2.1.- INJURIA GLOMERULAR

INJURIA GLOMERULAR:

INJURIA GLOMERULAR Dra. Sandra Moraga N. Nefróloga Infantil

Injuria glomerular: Epidemiología:

Injuria glomerular: Epidemiología Las enfermedades que involucran al glomérulo renal son la principal causa de enfermedad renal terminal en el adulto (DM, HTA).

Glomérulo:

Glomérulo El glomérulo es responsable de la producción de la orina a partir de la elaboración del ultrafiltrado plasmático. La capacidad de filtración de la barrera glomerular tiene una doble naturaleza: mecánica y eléctrica La presencia de proteínas en la orina es el resultado neto de tres funciones: filtración glomerular , reabsorción tubular y adición o secreción tubular o de vía genitourinaria. Una pequeña cantidad de proteínas se encuentra presente normalmente en la orina (secreción tubular). Proteinuria patológica suele reflejar presencia de una alteración de la filtración glomerular.

Barrera de filtración glomerular:

Barrera de filtración glomerular Entre la sangre y el espacio urinario, una sustancia, debe atravesar la barrera de filtración glomerular compuesta por: el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular y la hendidura del poro y la zona que queda entre los procesos pedicelares de los podocitos.

Barrera de filtración: el endotelio…:

Barrera de filtración: el endotelio… Tiene fenestraciones de 70 - 100 nm de diámetro. Está cargado negativamente por la presencia de una glucoproteína, la podocalixina No es muy resistente al paso de macromoléculas.

Barrera de filtración : …membrana basal glomerular ..:

Barrera de filtración : …membrana basal glomerular .. La MBG se compone de dos capas finas, lámina rara interna y externa, y lámina densa. Colágeno tipo IV, laminina, fibronectina, enactina y proteoglicanos de heparán sulfato. Estructura tipo enrejado. Iimpide paso de macromoléculas en forma mecánica (poros de 4 a 6 nm de diámetro) y eléctrica ( presencia de carga negativa, proteoglicanos ricos en heparán sulfato). La integridad estructural de la MBG es clave para regular la permeabilidad de la barrera de filtración.

Colágeno de MBG::

Colágeno de MBG: Colágeno tipo IV. Protomeros de cadenas α 3, 4 y 5 unidas por dominio carboxiterminal (NC1) formando dímeros y por dominio amino formando tetrámeros.

Barrera de filtración : … Podocito:

Barrera de filtración : … Podocito Células epiteliales viscerales, encargados de sintetizar la MBG y formar los poros de filtración. Son células muy diferenciadas que no se dividen. Expresan una serie de proteínas específicas que son indispensables para el mantener la barrera de filtración. En dominio apical: podocalixina, ezrina, complejo NHERF-2. En el diafragma de filtración o de hendidura: nefrina, P-cadherina, neph-1, podocina, CD2AP, ZO-1, filtrina. En dominio basal o de anclaje a MBG: complejo distroglicano, integrina y megalina.

Dominio apical de podocito:

Dominio apical de podocito Superficie cubierta por cargas eléctricas negativa ( podocalixina ) importante en mantener arquitectura celular y distancia intercelular. ↓ en GESF, no así en SNCM. Podocalixina a través de NHERF2 contacta con ezrina y actina del citoesqueleto. Si estas se rompen aparecen cambios en los pedicelos del podocito y aumenta la permeabilidad glomerular.

Dominio del diafragma de filtración:

Dominio del diafragma de filtración Hendiduras de 25-60 nm que cubren superficie externa de MBG entre los pedicelos; impiden el paso de macromoléculas como albúmina. El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina (glucoproteína transmembrana, NPHS1 ) que interactúa a través de P-cadherina , con cateninas , y actina del citoesqueleto. Así nefrina, regula el tamaño y permeabilidad del diafragma. La podocina junto con CD2AP también contacta nefrina al citoesqueleto..

Dominio basal o de anclaje:

Dominio basal o de anclaje Proteínas de adhesión unen podocitos a matriz extracelular. Este complejo de adhesión esta formado por integrina , distroglicano y megalina . Y conecta por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina. Complejo distroglicano se une a laminina, agrina y utrofina (proteína ligadora de actina). Está disminuído en SNCM y normal en GEFS.

