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Principios de la terapia antimicrobiana: mecanismos de acción, espectro y resistencia:

Principios de la terapia antimicrobiana: mecanismos de acción, espectro y resistencia Farmacología 2007 Universidad de Santiago Dr. Carlos Beltrán

Historia:

> 2.500 años atrás: China – Grecia: uso de semillas, vino, hierbas con propiedades antimicrobianas 1900s: arsénico (Salvarsan), bismuto 1936: sulfas 1940s: penicilina y estreptomicina Historia

Elección de un antibiótico: agente:

Identificación del agente: Examen directo: Gram o Ziehl Nielsen y presencia de leucocitos Cultivos (antes de inicio de tratamiento) Inmunológicos: antígenos, anticuerpos Material genético por polimerasa en cadena Epidemiología: Conocimiento de la epidemiología local y los principales agentes involucrados en el tipo de infección Elección de un antibiótico: agente

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Neumococo Pseudomonas spp . TBC Enterococo

Etiología de NAC en Chile:

Luchsinger V et al. Dg etiológico de NAC en adultos. XXIII Sochinf, Nov 2006 Etiología de NAC en Chile

Elección de un antibiótico: resistencia:

Susceptibilidad del o los agentes a antibióticos Kirby Bauer: sensidiscos E – test Métodos cuantitativos: CIM: Concentración mínima a la cual se suprime la replicación y el crecimiento bacteriano a las 18 – 24 horas CBM: Concentración mínima que evita el recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs Panorama local de R de los probables agentes Elección de un antibiótico: resistencia

Susceptibilidad cuantitativa:

Concentración sérica Tiempo CBM Susceptibilidad cuantitativa CIM Concentración mínima a la cual se suprime el crecimiento bacteriano visible a 18 – 24 horas Concentración mínima que evita el 99,9% de recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs Concentración subinhibitoria: ↓ adherencia y  opsonización  fagocitosis y lisis

Elección de un antibiótico: resistencia:

Resistencia natural: Enterobacterias a penicilina Grampositivos a aztreonam Anaerobios a aminoglucósidos Resistencia adquirida: plasmidios, trasposones Enzimas inactivadoras: β – lactamasas, inactivadoras de AG Modificación de la penetración: impermeabilidad o eflujo Modificación de sitios blanco: PBP, ADN girasa, DHF reductasa Elección de un antibiótico: resistencia

Blancos clásicos de antimicrobianos:

Blancos clásicos de antimicrobianos Pared celular Membrana citoplasmática Síntesis proteica Síntesis de ácidos nucleicos Plegamiento de ADN

Mecanismos generales de resistencia:

Mecanismos generales de resistencia Menor adquisición del antibiótico: Menor expresión de porinas Eflujo activo Producción de enzimas inactivadoras:  - lactamasas Transferasas de aminoglucósidos: fosforilasas, adenilasas, acetilasas Modificación de receptores: PBP DNA girasa

Material genético de resistencia:

Material genético de resistencia Expresión (desrepresión) genes, mutación o adquisición Selección de genes de resistencia Diseminación de genes de resistencia Cromosomales Plasmidiales Trasposones Weinstein. Emerging Infectious Diseases 2001; 7: 188 - 191

Surgimiento de resistencia a los antimicrobianos:

Nueva bacteria resistente Mutaciones XX Surgimiento de resistencia a los antimicrobianos Bacteria sensible Bacterias resistentes Transferencia de genes de resistencia

Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos:

Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos Cepas resistentes raras x x Cepas resistentes predominantes x x x x x x x x x x Exposición a antimicrobianos

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MEXICO I = 43.3 % R = 23.3 % VENEZUELA COLOMBIA I = 42.8 % R = 4.8 % BRASIL I = 26.8 % R = 2.3 % URUGUAY I = 34.6 % R = 19.2 % ARGENTINA I = 19.0 % R = 4.3 % CHILE I = 27.3 % R = 3 – 7 % Resistencia de S. pneumoniae

Resistencia de agentes causantes de infecciones nosocomiales: CDC:

Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporina de 3 a generación Pseudomonas aeruginosa resistente a fluoroquinolona Pacientes de unidades de atención general Pacientes de unidades de cuidados intensivos Resistencia de agentes causantes de infecciones nosocomiales: CDC Fuente : National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

 - lactamasas de espectro expandido:

 - lactamasas de espectro expandido Enzimas capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas de amplio espectro y monobactámicos Derivadas de enzimas tipo TEM y SHV Localizadas en plasmidios y transferibles entre cepas y entre especies bacterianas Prevalencia en aumento entre E . coli y K. pneumoniae especialmente

Relevancia clínica de resistencia:

Relevancia clínica de resistencia Pacientes infectados con bacterias  - LEE + tienen mayor mortalidad si reciben antibióticos susceptibles a  - LEE Fracaso clínico mayor de 50% en pacientes con bacterias  - LEE + t ratados con cefalosporinas a pesar de Kirby – Bauer sensible Si se detecta presencia de  - LEE, penicilinas, cefalosporinas incluido cefepime, aztreonam deben ser reportadas como resistentes independiente de la susceptibilidad por Kirby – Bauer Drugs 2003; 63(4): 353-65; J Clin Microb 2001; 39: 2206-12

Relevancia clínica de resistencia:

