GLUCOCORTICOIDES Klug Jonatan Galuppo Natalia

GLUCOCORTICOIDES : 

GLUCOCORTICOIDES Natalia Galuppo Jonatan Klug

GLUCOCORTICOIDES : 

GLUCOCORTICOIDES La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andrógenos. En el humano el cortisol (hidrocortisona) es el mayor glucocorticoide endógeno biológicamente activo, tiene 21 carbonos con un grupo 17-hydroxy. Se han producido numerosos derivados sintéticos glucocorticoides como la prednisona, prednisolona y metilprednisolona. La dexametasona es el GS sintético más potente pero su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto glucocorticoide .

Mecanismo de acción : 

Mecanismo de acción El glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una proteína transportadora, la globulina ligadora de glucocorticoide (CBG), ingresa a la célula como molécula libre. El receptor intracelular citoplasmático de GS es complejo, consta de dos moléculas de proteinas "heat shock" 90 (Hsp90) y varias otras, denominadas como "X" en el esquema. El complejo receptor es incapaz de transcripción activa. Cuando el complejo se une a la molécula de cortisol, se crea un complejo inestable y la Hsp90 y moléculas asociadas se liberan. El complejo receptor-esteroide ingresa al núcleo uniéndose al elemento de respuesta al glucocorticoide (GRE) y regula la transcripción por la ARN polimerasa II y factores de transcripción asociados. Una variedad de factores reguladores (no se muestran) participan facilitando (o inhibiendo) la respuesta esteroide. El ARNm resultante es editado y exportado al citoplasma para la producción de la proteína que brinde la respuesta hormonal final .

Efectos fisiológicos : 

Efectos fisiológicos Los GS tienen amplios efectos por influir en la función de la mayoría de células del cuerpo. Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteración de los niveles de insulina y glucagon. Muchos de los efectos son dosis-relacionados y se magnifican cuando se administran dosis suprafisiológicas, como generalmente sucede durante su uso terapéutico; existen efectos no relacionados a dosis, ellos se conocen como efectos "permisivos", muchas reacciones normales tienen lugar con un nivel sérico de GS y no se logra una mayor reacción incrementando los niveles. Por ejemplo, la respuesta del músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de cortisol y es reestablecida por cantidades fisiológicas de este corticoide; la respuesta lipolítica de las células grasas a las catecolaminas, ACTH, y la hormona de crecimiento son también atenuadas en la ausencia del GS. Los mecanismos de estos efectos no han sido determinados .

Indicaciones de los glucocorticoides : 

Indicaciones de los glucocorticoides Desde su introducción en la clínica, el uso de GS ha estado caracterizado por constantes y considerables controversias. Después del entusiasmo inicial, en los cincuenta se realizaron estudios controlados que sugerían sólo efectos clínicos marginales y especialmente el uso de GS de acción prolongada se relacionó a toxicidades sustanciales. En los ochenta y noventa se dieron nuevos alcances sobre el uso de altas y bajas dosis de GS y se normó mejor su aplicación en AR, siendo el resultado final el tratamiento efectivo de muchos pacientes (9). Su uso está indicado en: -Insuficiencia suprarrenal aguda, crónica.-EDTC: Artritis reumatoide, LES, PM, DM, ES, Vasculitis.-Enfermedades alérgicas: urticaria, RAM, edema angioneurótico, etc.- Asma bronquial.-Enfermedades oculares: escleritis, epiescleritis, etc.-Enfermedades de la piel: dermatitis de contacto, penfigo, etc.-Enfermedades del tracto GI: esprúe celiaco, colitis ulcerativa, etc.-Procesos malignos: leucemia linfocítica aguda, linfomas, etc.-Enfermedades del hígado: hepatitis crónica activa, hepatitis autoinmune.

