5.1 Inflamacion aguda

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INFLAMACION

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Inflamación Aguda Es la reaccion del tejido vivo a toda forma de injuria e involucra respuestas de tipo : Neurogénicas Humorales Vasculares Celulares

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NOXA Célula Endotelial Insterticio Células Inflamatorias Reacción Inflamatoria : Participantes

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EL ESCENARIO DE LA INFLAMACION Célula Endotelial Insterticio Microcirculación

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La reacción inflamatoria implica : aumento de llegada de sangre a tejido afectado Llegada de proteínas al Intersticio Llegada de leucocitos al Intersticio VASODILATACION AUMENTO DE PERMEABILIDAD MIGRACION LEUCOCITARIA

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El desarrollo del proceso Inflamatorio es controlado por : CITOQUINAS SISTEMAS ENZIMATICOS PLASMATICOS : - Complemento - Sistemas de coagulacion - Kininas - Vias fibrinoliticas MEDIADORES DE ORIGEN LIPIDICO - Prostaglandinas - Leucotrienos MEDIADORES VASOACTIVOS

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Acute inflammatory reactions are triggered by a variety of stimuli: Infections (bacterial, viral, parasitic) and microbial toxins Trauma (blunt and penetrating) Physical and chemical agents (thermal injury, e.g., burns or frostbite; irradiation; some environmental chemicals) Tissue necrosis (from any cause) Foreign bodies (splinters, dirt, sutures) • Immune reactions (also called hypersensitivity reactions

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Daño Celular : Etiologia CELULA ENDOGENOS EXOGENOS DAÑO CELULAR Y DE INSTERTICIO

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mechanical (traumatic injury), physical (extremely low or high temperature, ionising irradiation, microwaves), chemical (caustic agents, poisons, venoms, genotoxic and proteotoxic compounds), nutritive (deficiency of oxygen, vitamins and basic nutrients), biological (viruses, microorganisms, protozoan and metazoan parasites). Exogenous Factors

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EN EL PROCESO INFLAMATORIO LAS CELULAS PUEDEN SER DAÑADAS POR EFECTORES Y CELULAS PARTICIPANTES EN EL PROCESO. Anafilaxia : Mediada por IgE Reacciones Citotoxicas : Activación de C´ por IgG - IgM Reacciones mediadas por Complejos Inmunes Hipersensibilidad mediada por células Reacciones citotoxicas que alteran receptor celular FACTORES ENDOGENOS (Mecanismos Inmunopatologicos)

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EVOLUCION DEL PROCESO INFLAMATORIO INJURIA RESPUESTA VASCULAR AGUDA Dura de segundos a minutos Se produce por vasodilatación y aumento de permeabilidad capilar Clinicamente : - Eritema - Edema

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SI EL CUADRO PERSISTE SE ENTRA A LA ETAPA 2 : RESPUESTA CELULAR AGUDA Ocurre en las siguientes horas Lo define la aparición de granulocitos en el tejido Incluye la presencia de eritrocitos en intersticio Incluye la presencia de fibrinógeno y plaquetas en intersticio Aparición de Pus

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SI EL CUADRO PERSISTE SE ENTRA A LA ETAPA 3 RESPUESTA CELULAR CRONICA Aparecen Infiltrados Mononucleares (eliminan bacterias y remodelan tejidos)

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FINALMENTE SE LLEGA A LA ULTIMA ETAPA… RESOLUCION Se restaura arquitectura normal del tejido Importantes procesos fibrinoliticos Pueden aparecer GRANULOMAS

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FISIOPATOLOGIA DE RESPUESTA INFLAMATORIA

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Endothelial cell response to environmental stimuli: causes (activators) and consequences (induced genes LA CELULA ENDOTELIAL

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Endothelial Cell Properties and Functions Maintenance of Permeability Barrier Elaboration of Anticoagulant, Antithrombotic, Fibrinolytic Regulators Prostacyclin Thrombomodulin Heparin-like molecules Plasminogen activator Elaboration of Prothrombotic Molecules Von Willebrand factor Tissue factor Plasminogen activator inhibitor Extracellular Matrix Production (collagen, proteoglycans) Modulation of Blood Flow and Vascular Reactivity Vasconstrictors: endothelin, ACE Vasodilators: NO, prostacyclin Regulation of Inflammation and Immunity IL-1, IL-6, chemokines Adhesion molecules: VCAM-1, ICAM, E-selectin P-selectin Histocompatibility antigens Regulation of Cell Growth Growth stimulators: PDGF, CSF, FGF Growth inhibitors: heparin, TGF-β Oxidation of LDL

