2006teo10 ENFERMEDADES AUTOINMUNES

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Enfermedades autoinmunes sistémicas II 2006 Inmunología III 10

Pub med : 

Pub med http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed Búsqueda de artículos Búsqueda en libros

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Síndrome de Sjögren

Síndrome de Sjögren : 

Enfermedad autoinmune inflamatoria crónica, lentamente progresiva que afecta fundamentalmente glándulas exócrinas. Infiltrado linfocitario de glándulas exócrinas con secreciones disminuidas (exocrinopatía). Células policlonales T CD4+ activadas, hipergamaglobulinemia y a veces vasculitis. Presencia de autoanticuerpos característicos Ro (SS-A) y La (SS-B) Síndrome de Sjögren

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Hechos clínicos Sequedad mucosa manifestada por queratoconjuntivitis (sindrome de sicca) Xerostomía Xeroftalmia Xerotráquea Poliartritis no erosiva Afectación visceral extraglandular: -pulmón -hígado -riñones -vasos sanguíneos Asociación con otras EAS (AR, LES, SSc, PM) Incremento de malignidad linfoide Síndrome de Sjögren

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Síndrome de Sjögren Síndrome sicca Sequedad piel ojos tráquea bronquios vagina

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Síndrome de Sjögren exocrinopatía infiltrado linfocitario Glándulas aparato respiratorio Glándulas aparato digestivo Glándulas aparato genital Glándulas de mucosas ocular bucal La infiltración linfocitaria en biopsia de glándulas salivales es la prueba diagnóstica más relevante por sensible y específica de síndrome de Sjögren

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Síndrome de Sjögren 50% con sólo síndrome sicca (Sjögrem primario) 50% con asociación a otra enfermedad autoinmune sistémica (2º) (Lupus, esclerodermia, polimiositis, cirrosis biliar, artritis reumatoidea). 90 % son mujeres Etiología: se asocia a virus de Epstein Barr y Hepatitis C

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Síndrome de Sjögren

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Síndrome de Sjögren Espectro del síndrome de Sjögren CLINICA xerosotomía xeroftalmia, AR linfoadenopatía hepatoesplenomegalia púrpura infiltrado pulmonar desarrollo fatal PATOLOGIA benigna. Infiltrados sólo limitados a glándulas Infiltrados extra - glandulares tipo tumoral. Infiltrados extra - glandulares malignos.

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Síndrome de Sjögren afectación de las glándulas salivares

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Síndrome de Sjögren Síntomas - Bucales - Oculares Dificultad para tragar comida seca. Flujo salival menor al normal. (5 ml 10 min glándula) Queratoconjuntivitis seca (sensación de qumadura, prurito, disminución de lagrimeo, fotofobia, dolor, sensación de ojos arenosos, con tierra). Prueba de disminución de lágrimas (Shriver)

Esclerodermia Esclerosis sistémica(SSc) : 

Esclerodermia Esclerosis sistémica(SSc)

Esclerodermia : 

Esclerodermia Enfermedad del tejido conectivo generalizado que afecta piel, articulaciones y órganos internos. anomalidades vasculares

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Esclerodermia FIBROSIS

Criterios de diagnóstico : 

Criterios de diagnóstico No unificados ACR ( Am. College of Rheumatology) 1980 Esclerodermia Engrosamiento proximal cutáneo a articulaciones metacarpo-falángicas Fibrosis pulmonar Isquemia digital

Esclerodermia : 

de curso lento y progresivo e incapacitante de forma crónica. Si es de aparición rápida puede ser mortal por fibrosis de órganos internos. Se inicia entre el 2º y 3er decenio de vida Relación mujeres:hombres; 2:1. No hay predisposición por grupo étnico. Esclerodermia Prevalencia de 126 - 250 por millón

Esclerodermia : 

Hechos clínicos: aparición de 1º Fenómeno de Raynaud - 90% de los casos al inicio. 2º Anormalidades cutáneas fase edematosa. Manos → brazos → tórax superior → abdomen → espalda fase esclerótica. Engrosamiento de la piel y pérdida de elasticidad (esclerodermia), pérdida de arrugas y pliegues. fase atrófica 3º Articulaciones y músculos: altralgia y rigidez (difícil de distinguir de la AR) Esclerodermia

