3.1 FISIOPATO DM-1 Dra V.Tapia

FISIOPATOLOGIA DIABETES MELLITUS TIPO – 1 :

FISIOPATOLOGIA DIABETES MELLITUS TIPO – 1 Dra M. Verónica Tapia Corvalán Unidad de Diabetes HSJDD La Serena 06-04-2009

Slide 2:

DEFINICION “ La diabetes 1 es el resultado de un largo proceso inmunológico que determina la destrucción selectiva de las células beta pancreáticas, en individuos genéticamente predispuestos”

Slide 3:

INCIDENCIA DE LA DM TIPO 1 EN ALGUNOS PAÍSES Incid e ncia / 100.000 j ó ven e s < 15 a ñ os Adaptado de DIAMOND Project Group Diabetes Care 23:1516-26, 2000 Fin landia Su ecia Canadá Noruega Reino Unido N ue va Zel a ndia P ue rto Rico Dinamarca Estados Unidos Portugal Austr a lia Holanda Espa ñ a Bélgica It a lia, S e rd eñ a It a lia Alema ni a Grecia A ustria Hungr ía Fran cia Bulg a ria Urugua y Bra s il Es lovenia Argentina R us ia Pol o nia Col o mbia Cuba Jap ón Chile México Paragua y China Perú Venezuela

Slide 4:

PROYECCION DE DM PERIODO DE 1994 – 2010 McCarty & Zimmet. 1994 Pacientes (millones) 0 50 100 150 200 250 1994 2000 2010 Tipo 1 Tipo 2

Slide 5:

DIABETES MELLITUS TIPO - 1 Trastorno metabólico caracterizado por: destrucción selectiva de las células Beta en sujetos genéticamente predispuestos deficiencia absoluta de insulina tendencia a la cetoacidosis necesidad de tratamiento con insulina para vivir (insulinodependientes)

Slide 6:

Se distinguen 2 sub-grupos : DM autoinmune : con marcadores positivos en 85-95% se asocia con antígenos HLA = DR3 -DR4 -DQA - DBQ . antic. anti-islotes (ICA) . antic. anti-decarboxilasa del ac. Glutámico (anti GAD) . antic. anti-tirosina fosfatasas (IA2 e IA2 β ) . antic. anti-insulina (IAA) DM Idiopática : igual comportamiento metabólico, pero sin asociación con marcadores de autoinmunidad ni de HLA

Slide 7:

Herencia: Susceptibilidad genética Antígenos HLA DIABETES tipo- 1 Factores ambientales gatillantes: endógenos ó exógenos + MECANISMO DE DAÑO BETA INSULAR

Slide 8:

Susceptibilidad genética Factor gatillante ambiental Actividad autoinmune Pérdida de masa de células beta Diabetes inicial Insulinopenia severa DM tipo 1 Evolución Natural Se presenta la enfermedad cuando el 90% de las células beta han sido destruidas

Slide 9:

EVOLUCION NATURAL DE DIABETES - 1

Slide 10:

HERENCIA CONCORDANCIA 50% EN GEMELOS HOMOCIGOTOS Regiones cromosomales asociadas a genes de susceptibilidad DM1 Los más importantes son los locus IDDM1 correspondientes a antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), responsables de: - la respuesta inmunológica - la presentación antigénica Los genes predisponentes están localizados en HLA : DQ y DR Los antígenos de superficie DR3 y DR4 se presentan en - mas del 90% de los DM-1 caucásicos - 40% de población sana otro importante locus de susceptibilidad es el IDMM2 El alelo I en VNTR confiere protección a la enfermedad, en cambio el alelo III si se hereda por línea paterna tiene una fuerte predisposición a DM-1

Slide 11:

Combinación susceptible Combinación susceptible (>) Combinación protectora Modelo auto-inmunológico basado en la expresión en la superficie de la célula Beta de la molécula HLA-DQ, cuyas cadenas alfa y beta se pueden unir al autoantígeno para ser presentada al linfocito T, al activarse da la respuesta inmune diabetogénico

Slide 12:

Célula Beta Célula Beta Célula Beta Célula Beta Autoantígeno liberado Antígeno exógeno HLA-II Linfocito T cooperador Producción de citoquinas Linfocito T activa: - monocitos - macrófagos - cel. dendríticas CITOLISIS Citoquinas Virus toxinas Mecanismos de daño  celular pancreático en DM-1 Presentadora de antígenos Transformación

Slide 13:

Célula beta presentadora de antígeno Presentación específica de moléculas HLA clase II que permiten la autodestrucción de las células beta (Marcadores genéticos de la enfermedad) Linfocito T Célula beta presentadora de moléculas HLA receptor HLA péptido CD4

Slide 14:

Interacción Célula Beta- Autoanticuerpo (AA) linfocito T célula beta presentador de moléculas HLA receptor CD4 ICA AA péptido antigénico : GAD , CMV , CoxB4 , ABBOS Lisis Directa : Rubéola Parotiditis IA-2 AA ICA69 AA AA GAD 37 AA GAD65 HLA

Slide 15:

RESPUESTA HUMORAL = AUTO- ANTICUERPOS Anti-islotes pancreáticos = ICA Anti-tirosina fosfatasa = I A-2 Anti-decarboxilasa del ac. glutámico = Anti GAD Anti-insulina = IAA RESPUESTA CELULAR Hay cambios en el nº y actividad de los linfocitos. - > nº de Linfocitos T activado - menor número de Linfocitos T supresores - aumento de las células Natural Killer DIABETES TIPO 1 AUTOINMUNIDAD

Slide 16:

ICA No B específico reacciona con otras cel. Insulares (+)75% al debut de DM-1 mas frecuente en > 12 años DM con ICA(+) confirma DM-1 Anti GAD 2 isoformas de 65 y 67 kD 60 - 80% al inicio Mas frecuente en > 12 años IA 2 Anti-tirosina fosfatasa en 45 - 75% Mas frecuente en < 12 años Ac anti-insulina IAA 30% Ac anti-proinsulina 25% ICA 12 (ó SOX13) 18% FRECUENCIA DE ANTICUERPOS Inmunidad humoral

Slide 17:

Factores ambientales en DM-1 Infecciones Virales - Coxsackie B4 - Rubeóla Congénita - Citomegalovirus Aspectos nutricionales - Péptido ABBOS presente en albúmina de leche de vaca. Con > título de Ac anti BSA Teoría de la Higiene - falta de contacto con patógenos en infancia Aumento de enfermedades autoinmunes en animales Hipótesis aceleradora - Tasa de crecimiento acelerado en < 3 años con > crecimiento y obeso - Mayor requerimiento de insulina generaría Apoptosis de célula B Stress

Slide 18:

PACIENTE CON DIABETES TIPO-1