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MICROCIRCULACION

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Microcirculacion : Fisiopatologia Dilatacion de esfinter precapilar Dilatacion de venas postcapilares Aumento de presión Intersticial EDEMA

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Fisiopatología de Inflamación Aguda Alteraciones de micro circulación que determinan aumento de flujo sanguíneo al sitio injuriado Trastornos estructurales de micro circulación que permiten salida de leucocitos y proteínas al insterticio Migración de leucocitos , acumulación y activación en el sitio injuriado

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Exudado : Fluido extravascular asociado a inflamacion Tiene : - Elevada concentracion de proteinas - Detritus celulares - Densidad Específica sobre 1020 implica alteración de la permeabilidad

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Transudado : Fluido de bajo contenido de proteínas (mayoría albúmina) Corresponde a un ultrafiltrado de plasma Es el resultado de trastornos de presiones oncóticas a través de membrana capilar , sin aumento de permeabilidad

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Edema : Denota aumento de líquido en insterticio o serosas puede ser exudado o transudado Pus Es un exudado rico en leucocitos ( neutrófilos ), restos celulares y bacterias

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Secuencia Fisiopatologica de Respuesta Inflamatoria VASODILATACION AUMENTO DE PERMEBILIDAD VASCULAR ESTASIS VASCULAR ADHESION DE NEUTROFILOS A PARED VASCULAR MIGRACION DE LEUCOCITOS A TRAVES DE PARED VASCULAR

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El aumento de Permeabilidad Reconoce 2 etapas : Una precoz : - Dura menos de 30 minutos - Mediada por efecto de leucotrienos e histamina sobre endotelio Una Tardía : - Aparece entre 2 y 8 horas - Mediada por kininas y factores del Complemento

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En la extravasación de líquido al intersticio están presentes todas las Proteínas plasmáticas : Fibrinógeno Kininas Complemento Inmunoglobulinas Drogas administradas ELLO DETERMINA LOS SIGNOS Y SINTOMAS CLINICOS DEL PROCESO : DOLOR CALOR RUBOR

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Los Mediadores de Inflamación son moléculas difusibles que actúan en el sitio de inflamación o a distancia de él. Mediadores Exógenos Mediadores Endógenos Endotoxina MEDIADORES PRECOCES MEDIADORES TARDIOS Mast Cells Plaquetas (Liberacion de histamina – Serotonina) IL-1 , IL 6 , FNT ALFA ) Regulan eventos vasculares Pasadas 6 horas Derivados de Ac araquidónivo Componentes de Inflamación : Mediadores Inflamatorios

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Características de Mediadores en la Inflamación Provienen del plasma (Complemento , quininas) y deben ser activados para tener efecto biológico 0riginados en las células y deben ser secretados : histamina Sintetizados post estímulo : prostaglandinas , citoquinas La activación de mediadores es gatillada por productos bacterianos o por proteínas como el C Ejercen su efecto biológico uniéndose a receptores específicos celulares A su vez , al estar activados, promueven liberación de otros mediadores Son de vida media corta Son potencialmente dañinos

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Chemical mediators of inflammation. EC, endothelial cells.

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Role of Mediators in Different Reactions of Inflammation Vasodilation Prostaglandins Nitric oxide Histamine Increased vascular permeability Vasoactive amines C3a and C5a (through liberating amines) Bradykinin Leukotrienes C 4 , D 4 , E 4 PAF Substance P Chemotaxis, leukocyte recruitment and activation C5a Leukotriene B 4 Chemokines IL-1, TNF Bacterial products Fever IL-1, TNF Prostaglandins Pain Prostaglandins Bradykinin Tissue damage Neutrophil and macrophage lysosomal enzymes Oxygen metabolites Nitric oxide

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Summary of Mediators of Acute Inflammation Action Mediator Source Vascular Leakage Chemotaxis Other Histamine and serotonin Mast cells, platelets + - Bradykinin Plasma substrate + - Pain C3a Plasma protein via liver + - Opsonic fragment (C3b) C5a Macrophages + + Leukocyte adhesion, activation Prostaglandins Mast cells, from membrane phospholipids Potentiate other mediators - Vasodilation, pain, fever Leukotriene B 4 Leukocytes - + Leukocyte adhesion, activation Leukotriene C 4 , D 4 , E 4 Leukocytes, mast cells + - Bronchoconstriction, vasoconstriction Oxygen metabolites Leukocytes + - Endothelial damage, tissue damage PAF Leukocytes, mast cells + + Bronchoconstriction, leukocyte priming IL-1 and TNF Macrophages, other - + Acute-phase reactions, endothelial activation Chemokines Leukocytes, others - + Leukocyte activation Nitric oxide Macrophages, endothelium +

