Mejores Tratamientos para la depresion

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Better treatments for Major Depression; a Clinical neuroscience perspective : 

Better treatments for Major Depression; a Clinical neuroscience perspective Rodrigo Paz et al The Neurobiology of Stress: An Evolutionary Approach (2007)

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Descubrir el sustrato neural de la depresión Mayor (MD) puede ayudar a desarrollar mejores tratamientos para pacientes severamente deprimidos. Propuesta: Factores Genéticos + Ambientales = alteración de circuitos entre la corteza prefrontal medial (MPC) y complejo amigdaloide (AC) MD MPC AC

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Circuito necesario para regulación emocional y extinción de comportamientos condicionados por el miedo. Por tanto, drogas dirigidas a circuitos prefronto-amigdaloide podrían ser efectivos en pacientes con MD que son refractarios a tratamientos convencionales. MPC AC

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La MD está caracterizada a través del DSMIV, y CIE-10, como un síndrome de pérdida de la capacidad de experimentar placer (anhedonia) persistente. Además usualmente se acompaña de ansiedad, perturbación del sueño y apetito y dificultades en la atención y memoria. MD

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1) El circuito cerebral alterado que modula la actividad del AC podría causar la MD. 2) Drogas antidepresivas que actúan específicamente en este circuito 3) Paciente con MD refractario a múltiples intervenciones con antidepresivos que obtuvo alivio mediante Clozapina.

Stress y MD : 

Stress y MD Los primeros episodios son gatillados por eventos estresantes en pacientes con desórdenes del ánimo. Por lo cual, una incapacidad del cerebro en mantener una respuesta al estrés dentro de parámetros fisiológicos normales, podría gatillar un episodio de depresión mayor.

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Evidencias: Pacientes con MD tienen niveles aumentados de cortisol como también volúmenes aumentados de glándulas suprarrenales. Mecanismo de feedback negativo está inhibido: Está inhibición está mediada en parte por el receptor de glucocorticode insensible en el hipotálamo, hipocampo, y pituitaria. Drogas antidepresivas podrían restaurar el FeedBack del eje HPA

Genética y Ambiente : 

Genética y Ambiente La aparición de episodios de MD es relativo: Pacientes con un polimorfismos de la proteína transportadora de serotonina expuestos a una vida severamente estresante eran vulnerables. Personas con polimorfismo (+) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD. Personas sin el polimorfismo (-) y estrés (-), no desarrollaron episodios de MD.

Serotonina y AC : 

Serotonina y AC Este polimorfismo también afecta la intensidad de Disparo del AC ante un estímulo que evoca miedo.

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¿cómo se relaciona la Serotonina con DM y estrés?

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Estrés agudo: AC regula Liberación extrahipotalámica de CRF, el cual estímula la liberación de ACTH y cortisol. Una respuesta excesiva o descontrolada del AC podría explicar anormalidades hormonales y de comportamiento en pacientes con MD

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Según estudios de neuroimagen funcional, el AC está hiperactivo en pacientes con MD

MPC-AC : 

MPC-AC Proyecciónes de MPC de rata son cruciales para mantener la actividad del AC en paramentros fisiológicos normales. Por ejemplo, para aprender a temer o no a estímulos asociados según su contexto.

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AC MPC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Expresión de memorias almacenadas

Intervenciones psicofarmacológicas antiguas y nuevas : 

Intervenciones psicofarmacológicas antiguas y nuevas Antidepresivos podrían normalizar la actividad de las estructuras en el MPC, amortiguando la reactividad del AC. Animales la capacidad de aprender comportamientos condicionados por el miedo disminuye. La reactividad del AC se disminuye en pacientes tratados con antidepresivos ante estímulos que producen miedo.

Carencia de neurotransmisión serotoninérgica por dieta, en paciente con DM : 

Carencia de neurotransmisión serotoninérgica por dieta, en paciente con DM Aumento de la actividad metabólica de la MPC y AC, tanto basal como ante miedo evocado. Efectos similares ocurren en pacientes con gen transportador de serotonina deficiente

MPC, AC, y 5-HT : 

MPC, AC, y 5-HT Núcleo del Rafe MPC AC Antidepresivos

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Neurotransmisión serotoninérgica es crítica en el desarrollo del cerebro y del circuito MPC-AC al mantener una excitabilidad neural. Una desmodulación serotoninérgica podría explicar los circuitos MPC-AC desconectados o atróficos vistos en: Variantes del trasportador de serotonina Animales jóvenes con el receptor 5-HT-1A abolidos. Exposición alcohol fetal que tienen MD en la adultez.

