Papers 8 Presentaci�n

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Farmacogenómica: Una Herramienta para prevenir y curar la Enfermedad Cardiaca Coronaria

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Polimorfismos de las moléculas inflamatorias Enfermedad cardiaca coronaria Infarto al Miocardio Genes Involucrados a) citoquinas anti-inflamatorias b) citoquinas pro-inflamatorias c) TLR4 d) CD14 e) CCR5 f) COXs (ciclooxigenasas) g) LOXs (lipooxigenasas) Farmacogenética

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Polimorfismos de las moléculas inflamatorias Enfermedad cardiaca coronaria Infarto al Miocardio a) pleiotropia b) variaciones de edad c) letalidad de la efermedad ( debida a selección) d) Interaccion con otros genes e) factores ambientales Dificultades

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Farmacogenética Detección del Perfil de riesgo identificar tempranamente individuos susceptibles a la enfermedad Descubrir blancos potenciales para drogas

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¿Farmacogenética y/o Farmacogenómica?

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Farmacogenómica “Permitirá realizar drogas a la medida” Objetivos: -Medicamentos más efectivos -Métodos más precisos para determinar la apropiada dosificación de drogas -Avanzados Screening para la detección de las enfermedades -Mejoras y aprobación en el descubrimiento de medicamentos -Disminución en el costo global en los cuidados de Salud

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Farmacogenética Contempla 2 grandes aspectos: -Las diferencias en la actividad metabólica de las drogas en los seres humanos. Ej:*Citocromo P450 *Tiopurina metiltransferasa -Terapia dirigida Ej:*Hercepetin HER2

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Farmacogenética

Aterosclerosis : 

Aterosclerosis Primera causa de enfermedad al corazón y derrame cerebral. Almacenamiento de lípidos y respuesta inflamatoria: en todas las fases Aterogénesis temprana Progreso de lesiones Complicaciones trombóticas

Proceso Aterogénico : 

Proceso Aterogénico Acumulación de lípidos. Incorporación de LDLox por macrófagos locales: producción de ésteres de colesterol y moléculas inflamatorias. Formación de células espumosas. Activación de células musculares lisas y otras inmunes. Obstrucción arterial y manifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas : 

Manifestaciones clínicas Obstrucción de la circulación coronaria u otras. Angina de Pecho. Infarto al miocardio (MI). Complicaciones trombóticas

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Macrofagos: enzimas proteoliticas y factores de tejido (pro coagulantes), cuya expresion esta regulada por mediadores de la inflamación Linfocitos T: interferon gama, detencion

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Linfocitos T Interferón gama Detención síntesis de colágeno Macrófagos Enzimas proteolíticas Factores de tejido Pro coagulantes Mediadores de la inflamación + expresión

Aterosclerosis : 

Aterosclerosis Altos marcadores inflamatorios: Predicen grados de inflamación crónica. Posibles Síndromes Coronarios Uso de Antiinflamatorios

Infarto al Miocardio : 

Infarto al Miocardio Multifactorial Alta incidencia: importante objetivo para la salud pública. Prevención y diagnóstico precoz: Suceptibilidad genetica Interacciones: entre genes y con el ambiente

Importancia del factor heredable : 

Importancia del factor heredable Estudios: Sobre expresión de moléculas pro inflamatorias Heterogeneidad en la respuesta al tratamiento con drogas

Estudios caso/control : 

Estudios caso/control 20 a 95% variabilidad en respuesta a drogas factor genético Polimorfismos: SNPs, repeticiones, inserciones o deleciones de distintos tamaños. Promotores, regiones codificantes y no codificantes.

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) : 

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) Complejo receptor Ligandos endógenos y exógenos NF-kB Citokinas: Reguladoras de activación leucocitaria Inflamación Macrófagos, CE, CPA, CT y células musculatura lisa

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) : 

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) SNP en gen TLR4 Hiperrespuesta a LPS Susceptibilidad a infecciones por bacterias gram negativas Aumento de la inflamación

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) : 

CD 14 y Toll like receptor4 (TLR4) Polimorfismo en CD14 Fragilidad de la placa En ambos polimorfismos hay resultados contrastantes

Citokinas : 

