risk High risk Change to: Ciprofloxacino  Amoxicillin- Clavulanate (adults) or Cefixime (child) Discharge Continue Same antibiotics Etiology identified Adjust to most Appropiate treatment CID, 2002:34 (15 march)

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Persistent fever during first 3-5 days of treatment: No etiology Reassess patient on days 3 - 5 Continue Initial antibiotics Change antibiotics Antifungal drug With or without Antibiotic change If no change in Patients condition (consider Stopping Vancomycin) if progressive disease, If criteria for Vancomycin Are met If febrile trough days 5-7 and resolution of neutropenia is not imminent

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Duration of antibiotic therapy Afebrile by days 3-5 ANC  500 cells /mm3 For 2 consecutive days Stop antibiotics 48 h after Afebrile  ANC500cell /mm ANC <500cell/mm3 Initial low risk Clinically well Stop When Afebrile for 5-7 days Initial high risk ANC <100cell/ Mucositis Unstable signs Continue antibiotics Persistent fever ANC 500cell ANC < 500cell Stop 4-5 Days after ANC >500cell Reassess Continue for 2 weeks Reassess Stop if no Disease and condition Is stable

Factor Estimulante de Colonias:

Factor Estimulante de Colonias Reportado para  duración neutropenia, fiebre y hospitalización No ha demostrado que  mortalidad No usarlo rutinariamente en Neutropenia febril Considerar su uso: Pacientes críticos: neumonía, SDOM Recuperación de médula ósea es prolongada Profilaxis en tto con quimioterapia Up to Date 10.1, 2005

Transfusión de Granulocitos:

Transfusión de Granulocitos Su uso de rutina no está recomendado CID, 2002; 34 (15 march ) Profilaxis Antibiótica en Neutropenia Afebril No es de rutina debido a la emergencia de resistencia antibiótica Si está permitido para prevenir infección por pneumocystis carinii Profilaxis antifúngica y antiviral están permitidos en transplante alogénico de células de Stem

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La meta definitiva de los regímenes antimicrobianos empíricos en sujetos neutropénicos febriles es asegurar su supervivencia Clín, Méd, Nort-Amer, 1995

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Gracias por su Atención Rafael Tapia