AYUNTA�A N3 FCOLOGIA

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FARMACOCINÉTICA INTRODUCCIÓN A LA ANTIBACTERIOLOGíA Ayudantía Nº3 Procesos Biológicos III 2009 Herman Figueroa Vargas Universidad Católica del Norte Facultad de Medicina

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Farmacocinética El conocimiento de los procesos de absorción, distribución y eliminación de los fármacos, y de los factores que los alteran es esencial para la adecuada selección del preparado farmacéutico, la vía de administración, la dosis y la pauta de administración más adecuados para conseguir la máxima eficacia

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La concentración de un fármaco en su lugar de acción depende de la: Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

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PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

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Variabilidad individual nº individuos efecto Efecto deseado del fármaco Ineficacia del fármaco Efecto tóxico del fármaco

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Factores que inciden en la variabilidad individual: Factores fisiológicos: patrón genético, edad, hábitos alimenti- cios, ingesta de alcohol, hábito de fumar, embarazo. Factores patológicos: función renal, hepática o cardiaca. Interacciones con otros fármacos que alteren la respuesta.

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Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinéticos Moléculas pequeñas: Difusión pasiva Difusión facilitada Transporte activo Moléculas grandes: Pinocitosis Exocitosis

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Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinéticos Factores que inciden en la velocidad de difusión: Tamaño Liposolubilidad Grado de ionización

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Factores físico químicos en el transporte de las drogas a través de membrana biológica Membrana celular Transporte pasivo Transporte mediado en la membrana Efecto del pH y electrolitos

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Membrana celular es una bicapa lipídica

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Su estructura y función diferencial de los distintos tipo de células se puede explicar por una distínta distribución de proteínas, lipidos y carbohidratos. Permeabilidad selectiva a iones, moleculas cargadas, tamaño, moleculas apolares.

Una bicapa fosfolipídica actua como una barrera selectivamente permeable : 

Una bicapa fosfolipídica actua como una barrera selectivamente permeable

Efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil : 

Efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil

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solo la forma no ionizada penetra la membranas celulares

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el pKa de un ácido o base débil es el pH en el cual hay igual cantidad de formas protonadas y no protonadas, Para determinar la tasa de las 2 formas se puede usar la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

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La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles. Su nivel de ionización depende de su pKa y siguen la fórmula de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log ([base]/[ácido])

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Ej: Los aminoácidos son un ácido débil (HA) con un pKa de 3: log[HA]/[A-]= 3-pH. A un pH de 2: log[HA]/[A-]= 3-2=1 10/1

Eliminación por leche materna durante la lactancia: : 

Eliminación por leche materna durante la lactancia: El fármaco si se elimina por la leche materna pasa directamente al recién nacido. Además de recibir el recién nacido algo que no necesita, le damos mayor dosis de la que se debe. La leche humana es ligeramente ácida, por lo que una sustancia básica se elimina con facilidad por esta vía. Ejemplo: la codeína (derivado de la morfina) puede provocar en el niño efectos indeseados (estreñimiento, depresión del sistema respiratorio, somnolencia, coma)

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Cuando la membrana separa los medios de diferente pH, el fármaco se acumulará en el lado donde se produzca su mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce un equilibrio debido a la continua absorción/eliminación.

Farmacocinética no lineal : 

Farmacocinética no lineal Ocurre cuando las concentraciones terapéuticas están cerca de la concentración en que se saturan algunos sistemas. ¿Qué procesos farmacocinéticos pueden saturarse? Todos: A, D, M y E

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Transporte activo: Funciona contra el gradiente electroquímico y requiere ATP. Características: Saturable Susceptible de inhibición competitiva Inhibido por mecanismos o substancias que interfieran con la producción de energía. Ej.: túbulo proximal renal, tubo digestivo, tracto biliar, paso de LCR a la sangre, paso de sangre a la saliva.

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Otros sistemas de transporte: Filtración Difusión facilitada Exocitosis o endocitosis Ionóforos Liposomas

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Filtración: Paso de sustancias a través de hendiduras intercelulares. Difusión facilitada: Paso a sustancias a favor del gradiente de concentración a través de proteínas transportadoras. Susceptible de saturación e inhibición competitiva. Exocitosis y endocitosis: Transporte de macromoléculas. Ionóforos: Moléculas pequeñas sintetizadas por microorganismos que que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipídica de la mem- brana. Liposomas: Su usan para favorecer el acceso de fármaco a las células. Son estructuras sintéticas que forman bicapas.