Efecto inóculo: CIM a cefalosporinas aumenta dramáticamente por ↑ del inóculo Efecto inóculo puede llevar a fracaso con bacterias sensibles in vitro a cefepime o  - lactámicos + inhibidores de  - lactamasas Ciertas infecciones como intraabdominales o endocarditis pueden tener carga bacteriana mayor a 10 6 a 10 7 UFC/ ml Sobreproducción de  - lactamasas o asociación a ↓ de permeabilidad son factores que pueden llevar a fracaso Pediatr Inf Dis J 1997;16:s49-55 Relevancia clínica de resistencia

Estrategias para prevenir la aparición de resistencia:

Estrategias para prevenir la aparición de resistencia Uso racional de antibióticos: Uso empírico y de - escalamiento Antibióticos profilácticos Control de antimicrobianos Uso en dosis óptimas Uso asociado en ciertas condiciones Rotación de antibióticos

Elección de un atb: hospedero:

Edad: Aclorhidria 5% (20 – 29) vs 35% (>60).  absorción de penicilina y ↓ de ketoconazol ↓ función renal:  niveles de imipenem (convulsiones) y AG (ototoxicidad) ↓ función hepática: daño por HIN 0,3% (20 – 34) vs 2,3% (> 50). En RN síndrome gris por cloranfenicol y kernicterus por sulfas Toxicidad acumulativa y mayor riesgo de sensibilización por usos previos Factores genéticos: Acetiladores rápidos de HIN:  incidencia de polineuropatía Déficit de G6PDH: hemólisis por sulfas, furantoínas, cloranfenicol Elección de un atb: hospedero

Elección de un atb: hospedero:

Gestación: Teratogenicidad: β – lactámicos, macrólidos y anti TB no Toxicidad fetal o materna: tetraciclinas dentición e hígado graso Penetración a la leche: sulfas kernicterus o hemólisis PK:  volumen de distribución y ↓ niveles plasmáticos Velocidad de eliminación: Ajuste de dosis con falla renal: Penicilina e imipenem: convulsiones; piperacilina: alt. plaquetarias AG: toxicidad de VIII par Tetraciclinas: contraindicadas por acentuación de la uremia Ajuste de dosis con falla hepática: macrólidos, lincosaminas, cloranfenicol, metronidazol, anti TB y azólicos Interacciones farmacológicas: Rifampicina  metabolismo y ↓ niveles de anticoagulantes Cloranfenicol e inhibidores de proteasa ↓ metabolismo y  T 1/2 Elección de un atb: hospedero

Elección de un atb: hospedero:

Sitio de infección: el factor más importante El antibiótico requiere alcanzar y superar varias veces la CIM en el sitio de infección (penetración) Niveles plasmáticos >> niveles en el sitio salvo macrólidos Unión a proteínas plasmáticas disminuye penetración pero es rápidamente reversible y tiene poca importancia práctica Los atbs liposolubles (cloranfenicol, rifampicina, trimetoprim) son más difusibles a nivel de membranas (SNC) que los polares (AG) Existen sitios críticos para la penetración de antibióticos: SNC: cefalosporinas 3ª y 4ª G, cloranfenicol, sulfas, rifampicina Vegetaciones en endocarditis (biofilm). Las bacterias modifican su metabolismo y ↓ susceptibilidad a antibióticos Hueso Próstata Tejidos desvitalizados y pus: inactiva AG Cuerpos extraños. Biofilm y alteración de mecanismos inmunes locales Elección de un atb: hospedero

Elección de un antibiótico:

Agente, resistencia natural y adquirida Características clínicas e inmunes del hospedero Sitio de infección Características del antibiótico: espectro, toxicidad, impacto en resistencia futura, costo Farmacocinética y penetración a tejidos; concentración dependientes y dependientes de tiempo Farmacodinamia Elección de un antibiótico

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Paciente Antibiótico Bacteria Infección Respuesta inmune Toxicidad Farmacocinética Sensibilidad Farmacodinamia

Uso asociado de antibióticos:

Uso asociado de antibióticos Prevención de la aparición de resistencia: TBC: mutaciones cromosómicas Staphylococcus aureus : R rápida a rifampicina Helicobacter pylori Infecciones polimicrobianas: Intrabdominales y pélvicas Pie diabético Neumonía nosocomial Tratamiento inicial y de – escalación posterior Reducción de toxicidad por disminución de dosis Sinergia

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Sinergia Antagonismo Efecto aditivo (A+B) > A + B (C+D) < C + D (E+F) = E + F

Sinergia:

Sinergia Endocarditis por enterococo Penicilina (ampicilina) + gentamicina (estreptomicina) salvo R de alto nivel a AG (> 2.000 mcg/ ml) Β – lactámico daña la pared y ↑ entrada de AG Por extensión estreptocóccicas (ttos cortos) y estafilocóccicas Infecciones por Pseudomonas aeruginosa : Mecanismo similar de sinergia Mayor eficacia clínica también atribuible a ↓ de R Por extensión se hace con quinolonas Shock séptico por Klebsiella spp.: Se ha objetivado reducción de mortalidad Neutropenia febril: Menor mortalidad con agente sensible a ambos antibióticos Sulfas – trimetoprim: Doble acción en metabolismo bacteriano de folatos

Uso asociado de antibióticos:

Uso asociado de antibióticos En general se sobreutilizan Puede haber antagonismo Menos relevante in vivo que in vitro pero puede ser más significativo con compromiso inmune Bactericida (penicilina) + bacteriostático (tetraciclina) Mayor inducción de β – lactamasas (2 β – lactámicos) Eventos adversos + 5% de RAM a antibióticos en hospitales Asociados aumenta el riesgo y se dificulta individualización Aumentan los costos