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EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Corresponde a un sistema de : - proteinas - Enzimas plasmaticas - Proteinas reguladoras activadas en forma de cascada Que ligan la Inmunidad Innata y la Adaptativo y que culminan con la Lisis Celular

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Complemento : Fisiopatología de su rol como Mediador Inflamatorio Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento

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The activation and functions of the complement system. Activation of complement by different pathways leads to cleavage of C3. The functions of the complement system are mediated by breakdown products of C3 and other complement proteins, and by the membrane attack complex (MAC). Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Complemento

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Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Kininas Son vasoactivos originados a partir de kininógenos activados por proteínas llamadas Kalicreínas Origina liberación de bradiquinina La bradiquinina: - Aumenta permeabilidad vascular - Produce constricción del músculo liso - Produce vasodilatación - Activa el factor Hagemann

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Mediadores de inflamación Histamina - Almacenada en Mast Cellos y basófilos unidos a Mucopolisacáridos (Histamina) - La célula tiene receptores para Histamina : H1 - H2 – H3 - Posee numerosas Funciones : - Vasodilatación - Aumento de permeabilidad vascular por contracción de célula endotelial - Contracción de músculo liso - Quemotaxis para eosinófilos - bloqueo función linfocitos T

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Mediadores de Respuesta Inflamatoria : Metabolitos del Acido Araquidónico Activación Celular Cambios en Pared Celular Generación de Mediadores Lipídicos (autacoides) hormonas de vida media corta Efecto local Destrucción enzimática Señales Intracelulares Señales Extracelulares Inflammatory Actions of Eicosanoids Action Metabolite Vasoconstriction Thromboxane A 2 , leukotrienes C 4 , D 4 , E 4 Vasodilation PGI 2 , PGE 1 , PGE 2 , PGD 2 Increased vascular permeability Leukotrienes C 4 , D 4 , E 4 Chemotaxis, leukocyte adhesion Leukotriene B 4 , HETE, lipoxins

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17 Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5-lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. (Courtesy of Dr. C. Serhan, Brigham and Women's Hospital, Boston

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Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE, hydroperoxyeicosatetraenoic acid.

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Funciones de Mediadores Lipidicos Mediador Función Prostaglandinas aumenta permeabilidad vascular Pirogénicas Sensibilizan al dolor Tromboxano A2 Producido por plaquetas y Monocitos Estimula agregación plaquetaria Vaso y broncoconstrictor Leucotrienos Estimulan quemotaxis y quimioquinesis Origina sustancia lenta de anafilaxia Lipoxinas Estimulan cambios en microcirculación

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Las citoquinas son proteinas secretadas por leucocitos activados Y por algunas celulas no leucociticas , que actuan como mediadores Intercelulares. Difieren de las hormonas en que son producidas por diferentes células Y tejidos en vez de glándulas especializadas Actuan en forma paracrina o autocrina en vez de hacerlo en forma endocrina CITOQUINAS

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Son producidos por numerosas células : - Linfocitos activados - Macrófagos activados - Celulas Endoteliales - Celulas Epiteliales - Celulas mesenquimáticas Son potentes mensajes intercelulares Ejercen su mayor acción en células inmunes e inflamatorias Funciónes : Coordinar la respuesta inmune para sustancias extrañas Actuar como factores de crecimiento Actuar como activadores celulares Poseen sistema de moderación de respuesta inflamatoria a través de mecanismos feed.back Mediadores de Inflamacion : Citoquinas

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CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS ANTIINFLAMATORIAS FNT IL 1 QUEMOKINAS IL 12 INTERFERON GAMA IL 6 INTERFERON ALFA Y BETA IL 2 IL 7 IL3 FACTOR ESTIMULANTE COLONIAS IL 10 IL 4 IL 13 FACTOR BETA DE CRECIMIENTO SON PROMOTORAS DE INFLAMACION Promueven liberación y expresión de mediadores proinflamatorios : PAF – Eicosanoides - NO Estimulan acción y quimiotaxis de neutrófilos Activan degranulación de neutrófilos SON INHIBITORIAS DE INFLAMACION Inhiben producción de citoquinas proinflamatorias