Disfunción de la barrera de filtración:

Disfunción de la barrera de filtración La restricción al paso de proteínas se basa en el tamaño, la carga eléctrica y la configuración estérica de la partícula. En condiciones fisiológicas, las inmunoglobulinas (carga neutras y radio molecular de 55 Ä) no se filtran son más grandes que los poros de filtración. La albúmina (anión y 36 A radio molecula) tiene baja permeabilidad al ser repelida por la carga eléctrica negativa de la podocalixina del endotelio y del podocito, y por el heparán sulfato de la MBG. El desarrollo de proteinuria es la manifestación cardinal de la injuria glomerular y un factor patogénico de progresión de la disfunción renal.

Injuria glomerular: Fisiopatogenia :

Injuria glomerular: Fisiopatogenia Activación de diversas vías proinflamatorias, del complemento y cascada de coagulación, influjo de leucocitos circulantes, síntesis de citoquinas y liberación de enzimas proteolíticas. Células residentes dentro del riñón se activan luego de la lesión y participan en subsiguientes procesos destructivos o restaurativos. La apoptosis o muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la resolución de la enfermedad como en su profundización. Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos que quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés intravascular anormal que exacerban la lesión glomerular.

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Depósito de anticuerpos Activación del complemento Mecanismos de inmunidad celular Glomerulonefritis Activación de células residentes Cambios en la matriz Alt. hemodinámicas Síntesis de citoquinas y factor de crecimiento Radicales de oxígeno y óxido nítrico Leucocitos T circulantes Leucotrienos Cascada de la coagulación Factores genéticos Persiste la inflamación Cicatriz Eliminación de moléculas antiinflamatorias Resolución Fisiopatología

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia TGF β detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular , determinando la hipertrofia de las mismas, ya que es en esta etapa cuando incrementan su tamaño y se estimula la síntesis proteíca. Además TGF β induce fibrosis glomerular, aumentando la producción de matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina, y proteoglicanos) e inhibiendo la actividad de enzimas que degradan las proteínas de matriz a través de la vía del inhibidor 1 de activación del plasminógeno (PAI-1).

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia Distintas noxas hacen que los podocitos se desdiferencien, aumenten su tasa de proliferación y/o vayan a apoptosis . Las células apoptóticas pierden el contacto con células adyacentes y con la matriz extracelular y son arrastrados por el flujo urinario produciéndose pérdida podocitaria. Se ha identificado la apoptosis de podocitos como un hecho característico en modelos animales de síndrome nefrótico. Factores que incrementan la apoptosis en podocitos y generan proteinuria son angiotensina II, hiperglicemia, factor transformante de crecimiento 1 (TGF 1) y radicales libres de oxígeno.

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia La expresión de nefrina está reducida en los glomérulos de pacientes con nefropatía diabética. IECA incrementan expresión de nefrina y reducen proteinuria. El efecto antiproteinúrico de IECA y bloqueadores AT1 son factor muy importante de protección renal en pacientes con nefropatía diabética y no diabética. Existen receptores para angiotensina II en el podocito. IECA atenúa la proteinuria a través factores hemodinámicos y también por al reducir el radio de los poros del diafragma de hendidura En la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la pérdida de pedicelos es considerada una manifestación temprana de un espectro continuo de lesión del podocito que incluye vacuolización, formación de pseudoquistes, desprendimiento y pérdida podocitaria.

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia Son necesarios diferentes componentes estructurales del podocito para mantener la integridad de la barrera glomerular, hallándose distintas anormalidades en sujetos con SN. Nefrina y varias proteínas intracel y de memb, están asociadas a estados proteinúricos. La podocina se encuentra mutada en varios pacientes con SNCR. Ratones que carecen de CD2AP desarrollan proteinuria 2 s y mueren de falla renal 4-5 s. α actinina se encuentra mutada en pacientes con GEFS autosómico dominante. Mutación de nefrina en SN Fines, proteinuria masiva intrauterina. La angiotensina II regula la función glomerular modulando el tono arteriolar y el coeficiente de filtración Kf, a través de receptores presentes en el músculo liso vascular, células mesangiales , endoteliales y podocito.

