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DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOS:

1 DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOS UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SALTA FAC. DE CS AGRARIAS Y VETERINARIAS MATERIA: BIOQUÍMICA AÑO 2008 Farm. Pablo F. Corregidor

TEMARIO:

2 TEMARIO DIGESTIÓN. ABSORCIÓN CATABOLISMO: Metabolismo del glicerol. b -Oxidación de Ac. Grasos: Saturados. Insaturados cis y trans. Cetogénesis. ANABOLISMO: Biosíntesis de Ac. Grasos: Saturados. (síntesis de Novo) Elongación de Ac. Grasos. Biosíntesis de Ac. Grasos insaturados. Biosíntesis de Eicosanoides. Biosíntesis de Colesterol

DIGESTIÓN DE LIPIDOS:

3 DIGESTIÓN DE LIPIDOS

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4 No se manifiesta digestión en boca o estómago. - Boca : amilasa salival o ptialina. - Estómago : HCl, enzimas (pepsina) La digestión de lípidos ocurre en Intestino

Enzimas involucradas:

5 Enzimas involucradas ENZIMAS LOCALIZACIÓN LIPASA Páncreas ISOMERASA Intestino COLESTEROLASA Páncreas FOSFOLIPASA A 2 Páncreas

LIPASA:

6 LIPASA Cataliza la hidrólisis de uniones éster en los carbonos primarios ( a y a ’) del glicerol de las grasas neutras (Triacilgliceroles)

ISOMERASA:

7 ISOMERASA Para la hidrólisis de 2-MAG es necesaria la presencia de esta enzima que traslada el grupo acilo de la posición 2 (ó b ) a la posición 1(ó a ). Luego la hidrólisis del monoacilglicerol (MAG) se completa por acción de la Lipasa.

COLESTEROLASA:

8 COLESTEROLASA Cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol con ácidos grasos.

FOSFOLIPASA A2:

9 FOSFOLIPASA A 2 Cataliza la hidrólisis del enlace éster que une el ácido graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolípidos . Se forma un ácido graso y lisofosfolípido

PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS:

10 PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS ÁCIDOS BILIARES : el más abundante es el ácido cólico , en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico . Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico -ácido taurocólico Ácido glicocólico Ácido taurocólico

FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES:

11 FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES Aumentan la función de la Lipasa pancreática. Reducen la “ Tensión Superficial ” y con ello favorecen la formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa. Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles. Acción Colerética: estimulan la producción de bilis.

ABSORCIÓN DE LIPIDOS:

12 ABSORCIÓN DE LIPIDOS

ABSORCIÓN::

13 ABSORCIÓN: Proceso mediante el cuál las sustancias resultantes de la digestión ingresan a la sangre mediante a travéz de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.

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14 No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA . Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos. En las células intestinales se sintetizan nuevamente los TAG. Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.

ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES:

15 ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES Fosfolípidos Triacilgliceroles y ésteres de Colesterol. B-48 C-III C-II Apolipoproteínas Colesterol La superficie es una capa de Fosfolípidos. Los Triacilgliceroles secuestrados en el interior aportan mas del 80% de la masa. Varias Apolipoproteínas (B-48, C-III y C-II) atraviesan la membrana y actúan como señales para el metabolismo de los Quilomicrones.

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16 DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA 1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas. 4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES. 5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AG entran a la célula. 8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos 3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.

Transporte de Lípidos en la sangre:

17 Transporte de Lípidos en la sangre Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre: Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Están compuestas de diferentes lípidos.

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METABOLISMO DE LAS GRASAS:

19 METABOLISMO DE LAS GRASAS

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20 Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares. Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre. El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo. Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos.

Metabolismo del Glicerol:

21 Metabolismo del Glicerol 1) ACTIVACIÓN: Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa : Hígado , riñón , intestino y glándula mamaria lactante .

Metabolismo del Glicerol:

22 Metabolismo del Glicerol 2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato .

Metabolismo del Glicerol:

23 Metabolismo del Glicerol 3) Formación de Gliceraldehído-3-Fosfato .

Metabolismo del Glicerol:

24 La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Glucólisis ofrece un camino para su degradación total. Contribuye con el 5% de la energía proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los ácidos grasos) Metabolismo del Glicerol

CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS:

25 CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

β-Oxidación de Ácidos Grasos:

26 β -Oxidación de Ácidos Grasos Ocurre en tejidos como: Hígado , músculo esquelético, corazón , riñón , tej. Adiposo , etc. Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso. Ocurre en las MITOCONDRIAS . Antes debe ocurrir: Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP) Transporte al interior de la mitocondria

1) Activación del ácido graso:

27 1) Activación del ácido graso Ocurre en el Citosol. La reacción es catalizada por la TIOQUINASA . El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reacción sea irreversible)

2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.:

28 2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.

β- Oxidación de Ac. Grasos:

29 β - Oxidación de Ac. Grasos

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30 Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados. β -Oxidación Los ácidos grasos son procesados por las mismas 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil-CoA en cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de Krebs para producir energía.

¿Porqué se llama β-Oxidación?:

31 ¿Porqué se llama β -Oxidación? En este proceso el carbono β del ác. Graso se oxida a una cetona y luego a un tioéster.