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Son capaces de producir Citoquinas : Linfocitos T Linfocitos B Células Cebadas Macrófagos Neutrófilos Células epiteliales Fibroblastos Células del Stroma de Médula Ósea Células dendríticas Keratinocitos Células endoteliales

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Funciones paracrinas : célula objetivo está en la vecindad Funciones autocrinas : célula objetivo es ella misma Funciones endocrinas : célula objetivo se alcanza a través de la circulación Funciones pleiotrópicas - 1 citoquina actúa sobre muchas células provocando diferentes efectos Funciones de redundancia - Varias citoquinas producen el mismo efecto Función en cascada Pueden actuar sinergicamente con otras citoquinas Pueden actuar antagonizando el efecto de otras citoquinas Citoquinas : Características

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Citoquinas : Fisiología Ejercen su acción a través de influir sobre la expresión genética de la célula Ello determina : - Activación Celular - Crecimiento celular - Diferenciación celular - Expresión de moléculas receptoras de superficie - Cambios en función celular Actúan sobre RECEPTORES CELULARES

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Major effects of interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in inflammation.

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Volvamos a al Proceso inflamatorio….

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Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia Formacion de poros entre células - Órgano efector : vénulas - Favorecido por histamina, bradiquinina, sustencia P ,Interleukinas Factor de Necrosis tumoral , interferon gama - actúan en receptores del citoesqueleto - Se produce contracción de células endoteliales para originar los poros Daño endotelial directo - Daño endotelial directo - Se afectan venulas , capilares y arteriolas - Se asocian a adherencia de plaquetas a sitio inuriado Fisiopatologia de la Respuesta Inflamatoria

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Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia Injuria Mediada por leucocitos - Adhesión de leucocitos a endotelio y posterior activación - Liberación de enzimas proteolíticas - Requiere adhesión prolongada - Asociado a daño pulmonar y glomerular Angiogénesis - Asociado al proceso de reparación - Asociado a presencia de mediadores que estimulan angiogénesis y aumentan permeabilidad vascular

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Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia Aumento de trancitosis en endotelio de citoplasma - a través de organellos intracelulares - Su tamaño y permeabilidad estimulada por mediadores (VFGM –Histamina) Aumento retardado de permeabilidad Vascular - Comienzo tardío, dura días - Afecta vénulas y capilares - Se asocia a daño termal , radiaciones y algunas toxinas bacterianas

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Favorecido por mediadores como histamina – bradiquinina – leucotrienos Inicio rápido – visa corta y reversible Afecta vénulas (endotelio venular) Efecto mediado por citoquinas más tardío y más largo Ejemplo : quemaduras Adherencia leucocitaria a endotelio es precoz El leucocito activado libera compuestos oxigenados y enzimas proteolíticas A través del citoplasma endotelial Factor de proliferación vascular estimula nuevas vesículas transportadoras Asociado a fenómenos reparativos (angiogénesis) Célula endotelial en foco inflamatorio con receptores para vasoactivos (histamina) Ello explica edema de foco inflamatorio en etapa reparativa Aumento de Permeabilidad Vascular : Etiologia

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Dañado el endotelio , el siguiente paso Es el paso de leucocitos al Insterticio. Este Proceso se denomina Extravasación

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En el lumen Endotelial Marginación : los leucocitos adoptan posición periférica en vaso Rodamiento : adherencia transitoria a endotelio Adhesión al Endotelio : pavimentación Trasmigracion a traves del Endotelio (Diapidesis) - Mediante pseudópodos en uniones intercelulares Migración al Insterticio por factores Quimiotácticos ( Neutrófilos,Linfocitos,Monocitos, Eosinófilos y Basófilos hacen los mismo ) Fisiopatologia de Respuesta Inflamatoria : Extravasacion

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El Proceso se inicia con la adhesión De leucocitos a la pared del vaso. Resultan claves para ello la presencia de MOLECULAS DE ADHESION

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MOLECULAS DE ADHESION SELECTINAS INMUNOGLOBULINAS INTEGRINAS GLICOPROTEINAS CATERINAS

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. Para que las células dejen el torrente circulatorio y lleguen al foco inflamatorio tisular es necesario que se activen las células endoteliales y adquieran ciertos receptores de superficie que reaccionen con las correspondientes selectinas de las células sanguíneas. La activación es provocada por citoquinas liberadas en el foco. La adhesión con las selectinas es precoz pero débil y sólo consiguen frenar las células. Luego la unión es mediada por integrinas, que causan una fuerte fijación. La célula, una vez detenida, ya puede pasar por quimiotactismo al foco inflamatorio.