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Por lo tanto la vulnerabilidad de adquirir MD en presencia de estrés severo durante la adultez, es adquirida en etapas tempranas del desarrollo neural, cuando los circuitos MPC-AC están siendo establecidos.

De la neurociencia básica a la práctica clínica : 

De la neurociencia básica a la práctica clínica Potencial uso de clozapina en tratamiento de depresión mayor refractaria.

MPC activo : 

MPC activo AC MPC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Expresión de memorias almacenadas. Respuesta al estrés agudo. VTA Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor

MPC disminuido : 

MPC disminuido AC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Respuesta rápida al estrés de temor y lucha VTA Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor: MPC

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De esta manera señales mediadas por dopamina-D1 pueden permitir la liberación del AC del control inhibitorio del MPC, bajo condiciones que requieren respuestas rápidas de temor o lucha. De acuerdo a esto, se predice que antagonistas de receptores D1 pueden resultar en un tratamiento antidepresivo altamente efectivo.

Clozapina : 

Clozapina Clozapina es una droga comercial con propiedades Antagonistas de D1, disponible para MD como también para la regulación anormal del ánimo en pacientes que han resultado refractarios a tratamientos antidepresivos anormales.

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Caso de una paciente R.B. 41 años de edad Síntomas depresivos continuamente durante 10 años. Gatillado después de un divorcio a los 31 años de edad. Presentó anhedonia, anergia, inhibición psicomotora. Refractaria múltiples intentos con fluoxetina, sertralina, clomipramina, y venlafaxina. También presentó insomnia e hiperfagia.

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Durante la primera semana de tratamiento comenzó a dormir bien y se sintió aliviada de su ansiedad crónica, y progresivamente sintió alivio de su anhedonia y anergia. 6 meses después toma 50 mg de clozapina asociado con 450 mg de venlafaxina

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Por lo tanto esta hipótesis dopamina-D1-GABA-AC-Interneurona de mecanismo de acción de clonazepina antidepresiva podría alentar el uso de antagonistas D1 como tratamientos potenciales para trastornos MD refractarios.

Consideraciones evolutivas sobre el circuito MPC-AC y regulación de respuesta al estrés. : 

Consideraciones evolutivas sobre el circuito MPC-AC y regulación de respuesta al estrés.

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Una neurona Halle Berry estaba representando el concepto de esta actriz en la mente/hipocampo de los sujetos experimentales. Esto necesita intermediarios sinápticos entre cortezas sensoriales y de integración multimodales .

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Tareas cognitivas de este tipo, relativamente simples, requieren aprox. 400 ms para activar la formación hipocampal.

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En cambio se necesita una capacidad de organizar respuestas rápidas y eficientes de lucha y huida ante ambientes letales Rápida: conexiones tálamico – AC. ¿Cómo está controlada esta respuesta? ¿Cuándo se necesitan respuestas rápidas, y cuándo se necesitan respuestas procesadas en la corteza?

Modulación para gatillar una respuesta rápida : 

Modulación para gatillar una respuesta rápida AC Interneurona GABAérgica Neuronas Glutamatérmicas Respuesta rápida al estrés de temor y lucha Dopamina: disminuye tren de descarga D1 receptor:

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Anormalidades en el desarrollo normal de este microcircuito finamente regulado constituye un elemento biológico clave de vulnerabilidad de la MD en personas expuestas a insultos genéticos/ambientales tempranos en la vida.

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Fin

Drogas antidepresivas : 

Drogas antidepresivas Disminuye la velocidad de aprender comportamientos condicionados por el miedo Disminuye la reacción de la AC ante estímulos que producen miedo.

MP y AC reciben proyecciones 5-HT masivas desde el núcleo del rafe : 

MP y AC reciben proyecciones 5-HT masivas desde el núcleo del rafe Antidepresivos convencionales modulan la excitabilidad de áreas cerebrales que son críticas para el procesamientos del miedo asociado a estímulos.

Efecto de la 5HT depende del estado de desarrollo del cerebro : 

Efecto de la 5HT depende del estado de desarrollo del cerebro Animales jóvenes: efectos excitatorios. Animales viejos: efectos inhibitorios.