Corteza suprarrenal : 

Corteza suprarrenal Zona glomerular: 15% Zona fasacicular:75% Zona reticular: 10%

Slide 7: 

NPV CRH ACTH CORTISOL - - - Corticotropo Corteza : estrés,ADH, Angiotensina II :oxitocina :estrés, ADH EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-SUPRARRENAL

Control neuroendocrino del eje hipotálamo hipófiso suprerrenal : 

Control neuroendocrino del eje hipotálamo hipófiso suprerrenal Ritmo circadiano Respuesta al stress Retrocontrol negativo

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal : 

Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal Zona glomerular:sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Zona fascicular y reticular:ACTH

Esteroidogénesis suprarrenal : 

Esteroidogénesis suprarrenal Familia de citocromo P450 oxigenasas: scc, c17, c21, c11, 17,20 lyasa, P450aldo P450aldo: 11hidroxilasa, 18 hidroxilasa, 18 oxidasa 3 HSD/ISOM Sulfokinasa Zona glomerulosa: carece de P450c17 Zonas fascicular y reticular: carecen de P450aldo

Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario : 

Efectos de los glucocorticoides en el metabolismo intermediario Gluconeogénesis, depósito de glucógeno hepático en el ayuno Aumento de la producción hepática de glucosa Disminuye captación y metabolismo de glucosa muscular, disminuye síntesis proteica muscular y aumenta liberación de aa Aumenta lipólisis en tejido adiposo

Efectos metabólicos de los glucocorticoides : 

Efectos metabólicos de los glucocorticoides Inhibición de fibroblastos, colágeno y tej. Conectivo Inhibición de formación ósea Estimulación de resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina) Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso Reduce absorción intestinal de calcio Aumenta excreción urinaria de calcio

Efectos biológicos de los glucocorticoides : 

Efectos biológicos de los glucocorticoides Acelera desarrollo de órganos fetales Inhibe crecimiento de niños (en exceso por inhibición de GH) Aumenta liberación de PMN Disminuye linfocitos, monocitos y eosinófilos de circulación Disminuye migración de células inflamatorias a la lesión

Slide 14: 

Inhibición de PL A2 (síntesis de PG) Inhibe secreción de IL-1 Aumenta gasto cardiaco Aumenta tono vascular (potencia efecto de catecolaminas) Regula la expresión de los receptores adrenérgicoas Regula la síntesis de renina Efectos biológicos de los glucocortioides

Efectos biológicos de los glucocorticoides : 

Efectos biológicos de los glucocorticoides Retención de sodio, excreción de potasio, aumento de la PA (receptores mineralocorticoides) Aumento de la FG (r. Glucocorticoides) Efecto farmacológico en SNC:euforia, depresión, psicosis, disminución de memoria, aumento de apetido, insomnio, disminución de libido

Efectos biológicos de los glucocorticoides : 

Efectos biológicos de los glucocorticoides Inhibición farmacológica de TRH, TSH y T4 Inhibición farmacológica de LH y rpta de LH a GnRH Incrementa tono intraocular (dosis farmacológica)

Efectos biológicos de los andrógenos adrenales : 

Efectos biológicos de los andrógenos adrenales Precursoes de testosterona y DHT En varones conversión de A4 a Testosterona (5% de producción de T) En mujeres: en fase folicular: A4-testosterona (60% de producción de T y 50% de producción de DHT) En mujeres : a mitad del ciclo:40% de producción de T

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas : 

Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas Ingreso de la hormona al citosol Migración del receptor nuclear hacia el citosol Activación de los receptores en el citosol Ligazón nuclear del complejo hormona-receptor Interacción con el aceptor nuclear (DNA binding rico en cisteína) Intervención de la proteina del golpe del calor (HSP, 90 kDa) Ligazón con el elemento de respuesta de los glucocorticoides Expresión genética específica Transcripción del RNAm Respuesta biológica

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (I) : 

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (I) Cortisol sérico (8 AM) Cortisol urinario Pruebas de supresión con dexametasona Evaluación de la reserva pituitario-adrenal Prueba de estimluación con ACTH Prueba de metirapona Prueba de hipoglicemia insulínica Prueba de estmulación con CRH

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (II) : 

Evaluación funcional de la glándula suprarrenal (II) DHEA, DHEAS y Androstenediona séricos Testosterona libre Prueba de supresión con dexametasona