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Migración de Leucocitos a través del Endotelio

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Endothelial/Leukocyte Adhesion Molecules Endothelial Molecule Leukocyte Receptor Major Role P-selectin Sialyl-Lewis X Rolling (neutrophils, monocytes, lymphocytes) PSGL-1 E-selectin Sialyl-Lewis X Rolling, adhesion to activated endothelium (neutrophils, monocytes, T cells) ICAM-1 CD11/CD18 (integrins) Adhesion, arrest, transmigration (all leukocytes) (LFA-1, Mac-1) VCAM-1 α4β1 (VLA4) (integrins) Adhesion (eosinophils, monocytes, lymphocytes) α4β7 (LPAM-1) GlyCam-1 L-selection Lymphocyte homing to high endothelial venules CD31 (PECAM) CD31 Leukocyte migration through endothelium *ICAM-1, VCAM-1, and CD31 belong to the immunoglobulin family of proteins; PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand 1.

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Moleculas de adhesión Selectinas - estimulan adhesión de leucocitos a célula endotelial - adhesión de inicio rápido pero débil - Hay tres tipos - L-Selectina : se expresa en linfocitos y leucocitos favorece entrada de linfocitos a nódulo linfático favorece adhesión inicial de leucocitos a célula endotelial activada - P-Selectina : se expresan en gánulos de´plaquetas y células endoteliales favorece adhesión de linfocitos , monocitos y neutrófilos - E-Selectina : Se expresa solo en células endoteliales activadas por citoquina Asociada a migración de linfocitos T a la piel Permiten adhesión entre Celula Endotelial y Neutrófilo

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Moleculas de adhesión Integrinas Son una familia de 30 proteinas Promueven la integración de célula – célula Promueven interacción de célula con matriz extracelular Forman uniones más fuertes

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Moleculas de adhesión Inmunoglobulinas Corresponden a receptores para Integrinas de leucocitos localizados En la superficie de células endoteliales Incluyen : Antígenos Clase I y II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Receptores para células T Moléculas de adhesión 1 y 2 (ICAM 1 – ICAM 2)

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VOLVAMOS AL PROCESO INFLAMATORIO….

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DIAPIDESIS Mediadores Estimulan Celula a Migrar al foco inflamatorio Este proceso ocurre fundamentalmente en las vénulas La Migración se produce a través de poros intercelulares Se produce un retardo al llegar la célula a la Membrana Basal El Leucocito emite colagenasas. Atraviesa Membrana Basal y llega al foco inflamatorio Se une a proteínas de matriz extracelular a través de Integrinas

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diagrams the entire process of extravasation from leukocyte rolling to migration into the tissues

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Quemotaxis Def : Desplazamiento celular determinado por gradiente quimico Quimiotácticos. a.- Externos : Productos bacterianos b.- Internos : Complemento , Leucotrienos , citoquinas

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Todo este Proceso requiere de la presencia Del Leucocito Activado

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Activacion de leucocitos microbios Productos celulares Complejos Inmunes citoquinas Activacion de leucocito Producción de netabolitos Acido araquidónico Degranulación y secreción De enzimas lisosomales Secreción de citoquinas Aumento de adhesión A endotelio

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Receptores promueven síntesis y polimerización de actina quimiotacticos se unen a receptores en superficie de leucocito Se forman filopodios Con ellos avanza el leucocito

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Leukocyte activation. Different classes of cell surface receptors of leukocytes recognize different stimuli. The receptors initiate responses that mediate the functions of the leukocytes. Only some receptors are depicted ACTIVACION DE LEUCOCITO

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• Production of arachidonic acid metabolites from phospholipids, as a result of activation of phospholipase A 2 by increased intracellular calcium and other signals. • Degranulation and secretion of lysosomal enzymes and activation of the oxidative burst (phagocytosis). • Secretion of cytokines , which amplify and regulate inflammatory reactions. Activated macrophages are the chief source of the cytokines that are involved in inflammation, but mast cells and other leukocytes may contribute. • Modulation of leukocyte adhesion molecules . As stated earlier, different cytokines cause increased endothelial expression of adhesion molecules and increased avidity of leukocyte integrins, allowing firm adhesion of activated neutrophils to endothelium. The functional responses that are induced on leukocyte activation include the following :