Citokinas Regulan respuesta inmune e inflamación Anti inflamatorias Pro inflamatorias: IL1, IL6, TNFα Respuesta de fase aguda Ej: IL1: promueve interacción entre CE y Leucocitos circulantes Polimorfismos y susceptibilidad

Citokinas : 

Citokinas IL6 Estimula activacion endotelial Proliferacion de SML Disminuye metabolismo lipidico Disminuye actividad de la lipoproteina lipasa TNFα Expresion de moleculas de adhesión Liberacion de + citokinas y de oxido nítrico Permeabilidad vascular Etc…

Citokinas : 

Citokinas IL10 y TGFβ1 En todos los casos hay estudios contrastantes o divergentes de asociación

Quimocinas y sus receptores : 

Quimocinas y sus receptores CE y células inflamatorias Reclutamiento de celulas inflamatorias en la capa intima 10 receptores CC: CCR5 Migración de monocitos , celulas NK y celulas T1 Respuesta quimiotáctica

Quimocinas y sus receptores : 

Quimocinas y sus receptores Estudios: respuesta inflamatoria Deleción CCR5∆32 muestra protección contra la Aterosclerosiss.

Cicloxigenasa (COX) y Lipoxigenasa (LOX) : 

Cicloxigenasa (COX) y Lipoxigenasa (LOX) Convercion de acido araquidoico a prostaglandinas(PG) y leucotrienos (LT) COX COX-1: constitutiva COX-2: inducida por lipopolisacaridos, factores de crecimiento y citocinas como TNF-alfa y IL-6

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Mutación -765 GC: Niveles de marcadores inflamatorios

Quimiocinas y sus Receptores : 

Quimiocinas y sus Receptores Qué son? Relación con riesgo cardiovascular CCR5 Deleción CCR5*32  Protección Cardiovascular

COX : 

COX Qué es? Función y relación con la aterogenésis Isoformas COX1 y COX2* Mutación en COX2  puede asociarse con protección al proceso aterogénico

LOX : 

LOX Qué son? Función y relación con aterogenésis LTB4 Polimorfismos en 5-LOX

Conclusión : 

Conclusión Objetivo  Prevenir y Curar Enfermedades Coronarias Herramienta propuesta  Farmacogenómica Farmacogenómica  Objetivo  Mejorar y Reenfocar los tratamientos actuales por medio de : 1.reduccion de efectos adversos de las drogas 2.incrementando la eficacia de las drogas 3. refinando las practicas prescriptivas Pro y Contras

Pro Contra : 

Pro Contra Fuerte asociación entre el rol genético y la patogénesis de las enfermedades coronarias e infarto. Investigaciones muestran que polimorfismos TLR4,IL6,CCR5,COX y LOX parecen ser útiles para la consideración de los riesgo de enf. coronarias e infarto. Además de poder producir una patología, los polimorfismos afectan el metabolismo de las drogas. Ej: Apoe4 –tacrina La Farmacogenética todavía no ha sido un área muy explorada. Algunos estudios muestran lo contrario **Critica: Faltan más investigaciones que avalen estos resulados**

Consejos : 

Consejos Explorar mas la Farmacogenómica Hacer más estudios Apegamiento a los principios de la investigación epidemiológica A) Los polimorfismos tienen que estar involucrados en el fenotipo y provocar efectos funcionales en las proteínas. B) Es importante tomar en cuenta que cada población tiene un pool genético diferente C) La variable edad no es la única causa determinante de enfermedades complejas como aterosclerosis D) No solo es necesario el polimorfismos sino también situaciones que desencadenen su expresión E) Enmascaramiento de genes

Perfil de variantes genicas (CHV-MI) : 

Perfil de variantes genicas (CHV-MI) Podria ser mas exacto con: chips de DNA análisis genéticos de alta especificidad sofisticados programas bioestadísticas

Farmacogenomica Aplicada : 

Farmacogenomica Aplicada 1.Polimorfismos del gen TLR4 Terapia: 2.Perfiles geneticos de alto riesgo en relacion con: A) alelos de alta respuesta de citocinas proinflamatorias, B).alelos de baja respuesta de citocinas antiinflamatorias C)receptores de quimocinas Terapia: Anticuerpos contra citocinas proinflamatorias*

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3.Polimorfismos IL6 Terapia: Estatinas 4.genes de COX y 5- LOX Terapia: se propone usar inhibidores de estas vias.

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FIN