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Hechos clínicos: 4º Compromiso de órganos: 1) pulmones. órgano afectado comúnmente en la SSc progresiva. El signo más temprano de fibrosis es la mala ventilación  hipertensión pulmonar 2) corazón. fIbrosis de miocardio (mal pronóstico) 3) riñones poco frecuente 4) esófago frecuente (80%) 5º Síndrome de Sjögrem: síndrome seco (o sicca) 5 - 7 % de los casos. 6º Microstomía: constricción del orificio bucal.

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Hechos clínicos:  Riesgo de compromiso de órganos está fuertemente vinculado a la progresión y afectación de la piel. Diagnóstico obvio : Anticuerpos anti Scl-70 + Raynaud + afección visceral característica El diagnóstico es difícil cuando no aparecen manifestaciones cutáneas (diagnóstico diferencial debe realizarse con Enf mixta del tejido conectivo).

Clasificación de esclerodermia : 

Clasificación de esclerodermia

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Esclerodermia Localizada Esclerosis sistémica SSc limitada SSc difusa Morfea Lineal Calcinosis Raynaud Dismotilidad esofágica Esclerodactilia Telangiectasia + Hipertensión pulmonar Pulmón Riñón Corazón Extensa esclerosis de piel

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Localizada (morfea, lineal): no afecta vísceras  más benigna Esclerodermia sistémica difusa (progresiva) 20%: engrosamiento de piel en el tronco además de cara y extremidades proximales y distales. Incluye fibrosis extensiva de vísceras, por lo tanto es de riesgo vital. Esclerodermia limitada 80%: engrosamiento distal a codos y rodillas, con compromiso de cara y cuello, Síndrome CREST. Raynaud de larga duración.

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Sindrome de CREST Calcinosis Raynaud Esófago, hipomotilidad Esclerodactilia Telangiectasia En la Esclerosis Sistémica Difusa también se da el fenómeno de Raynaud pero hay intervalo corto entre el inicio de éste y el desarrollo de las alteraciones cutáneas.

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TELANGIECTASIA   Son máculas o pápulas rojas pequeñas formadas por capilares dilatados y pueden ser redondas o tener aspecto de telarañas. Son frecuentes en la cara, en especial en labios y la nariz.

Autoanticuerpos específicos en esclerodermia : 

Ac- anticentrómero asociados con esclerodermia limitada. Ac- anti Scl 70 (topoisomerasa I) específico de esclerodermia sistémica difusa (asociado a mal pronóstico). Autoanticuerpos específicos en esclerodermia

Esclerodermia : 

La piel de la manos se engrosa (dificultad de pinzar) y se tensa (cierto brillo) Esclerodermia Compromiso articular y cutáneo

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acrolisis

Calcinosis : 

Calcinosis Depósito de cristales de hidroxiapatita. Radiografía de manos Acroosteolisis

Fenómeno de Raynaud : 

Fenómeno de Raynaud Fenómeno de Raynaud, grado anormal de vasoespasmo

Fenómeno de Raynaud : 

Fenómeno de Raynaud Se presentan dos o tres colores - blanco - hiperemia (rojizo) - cianótico

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Fenómeno de Raynaud Patogénesis Daño endotelial por: Activación plaquetaria Liberación de sustancias vasoactivas Resulta en hiperplasia vascular y oclusión

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Fenómeno de Raynaud manifestaciones vasculares Gangrena por vasculopatía obliterativa: una de las manifestaciones vasculares comunes en Esclerodermia

Esclerodermia Manifestaciones viscerales : 

Esclerodermia Manifestaciones viscerales Atrofia del músculo liso y estriado con reflujo esofágico. Causa: fibrosis del esfínter