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ABSORCIÓN Comprende las etapas de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte, la velocidad y la cantidad de fármaco que accede a la circulación sistémica. Depende de: Las características fisicoquímicas del fármaco. Las características de la preparación farmacéutica Las características del lugar de absorción La eliminación presistémica y fenómeno “primer paso”

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Primer paso hepático: Se refiere a la metabolización hepática que se produce del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega al hígado por la vena porta antes de entrar en la circulación sistémica.

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Vías de administración Vías enterales: oral, sublingual, rectal. Vías parenterales: intravenosa, intraarterial, intramuscular,subcutánea. Otras vías: dérmica, nasal, epidural, intratecal, intraventricular, inhalatoria, conjuntival, uretral, vesical, vaginal, intraperitoneal.

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Distribución a áreas especiales: SNC Circulación fetal Testicular Acceso a secreciones exocrinas (lágrimas, saliva, leche o líquido prostático) Difusión pasiva o transporte activo

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Barrera hematoencefálica (BHE):

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Existe metabolización en células endoteliales de fármacos: L-dopa  dopamina. Algunos núcleos cerebrales carecen de BHE, por lo tanto se favorece el ingreso de fármacos en esos puntos. Ej: eminencia media, área postrema, glándula pineal, órgano subcomisural. Condiciones patológicas que alteran la permeabilidad de la BHE: isquemia, anoxia, traumatismos, neoplasias, infecciones, enfermedades autoinmunes, hipertensión intracraneal.

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 Barrera placentaria: Separa a la madre y el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tiene que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales. Los fármacos traspasan por difusión pasiva. La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos.

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Compartimentos farmacocinéticos Compartimento central: incluye agua plasmática, intersticial e intracelular de los órganos bien irrigados y SNC si el fármaco atraviesa la BHE. Compartimento periférico superficial: agua intracelular poco accesible de los órganos poco irrigados (piel, grasa, músculo o médula ósea. Compartimento periférico profundo: depósitos tisulares a los que el fármaco se une fuertemente y de los cuales se libera con lentitud.

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Modelo Bicompartimental Disociación [ ] p / [ ] t

Parámetros farmacocinéticos : 

Parámetros farmacocinéticos 1. Volumen Aparente de Distribución 2. Vida Media Plasmática 3. Vida Media de Eliminación. 4. Clearance Sistémico o Total. 5. Clearance Hepático. 6. Clearance Renal. 7. Concentración Estable. 8. Biodisponibilidad. 9. Bioequivalencia.

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Volumen aparente de distribución: (Vd) dosis VD= -------------------------------- concentración plasmática Cant.fármaco en el organismo VD= ---------------------------------------- Concentr.plasm. del fármaco. Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

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PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

Farmacocinética: volumen de distribución : 

Farmacocinética: volumen de distribución A diferencia de la distribución fisiológica de una droga (A)- El volumen de distribución (Vd) es aparente o virtual, se calcula el volumen en el cual una droga debe disolverse para tener la misma [ ] que en el plasma (B) Ej. Vd: una dosis de 500mg se inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se mide [plasmática] en el tiempo. La curva de eliminación terminal (β) fue extrapolada hacia atrás en el tiempo cero para determinar que la [plasm] en T cero (Cp0) que fue de 5mg/L. Luego, el Vd se calculó dividiendo la dosis/Cp0.

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Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas. Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de tiempo, por todas la vías. El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto. Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico. Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como: Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance. Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción

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Concentración estable Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl)  la frecuencia de administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable o steady state del fármaco. El efecto farmacológico depende si el fármaco alcanza y mantiene una concentración adecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de concentración estable. Tiempo (múltiplo de Vm de eliminación) Concentración Concentración en equilibrio dinámico Prop intervalo dosis Prop a F/CL Estado estable: se alcanza sobre 4 vidas medias y el tiempo es independiente de la dosis Css Fluctuaciones: proporcionales entre dosis/Vm amortiguads por absorción lenta Donde, F: biodisponibilidad fraccionaria de la dosis; T intervalo entre dosis; Css: concentración Promedio en el estable

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Eliminación por saliva: El fármaco también se puede eliminar por la saliva, pero no es muy fiable ver la cantidad que se elimina. Hay ciertos fármacos que se sabe que se eliminan por aquí, por ejemplo la espiramicina (antibiótico) que se usa para infecciones dentales.

