3.1 FISIOPATO DM-1 Dra V.Tapia

FISIOPATOLOGIADIABETES MELLITUSTIPO – 1 : 

FISIOPATOLOGIADIABETES MELLITUSTIPO – 1 Dra M. Verónica Tapia Corvalán Unidad de Diabetes HSJDD La Serena 06-04-2009

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DEFINICION “ La diabetes 1 es el resultado de un largo proceso inmunológico que determina la destrucción selectiva de las células beta pancreáticas, en individuos genéticamente predispuestos”

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INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN ALGUNOS PAÍSES Incidencia / 100.000 jóvenes < 15 años Adaptado de DIAMOND Project Group Diabetes Care 23:1516-26, 2000 Finlandia Suecia Canadá Noruega Reino Unido Nueva Zelandia Puerto Rico Dinamarca Estados Unidos Portugal Australia Holanda España Bélgica Italia, Serdeña Italia Alemania Grecia Austria Hungría Francia Bulgaria Uruguay Brasil Eslovenia Argentina Rusia Polonia Colombia Cuba Japón Chile México Paraguay China Perú Venezuela

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PROYECCION DE DM PERIODO DE 1994 – 2010 McCarty & Zimmet. 1994 Pacientes (millones) 0 50 100 150 200 250 1994 2000 2010 Tipo 1 Tipo 2

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DIABETES MELLITUS TIPO - 1 Trastorno metabólico caracterizado por: destrucción selectiva de las células Beta en sujetos genéticamente predispuestos deficiencia absoluta de insulina tendencia a la cetoacidosis necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes)

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Se distinguen 2 sub-grupos: DM autoinmune: con marcadores positivos en 85-95% se asocia con antígenos HLA = DR3 -DR4 -DQA - DBQ . antic. anti-islotes (ICA) . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD) . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β) . antic. anti-insulina (IAA) DM Idiopática: igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA

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Herencia: Susceptibilidad genética Antígenos HLA DIABETES tipo- 1 Factores ambientales gatillantes: endógenos ó exógenos + MECANISMO DE DAÑO BETA INSULAR

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Susceptibilidad genética Factor gatillante ambiental Actividad autoinmune Pérdida de masa de células beta Diabetes inicial Insulinopenia severa DM tipo 1 Evolución Natural Se presenta la enfermedad cuando el 90% de las células beta han sido destruidas

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EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1

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HERENCIA CONCORDANCIA 50% EN GEMELOS HOMOCIGOTOS Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de: - la respuesta inmunológica - la presentación antigénica Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en - mas del 90% de los DM-1 caucásicos - 40% de población sana otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2 El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1

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Combinación susceptible Combinación susceptible (>) Combinación protectora Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser presentada al linfocito T, al activarse da la respuesta inmune diabetogénico

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Célula Beta Célula Beta Célula Beta Célula Beta Autoantígeno liberado Antígeno exógeno HLA-II Linfocito T cooperador Producción de citoquinas Linfocito T activa: - monocitos - macrófagos - cel. dendríticas CITOLISIS Citoquinas Virus toxinas Mecanismos de daño  celular pancreático en DM-1 Presentadora de antígenos Transformación

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Célula beta presentadora de antígeno Presentación específica de moléculas HLA clase II que permiten la autodestrucción de las células beta (Marcadores genéticos de la enfermedad) Linfocito T Célula beta presentadora de moléculas HLA receptor HLA péptido CD4

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Interacción Célula Beta- Autoanticuerpo (AA) linfocito T célula beta presentador de moléculas HLA receptor CD4 ICA AA péptido antigénico: GAD, CMV, CoxB4, ABBOS Lisis Directa: Rubéola Parotiditis IA-2 AA ICA69 AA AA GAD 37 AA GAD65 HLA

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RESPUESTA HUMORAL = AUTO- ANTICUERPOS Anti-islotes pancreáticos = ICA Anti-tirosina fosfatasa = I A-2 Anti-decarboxilasa del ac. glutámico = Anti GAD Anti-insulina = IAA RESPUESTA CELULAR Hay cambios en el nº y actividad de los linfocitos. - > nº de Linfocitos T activado - menor número de Linfocitos T supresores - aumento de las células Natural Killer DIABETES TIPO 1 AUTOINMUNIDAD

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ICA No B específico reacciona con otras cel. Insulares (+)75% al debut de DM-1 mas frecuente en > 12 años DM con ICA(+) confirma DM-1 Anti GAD 2 isoformas de 65 y 67 kD 60 - 80% al inicio Mas frecuente en > 12 años IA 2 Anti-tirosina fosfatasa en 45 - 75% Mas frecuente en < 12 años Ac anti-insulina IAA 30% Ac anti-proinsulina 25% ICA 12 (ó SOX13) 18% FRECUENCIA DE ANTICUERPOS Inmunidad humoral

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Factores ambientales en DM-1 Infecciones Virales - Coxsackie B4 - Rubeóla Congénita - Citomegalovirus Teoría de la Higiene - falta de contacto con patógenos en infancia Aumento de enfermedades autoinmunes en animales Hipótesis aceleradora - Tasa de crecimiento acelerado en < 3 años con > crecimiento y obeso - Mayor requerimiento de insulina generaría Apoptosis de célula B Stress

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PACIENTE CON DIABETES TIPO-1