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Entre los trastornos musculares del esófago se encuentra la disfunción de la motilidad del esófago. La característica esencial es la dificultad para deglutir o disfagia. En la Esclerosis Sistémica Difusa y síndrome de CREST, se presenta el desarrollo de fibrosis en un gran número de órganos y anormalidades severas en la función y movilidad del esófago, afectando especialmente al esfínter esofágico inferior. Al microscopio se detecta atrofia del músculo liso, proceso fibrótico de la sub-mucosa y alteraciones inflamatorias inespecíficas; también es común la fibrosis en las arterias de pequeño calibre y en las arteriolas. Hay evidencia de la afección del tubo digestivo en la mayoría de los pacientes afectados, donde la atrofia y la sustitución de la capa muscular puede aparecer en cualquier punto del tubo digestivo, pero es más intensa en el esófago, donde los dos tercios inferiores quedan totalmente rígidos, con consistencia gomosa, además la mucosa puede estar adelgazada y ulcerada presentando colagenización excesiva de la lámina propia y sub-mucosa. Algunos autores concuerdan que las enfermedades esofágicas son comunes en la esclerodermia limitada o difusa.

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Colágeno Familia de proteínas fibrosas de la MEC (matriz extra celular) Alta resistencia a fuerzas tensoras Molécula en triple hélice  25 cadenas  codificadas cada una por 1 gen 20 tipos de colágenos Tipo Forma polimerizada Localización I fibra hueso, piel, tendón córnea, órg. internos II fibra cartílago,humor vítreo, III fibra piel, vasos, órg. inter. IV red en hoja lámina basal V fibra como tipo I XI fibra como tipo II

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Proceso normal de reparación Injuria dérmica 3 a 5 días infiltrado de macrófagos y linfocitos Proliferacion de fibroblastos Diferenciación a miofibroblastos producción de grandes cantidades de MEC y fibras de colágeno. 2 semanas apoptosis de miofibroblastos, reducción de producción de MEC, tejido relativamente acelular Resolución de la injuria dérmica

Activación de fibroblasto intersticial : 

Activación de fibroblasto intersticial fibrosis patológica Hay incremento exagerado de la síntesis de proteínas de MEC (colágeno tipo I) Proceso de cicatrización no controlado En esclerodermia

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Se ha identificado una respuesta exagerada de los linfocitos T CD4 (helpers) a citoquinas (IL-2) lo que sería crucial en la activación de fibroblastos. De acuerdo con esto, las extensas lesiones vasculares de la esclerodermia que se caracterizan por activación del endotelio, daño y proliferación de la íntima pudieran ser explicadas por: Patogénesis Una lesion inicial por agresión citolítica de las células T a células endoteliales La continuación del daño por autoinmunidad contra antígenos de la estructura vascular, como el colágeno tipo IV y la laminina

Diferenciación de fibroblastos y activación de miofibroblastos : 

Diferenciación de fibroblastos y activación de miofibroblastos Mediada por la principal citoquina profibrótica TGF β

Buscar información sobre: : 

Buscar información sobre: Artritis idiopática juvenil Espondilitis anquilosante Polimiositis – dermatomiositis

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El laboratorio en autoinmunidad. Descripción de principales auto antígenos

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núcleo celular (ANA) extractables del núcleo celular (ENA). citoplasma del neutrófilo (ANCA) fosfolípidos citoesqueleto células endoteliales matriz extracelular inmunoglobulinas Grandes grupos de autoantígenos

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Autoantígenos en el núcleo celular

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ANA. Antígenos nucleares. Los antígenos son moléculas de ADN, de ARN unidas o no a proteínas. Los epitopos puede estar en el ADN de cadena simple o doble, en histonas, componentes de la cromatina, partículas de RNP, etc. ENA. Antígenos nucleares extractables. Moléculas extraíbles de componentes celulares por ser solubles en suero fisiológico. En realidad son componentes solubles de toda la célula, la mayoría de los auto antígenos están en el núcleo.