Farmacocinética: biotransformación, primer paso : 

Farmacocinética: biotransformación, primer paso Los fármacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hígado antes de llegar a la circulación general Muchos fármacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenómeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad

Metabolismo o Biotransformación : 

Metabolismo o Biotransformación

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Inducción metabólica: cuando un fármaco favorece la biotransformación del segundo fármaco, es decir, contribuye a su destrucción. Ejemplo: la Rifampicina (es un antibiótico que se utiliza en la profilaxis de la meningitis y en tratamiento de tuberculosis), y la Eritromicina (un macrólido) son inductores, facilitan la destrucción de los anticonceptivos orales, anulando su efecto.

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Ejemplo: En el tratamiento aversivo del alcohol. Cuando utilizamos un fármaco para deshabituar a un enfermo al alcohol (disulfiram), el alcohol en el organismo se transforma en aldehído, y este en ácido acético, y así se elimina. El aldehído nos da síntomas de borrachera. El disulfiram quita el paso de aldehído a ácido acético, con lo que el aldehído se acumula en el organismo, y con poca cantidad de alcohol da síntomas de grandes ingestas. Pero tiene el peligro de que el paciente se puede morir porque no puede beber nada. El efecto que hace el disulfiram es el afecto “antabús”, como toma el alcohol le provoca malestar, cefalea, taquicardia, sudoración, calor.

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Biodisponibilidad La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no sólo de la absorción, sino de la distribución y la eliminación.

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Biodisponibilidad de droga libre en plasma

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Ejemplo: Anticoagulantes orales. Tiene que mantenerse en unos niveles de Coeficiente del tiempo de coagulación o INR (2-3) para que ejerza su función. Menos de 2 está por debajo de su dosis necesaria, y el paciente puede sufrir embolia, ICTUS,... Por encima de 3 puede producir hemorragia por exceso de dosis. Si a este paciente con anticoagulantes orales (ACO) le damos aspirina o cualquier antiinflamatorio no esteroideo (AINE): ACO y aspirina se unen a la albúmina, la aspirina tiene mayor apetencia por unirse a la albúmina, aumenta el efecto del ACO, por lo que hay riesgo de sobredosis, lo que produciría hemorragia.

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Ejemplo: La bilirrubina viene de la destrucción de los hematíes, es ransportada por la albúmina. Si damos sulfamidas (por ejemplo el Septrin que es un antibiótico que tiene mayor apetencia por la albúmina) la bilirrubina se queda libre por el organismo, por lo que produce ictericia. En niños es más peligroso, porque tienen ictericia fisiológica. El niño en el parto sufre una hemólisis, y su cuerpo, como tiene inmadurez enzimática, no puede hacerse cargo de toda la bilirrubina libre, y aparece ictericia. Si a este niño le damos sulfamidas, potenciamos la ictericia y podemos producir un Kernicterus. Por eso las sulfamidas están contraindicadas en el primer trimestre de vida, que es lo que dura la inmadurez enzimática. La sulfamida atraviesa la barrera placentaria, por lo que no se aconseja durante el embarazo.

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BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o equivalentes biológicos. Dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, para ser bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorción y una extensión o magnitud de la absorción, similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en la práctica podrán utilizarse indistintamente. FACTORES QUE INFLUYEN EN BIODISPONIBILIDAD:BIOEQUIVALENCIA Cinética de Disolución de un Medicamento. Velocidad del proceso de Absorción. Magnitud de la Absorción del fármaco.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS : 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS NO TOMAR/RECETAR REMEDIOS DE MÁS… Ejemplo: El Enalapril es un antihipertensivo inocuo, que tiene un efecto indeseable, la tos. Si le mandamos codeína para la tos, esta se calma, pero vuelve, mientras que la codeína produce dolor de cabeza. Le damos ibuprofeno para el dolor de cabeza, y este le aumenta la tensión arterial por lo que tendremos que aumentar la dosis de Enalapril... Es un círculo vicioso.