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Reguladores de la Función del Neutrófilo CITOQUINAS (Secreción propia y/o Efecto de circulantes) IL-1 IL-6 FNTalfa L-8 : quimioreactante proinflamatoria IL4 IL10 antiinflamatorias inhiben liberación de IL-8,FNT etc 1 alfa MIP secretada por macrófagos Atrae macrófagos y desplaza neutrófilos LIPIDOS BIOACTIVOS (originados en ácido Araquidónico de pared Celular) Leucotrienos vasoactivos :LTC,LTD,LTE activan funciones neutrófilo aumentan permeabilidad vascular Prostaglandinas suprimen funciones de neutrófilo

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Reguladores de la Función del Neutrófilo HORMONAS NEUROENDOCRINAS H de crecimiento Prolactina Beta-endorfinas Catecolaminas HISTAMINA Inhibe función microbiolitica ADENOSINA liberado de células dañadas vasodilatador quimiotaxis

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Receptores Leucocitarios Receptores TALL (TLR) : Activados por productos bacterianos - Producen microbicidas y Citoquinas Receptores G de proteinas de Transmembrana Activados por mediadores producidos en respuesta a infección Receptores para Citoquinas Receptores para Opsoninas

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Finalmente , se produce el fenómeno de La FAGOCITOSIS

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FAGOCITOSIS Etapas de la Fagocitosis Reconocimiento y adhesión a partícula extraña Englobamiento y formación de partícula fagocitada Muerte y degradación de material ingerido La eficiencia del proceso de fagocitosis aumenta en forma significativa cuando los microbios son Opsonizados por proteínas específicas (opsoninas) por las cuales los fagocitos tienen receptores De alta afinidad Opsoninas más importantes : IGG C3b Lectinas Plasmáticas

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FAGOCITOSIS

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The efficiency of phagocytosis is greatly enhanced when microbes are opsonized by specific proteins (opsonins) for which the phagocytes express high-affinity receptors

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ENGLOBAMIENTO Leucocito emite pseudopodos Pseudópodos engloba la partícula extraña en un fagosoma (creado en el citoplasma del fagocito) Se unen la membrana del fagosoma y del lisosoma ( se origina el fagolisosoma)

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Muerte y Eliminación del Cuerpo Extraño LA ELIMINACION DE BACTERIAS SE ASOCIA A MECANISMOS ASOCIADOS AL OXIGENO LA FAGOCITOSIS DETERMINA CONSUMO DE OXIGENO CELULAR LA FAGOCITOSIS IMPLICA GLICOGENOLISIS EL CONSUMO DE OXIGENO ORIGINA PRODUCCION DE ANIONES SUPEROXIDOS LOS SUPEROXIDOS SON CONVERTIDOS EN PEROXIDOS After phagocytosis, neutrophils rapidly undergo apoptotic cell death and are ingested by macrophages.

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DAÑO TISULAR INDUCIDO POR LEUCOCITOS Durante el proceso de activación celular el leucocito libero productos al Espacio Extracelular Enzimas originadas en lisosomas Productos intermediarios derivados del metabolismo del moxígeno Productos del metabolismo del ácido araquidónico Todos ellos pueden provocar daño endotelial

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Clinical Examples of Leukocyte-Induced Injury Acute Chronic Acute respiratory distress syndrome Arthritis Acute transplant rejection Asthma Asthma Atherosclerosis Glomerulonephritis Chronic lung disease Reperfusion injury Chronic rejection Septic shock Vasculitis

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FIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA Se determina un proceso destinado a poner fin a la perpetuación de la inflamación Favorecido por : Vida media corta de mediadores Aparicion de señales “Stop” de la inflamación : - Cambio en producción de pro-inflamatorios leucotrienos a antiinflamatorias lipoxinas - Liberacion de cytoquinas antiinflamatorias - Impulsos neurales colinérgicos que inhiben producción de TNF de macrófagos

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Evolucion de Proceso Inflamatorio Neutrófilos predominan hasta 48 hrs Luego reemplazados por Monocitos

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Efectos Sistémicos de la Inflamación Fiebre Sintesis de Proteinas de Fase Aguda Leucocitosis Taquicardia Aumento leve de P.A. Decaimiento Sudoración

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RESOLUCION DE INFLAMACION Resolución Ad-integrum Curación por Fibrosis Progresión a Inflamación Crónica