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Estos autoanticuerpos se detectan por inmunofluorescencia sobre un sustrato de células. Actualmente se emplea mayoritariamente la línea celular Hep-2 Hep-2 línea celular establecida (ATCC) epitelioma de laringe, con gran núcleo y nucleolo La preparación Hep-2 debe incluir células en todas las fases mitóticas, para diferenciar autoanticuerpos reactivos a proteínas asociadas a la cromatina. Antes de usaban cortes de hígado de rata

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Patrones de fluorescenica sobre células Hep-2

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Varios patrones de fluorescencia sobre células Hep-2

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Varios patrones de fluorescencia sobre células Hep-2

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Varios patrones de fluorescencia sobre células Hep-2

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Patrones nucleares de fluorescencia (ANA ) Moteado grueso, muy común Moteado fino, muy común

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Los anticuerpos anti Scl-70 producen un moteado muy fino que puede confundirse con el homogéneo Patrones nucleares de fluorescencia (ANA )

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Patrones nucleares de fluorescencia (ANA )

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Patrones citoplasmáticos de fluorescencia

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El patrón de fluorescencia homogéneo moteado grueso, moteado fino nucleolar periférico Permite una aproximación a los autoantígenos involucrados pero no hay un patrón único para cada uno de ellos. Un técnico puede distinguir hasta 36 patrones diferentes. Clasificar correctamente el patrón implica años de experiencia

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Las diferentes enfermedades autoinmunes sistémicas presentan autoanticuerpos con varias especificidades, el patrón de fluorescencia puede ser una mezcla compleja de reactividades, con lo cual se limita la capacidad de la IFI para diferenciar antígenos. Un título muy alto de un autoanticuerpo puede enmascacrar el patrón de fluorescencia de otro. Las técnicas de fijación de las células (metanol, aldehídos, acetona) pueden extraer algunos antígenos. También pueden desnaturalizarlos. Los patrones son dependientes de los solventes empleados Limitaciones de la inmunofluorescencia indirecta

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Ante una sospecha clínica de enfermedad autoinmune debe realizarse la determinación de ANA por IFI. Si resulta positiva conviene emplear otra técnica que pueda identificar el antígeno. ELISA. Permite identificar la especificidad del autoanticuerpo y cuantificarlo . INMUNOBLOT. Permite identificar con más seguridad el autoantígeno

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Por inmunoblot los antígenos se identifican sin dificultades. El ELISA permite cuantificar (en los seguimiento de las enfermedades tiene valor) pero puede haber problemas con la pureza de los preparados (emplear antígenos recombinantes).

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Desventajas del inmunoblot los antígenos relevantes para el diagnóstico tienen pesos moleculares muy próximos Ro: 52 y 60 kD La: 50 kD Jo-1: 54 kD la electroforesis es una técnica que desnaturaliza proteínas

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ANTICUERPOS anti ADN pueden aparecer anticuerpos contra una hebra (ssDNA, desnaturalizado) o las dos (ds-DNA, nativo). los anticuerpos anti ds DNA son de gran valor en lupus, los ss DNA no son específicos aparecen en muchas enf. autoinmnes aparecen conjuntamente con anticuerpos anti histona, las que darían el residuo proteico para la estimulación de linfocitos B. Materiales de los cuerpos apoptóticos (posibles mecanismo patogénico)

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ANTICUERPOS ANTI HISTONAS pueden dar información adicional en subtipos de lupus lupus inducido por fármacos. (anticuerpos antihisonas+ anti ssDNA)

Investigacion de Anticuerposanti-DNA nativo : 

Investigacion de Anticuerposanti-DNA nativo Las células Hep-2 pueden usarse para detectar Ac anti-dsDNA pero los patrones raramente son específicos por la superspsición de Ac anti-ssDNA y otros antígenos. Lo mas usado es la IFI- sobre el protozoo monoflagelado Crithidia Luciliae. Contiene una mitocondria gigante (el cinetoplasto) que contiene dsDNA y nada de ssDNA, histonas y otros autoantígenos comunes.