Temas a tratar : 

Temas a tratar Otitis media Resistencia a antibióticos Antimicrobianos dependientes del tiempo sobre la CMI. T > CMI Antimicrobianos dependientes de la concentración. Cmax/CMI Antimicrobianos dependientes de la concentración ABC/CMI Efectos postantibióticos

OTITIS MEDIA : 

OTITIS MEDIA

Etiología Otitis Media : 

Etiología Otitis Media Haemophilus Influenzae Cocobacilo gram (-) Moraxella catarrhalis Diplococo gram (-) Streptococcus pneumoniae Coccus gram +

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ANTIBIOSIS: organismos vivientes que son capaces de provocar la muerte de otros organismos vivientes ANTIBIÓTICOS: Sustancias elaboradas por microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos) que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicación o provocar su lisis o destrucción. QUIMIOTERÁPICOS: productos de la síntesis o semisíntesis química en el laboratorio bioquímico farmacológico, capaces de suprimir el crecimiento y multiplicación o provocar la lisis o destrucción de microorganismos infecciosos.

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AGENTES BACTERIOSTÁTICOS: inhiben el desarrollo y multiplicación de los microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infección requieren la actividad del sistema inmunológico (Actividad de macrófagos y polimorfonucleares) Ej: Sulfonamidas, Tetraciclinias, Cloramfenicol. AGENTES BACTERICIDAS: provocan la lisis y muerte de microorganismos. Ej: Penicilinas, Cefalosporinas, Polipeptídicos. Pacientes neutropénicos necesitan dosis bactericidas

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La concentración mínima inhibitoria (CMI), que es la menor concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación. La concentración mínima bactericida (CMB), que es la menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.

CLASIFICACIÓN GENERAL DE ANTIBACTERIANOS : 

CLASIFICACIÓN GENERAL DE ANTIBACTERIANOS I- BETA LACTAMICOS Penicilinas Cefalosporinas Monobactams Carbapenems II- AMINOGLUCOSIDOS Prototipo: Gentamicina III- AZUCARES COMPLEJOS Prototipo: Clindamicina IV- POLIPEPTIDICOS Prototipo: Polimixina V- RIFAMICINAS Prototipo: Rifampicina VI- TETRACICLINAS Prototipo: Clortetraciclina VII- AMFENICOLES Prototipo: Cloramfenicol VIII- MACROLIDOS Prototipo: Eritromicina IX- MISCELANEOS Espectinomicina, Virginiamicina, Vancomicina, Teicoplanina, Capreomicina, Cicloserina, Fosfomicina, Novobiocina, Linezolida. X- QUIMIOTERAPICOS ANTIBACTERIANOS Sulfonamidas Sulfonamidas + Trimetoprim Nitrofuranos Derivados de Naftiridina y Quinolonas

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Penicilina: inhibe síntesis de pared.

Farmacocinética y Actividad antimicrobiana exitosa : 

Farmacocinética y Actividad antimicrobiana exitosa [ ] MAX/CMI ABC 24 h / CMI T > CMI

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Resistencia a antibióticos : 

Resistencia a antibióticos Concentración preventiva mutantes, CPM Ventana de selección de mutantes, VSM. CIM  VSM CPM 10 50 100 CBM

Resistencia a antibióticos : 

Resistencia a antibióticos Concentración preventiva mutantes, CPM Ventana de selécción de mutantes, VSM. CIM  VSM CPM 10 50 100 CBM

Antimicrobianos dependientes del tiempo : 

CIM  10 |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  Dosis Dosis  Dosis  Dosis  Dosis 0 5 10 15 T (horas) Antimicrobianos dependientes del tiempo

Antimicrobianos dependientes del tiempo : 

CIM  10 ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||  Dosis Dosis  Dosis  Dosis  Dosis 0 5 10 15 20 25 30 T (horas) Antimicrobianos dependientes del tiempo

Tratamiento OMA : 

Tratamiento OMA amoxicilina a la dosis de 250-500 mg cada 8 horas durante 7-10 días,

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Streptococcu pneumoniae Haemophilus influenzae 93% produce beta-lactamasa Moraxella catarrhalis 7% produce beta-lactamasa Streptococcus pyogenes.

No olvidar : 

No olvidar la razón fundamental de la administración de un fármaco nace en el seno de una relación concreta, peculiar y no pocas veces misteriosa: la de un ser humano que sufre y la de otro que intenta aliviar o suprimir ese sufrimiento. La prescripción de un medicamento es solo una pieza del acto terapéutico.