SRA:

SRA Base morfológica en el complejo yuxtaglomerular, células epiteliales granulares de arteriola aferente, arteriola eferente, mácula densa y células “lacis”.

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Angiotensinógeno Angiotensina I Angiotensina II Aldosterona renina ACE

SRA:

SRA

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA):

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA) Reconocido rol crítico en: Regulación Presión arterial (Pa) Autoregulación del flujo sanguíneo renal Homeostasis de fluidos y electrolitos Desarrollo renal Ciclo celular Hallándose rol también en: Regulación ácido-base Gametogenesis Desarrollo cognitivo

SRA:

SRA A nivel renal, la administración de AII, produce vasoconstricción, reduciéndose el flujo cortical y el filtrado glomerular, el efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente, es más intenso que sobre arteriola aferente y se produce un incremento relativo de la fracción filtrada.

Efectos de AII a nivel renal:

Efectos de AII a nivel renal Existe activación local SRA… rol patogénico en enf. renales. AII produce vasocontricción de arteriola aferente →↓↓FSR, ↓VFG, pero tiene >efecto vasocontrictor en art. eferente, así ↑FFG y evita ↓ VFG. Aumenta reabsorción de NaCl, HCO3 y amoniogenesis (AT1). Juega rol en Feedback tubuloglomerular (solutos en lumen de mácula densa influye en tono art. aferente). Hipertrofia mesanguial.

Receptores para AII:

Receptores para AII Los más conocidos son AT1 y AT2, cuyos efectos son antagónicos. AT1 efecto vasocontrictor, proliferativo e inflamatorio y AT2 inverso (protector cardiovascular y renal). Pero existen varios otros: AT4 (rol en patología renal y SNC), AT3… AT1 tiene 359 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma 3. AII produce su internalización. Activa fosforilasa y canales de Ca, inhibe adenilatociclasa y ↓AMPc. AT2 tiene 363 aa (41kd) y es codificado por gen en cromosoma X. Predomina en vida intrauterina; su activación genera NO, bradicinina y GMPc produciendo vasodilatación.

AT1 AT2:

AT1 AT2 Vasoconticción y proliferación de músculo liso vasc. Estimula síntesis de aldosterona y reabsorción renal de sodio. Quimiotaxis de monocitos, activa moléculas de adhesión y citoquinas inflamatorias. Estress oxidativo Antagnista: Losartan Vasodilatación y dism. hipertrofia de miocitos. Dism. reabsorción renal Na. Disminuye fibrosis cardíaca. Apoptosis. Antagonista: PD123319

Efecto de iACe y losartan en pacientes normotensos y Np :

Efecto de iACe y losartan en pacientes normotensos y Np Russo D, J Kid Disease 33 (5): 851-856, 1999

Inhibidores de ACE y bloqueadores AT1.:

Inhibidores de ACE y bloqueadores AT1. MBE ha revelado en pacientes con Np proteinurica un efecto renoprotector más halla del efecto antihipertensivo, siendo una recomendación cuando existe proteinuria persistente. Barratt. JASN 16:2088-2097, 2005

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia Injuria inicial (inmune o inmune). Mediadores inflamatorios (complemento, eicosanoides y citoquinas quemotácticas ) generan sustancias citotóxicas, enzimas proteolíticas, citoquinas (TNF e IL1) y quemoquinas. Desdiferenciación o apoptosis de células residentes. SRA Hiperfiltración glomerular Proteinuria. Perpetuación de injuria.

Injuria glomerular: Fisiopatogenia:

Injuria glomerular: Fisiopatogenia Papel fundamental del podocito y SRA en la proteinuria. Aproximaciones preventivas y terapéuticas destinadas a influir sobre la resistencia de esta célula a la lesión y sobre su capacidad de regeneración. La descripción de proteínas específicas de podocitos y la comprobación de que defectos de estas causan SN abren la puerta para explorar el posible papel de polimorfismos de estas proteínas en la predisposición al desarrollo o a la progresión de nefropatías proteinúricas.

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FIN