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núcleo cinetoplasto flagelo Mitocondria del flagelo Interpretación de resultados Lectura positiva: Fluorescencia clara del cinetoplasto solo o el cinetoplasto y el núcleo. Si el suero es positivo se hacen diluciones para encontrar el título

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Tinción positiva del cinetoplasto IFI sobre Crithidia Luciliae

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ANTICUERPOS ANTI ANTÍGENOS NUCLEARES EXTRACTABLES ENA Son componentes nucleares y citoplasmáticos solubles ARN polimerasa, I, II y III topoisomerasa proteínas asociadas al ARN nuclear pequeño (snRNP; small nuclear RNP)

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La mayoría de los antígenos nucleares extractables con valor diagnóstico para las enfermedades autoinmunes sistémicas tienen en común su alta conservación a través de la evolución. Muchos forman complejos funcionales (ej. nucleosomas y espliceosomas) con otras proteínas y se encuentran a menudo unidos a ácidos nucleicos. El nombre del autoantígeno se ha establecido de acuerdo a la naturaleza del antígeno (ej. RNP), el nombre del paciente que proveyó el suero (ej. Ro, La, Sm, Jo, Mi) o la enfermedad que sufría el donante (ej. SSA, SSB, Scl-70, PM-1).

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Antígenos nucleares extractables (ENA)

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Sm. (descrito en 1966) los autoanticuerpos reconocen los complejos snRNP; está compuesto por cuatro proteínas B (28 kD), B’ (29 kD), D (19 kD) y E (13 kD). Son marcadores altamente especifico de Lupus (pero sólo en un 15 –20% de los pacientes diagnosticados), su presencia está asocida a nefritis lúpica. RNP Los autoanticuerpos reconcen el mismo complejo snRNP que Sm pero el epitopo no es el mismo. Existen dos tipos de reconocimiento: anti sn RNP anti rRNP complejo ARN fosfoproteínas ribosomales de 19 y 38 kD

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Ro / SSA es un complejo de al menos cuatro proteínas de 45, 52, 54 y 60 kD con pequeños fragmentos de ARN de 80 – 112 pares de bases. No se conoce con certeza la ubicación, pero ciertos estudios han demostrado que puede estar tanto en núcleo como en citoplasma. La / SSB es una ribonucleoproteína, fosfoproteína de 50 kD compuestas al menos por dos dominios, uno de ellos contiene un sitio de unión a ARN, que une transitoriamente transcritos de ARN polimerasa III.

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Scl-70 (descrita en 1979) proteína básica no histona. Llamada así por su peso molecular y detectada en pacientes con esclerodermia. (Con proteasas se obtienen antígenos de 86 89 y 90 kD, que son productos de degradación correspondientes a la topoisomerasa I, enzima nuclear implicada en el enrollamiento y desenrollamiento del ADN para su replicación). Marcador de escleodermia.

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PM-1. (descrita en 1977) Proteína nuclear, resistente a ácidos, calor y sensible a tripsina. No está caracterizada. Vinculada a polimiosistis Ku. (decrita en 1981) Proteína nuclear ácida de alto peso molecular. Es un componente de 75 kD de un complejo con actividad proteína quinasa dependiente de ADN, que interviene en la fosforilación de varios factores de transcripción así como de la RNA topoisomerasa I y II, por lo que juega un rol fundamental en la transcripción.

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Mi-1 y Mi-2, (descritas en 1976) la identificación de los antígenos proviene del mismo paciente (Mi). Mi-1 proteína nuclear básica de 150 kD con una subunidad de 75 kD. Mi-2 es un complejo proteico nuclear con una subunidad mayor de 218 kD, se supone implicado en la reparación de ADN por escisión de nucléotidos. Los autoanticuerpos anti Mi-2 se consideran específicos para miositis. Jo-1. (descrito en 1980) Histidil tRNA sintetasa, implicada en la traducción uniendo histidina a su correspondiente ARN de transferencia. Es un dímero de 40 kD. Implicado, por lo tanto, en la traducción.

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PCNA. (proliferating cell nuclear antigen) Proteína de 34 kD existe como homo trímero, su expresión aumenta en las fases G1 y S del ciclo celular. Se une a ADN polimerasa  para la replicación y reparación de ADN. Interactúa con otro conjunto de proteínas involucradas en la repliación (topoisomerasa I, ADN metil transferasa, p21) que se llama complejo PCNA