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32 Acil-CoA del paso de activación Se obtienen 5ATP por ciclo de b -Oxidación

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INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS:

34 INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS Los acetilos formados en la b -OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO 2 . Los NADH y FADH 2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)

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35 En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA. Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de β -Oxidación. Nº de ciclos = (nº de C) – 1 2 En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH 2 y otra de NADH: FADH 2 = 2ATP NADH = 3ATP

Balance neto de Energía:

36 Balance neto de Energía Ácido Caprilico (8 carbonos) Ácido Palmítico (16 carbonos) Uniones ~P Uniones ~P Cantidad de ciclos 3 7 Consumo para activación inicial -2 -2 ATP producidos en la β -Oxidación (5/ ciclo) +15 +35 ATP producidos en Ciclo de Krebs (12/ acetil CoA) +48 +96 ATP Totales 61 129

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Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis):

38 Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis) Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs. Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producen “Cuerpos Cetónicos” Estos compuestos se forman principalmente en el hígado , a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.

CETOGENESIS:

39 CETOGENESIS El 1er paso es la inversa de la última etapa de la b -oxidación. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar HMG-CoA. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y Ac-CoA. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetónicos. Ocurre en HÍGADO

Utilización de los cuerpos cetónicos:

40 Utilización de los cuerpos cetónicos El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Los órganos que los usan son: cerebro , músculo esquelético , corazón y otros. Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado. El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica .

UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS:

41 UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía. El acetil CoA adentro de la célula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energía. Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS

Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado):

42 Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado) Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado. En condiciones energéticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis , para liberar glucosa a la sangre. El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado. Gotas de lípidos Hepatocito Acetoacetato y b -hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro. Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.

BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS:

43 BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

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44 Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-CoA provenientes de la β -oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO . La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.

SINTESIS DE NOVO (SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS):

45 SINTESIS DE NOVO (SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS) Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos. Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.

SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL:

46 SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL

Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos:

47 Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: Formación de malonil-CoA. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa.

1)Formación de malonil-CoA:

48 1)Formación de malonil-CoA Es una carboxilación que requiere HCO 3 - como fuente de CO 2 . Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B 7 ) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.

2)Reacciones de la acido graso sintetasa:

49 2)Reacciones de la acido graso sintetasa Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3 dominios: Dominio 1 : ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: Acetil transferasa (AT) Malonil transferasa (MT) Enzima condensante (KS) con resto de Cys. Dominio 2 : unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Posee la porción transportadora de acilos ACP. Dominio 3 : liberación de ácidos grasos. Posee la enzima: Deacilasa . Una subunidad de Acido Graso Sintetasa.

1)Transferencia de acetato.:

50 1)Transferencia de acetato. Una molécula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).

2)Transferencia de malonilo.:

51 2)Transferencia de malonilo. El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la malonil transferasa (MT) .

3)Condensación de acetilo con malonilo:

52 3)Condensación de acetilo con malonilo El carboxilo libre del malonilo se separa como CO 2 . Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. Se libera el acetilo de la enzima condensante.

4) Primera reducción( reducción del grupo ceto):

53 4) Primera reducción( reducción del grupo ceto) El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por acción de la ceto-acil reductasa (KR) .

5)Deshidratación:

54 5)Deshidratación Se pierde una molécula de agua, reacción catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).

6)Segunda reducción (Saturación del enlace C-C):

55 6)Segunda reducción (Saturación del enlace C-C) El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil reductasa (ER).

Translocación:

56 Translocación La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS). El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión a malonilo comenzando un nuevo ciclo. El ciclo se repite hasta llegar a ac. Grasos de 16 C. Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la vía de las pentosas y en menor cantidad por la enzima málica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos)

RESUMEN: Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos.:

57 RESUMEN : Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos.

VER:

VER Degradación de ácidos grasos insaturados. Elongación de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos insaturados: Mono insaturados. Poli insaturados. BIBLIOGRAFÍA : Principios de Bioquímica - Lehninger 58

FIN PARTE 1:

FIN PARTE 1 59

Biosíntesis de eicosanoides:

60 Biosíntesis de eicosanoides Eicosanoides : son ac. Grasos poliinsaturados de 20 C. Derivan del ácido araquidónico

Prostaglandinas:

61 Prostaglandinas Química : son hidroxiácidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominación : PG(A-I)nº Ej: PGE 2 y PGF 2 α Localización : se producen en todas las células, excepto GR. Función : tienen una potente actividad, en general producen contracción de músc. liso de útero y TGI e inhiben la secreción de HCl en estómago.

Tromboxanos:

62 Tromboxanos Química : poseen un anillo hexagonal. Denominación : ej: TXA 2 Localización : se sintetizan en plaquetas. Función : agregante de plaquetas (trombos), vasoconstrictores.

Leucotrienos:

63 Leucotrienos Química : son ac. Grasos con dobles ligaduras ( Δ 7,9,11,14) Denominación : LT (A-E) 4 Localización : son sintetizados por los leucocitos. Función : constrictores de músculo liso bronquial, vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular.

Biosíntesis de eicosanoides:

64 Biosíntesis de eicosanoides

Metabolismo del Colesterol:

65 Metabolismo del Colesterol

BIOSINTESIS DE COLESTEROL:

66 BIOSINTESIS DE COLESTEROL La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA. Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados. Los C negros derivan del grupo metilo del acetato. Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

ETAPAS INICIALES:

67 ETAPAS INICIALES Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL (similar a la cetogénesis) La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol. Como todas las biosíntesis, consume NADPH. Estatinas

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68 FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS , estos pasos implican gasto de ATP . Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA .

CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS:

69 CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de 10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP

OBTENCIÓN DE ESCUALENO:

70 OBTENCIÓN DE ESCUALENO 2 moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL.

CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO:

71 CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol Hongos Plantas Animales

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72 LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL .

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73 El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos.

FIN:

74 FIN