osteoporosi

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Osteoporosi

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Osteoporosi : 

Osteoporosi Definizioni, Epidemiologia www.aldocasto.it

Osteoporosi: definizione : 

2 Osteoporosi: definizione … malattia scheletrica sistemica, caratterizzata dalla presenza di una ridotta massa ossea, e dall’alterazione della normale microarchitettura ossea; cio’ determina un aumento della fragilita’ ossea, con conseguente aumento del rischio di fratture. 1 L’osteoporosi è una patologia dell’apparato scheletrico caratterizzata da una compromissione della resistenza dell’osso che espone l’individuo a un maggiore rischio di fratture.”2 1 – Consensus Conference 1993 2 – Consensus Conference 2001 www.aldocasto.it

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3 Rimodellamento osseo L’80-95% della superficie dell’osso è quiescente Gli osteoclasti sono attirati dallasuperficie di osso esposta Gli osteoclasti erodono una cavità di riassorbimento maggiore della norma (1-3 w) Gli osteoclasti sono rimpiazzati dagli osteoblasti (1-3 w). Gli osteoblasti depongono nuovo osso ma non riempiono la cavità di riassorbimento (2-3 mesi) L’intera fase richiede 3-4 mesi per completarsi C’è poi un periodo di 6-12 mesi in cui continua la mineralizzazione Differenze nell’osso trabecolare in soggetti sani ed osteoporotici www.aldocasto.it

Osteoporosi: classificazione : 

4 Osteoporosi: classificazione Osteoporosi Primaria Osteoporosi Secondaria: a malattie e/o fattori patogenetici noti II TIPO: Senile -uomini e donne -6°-7° decennio di vita -fratture frequenti: vertebre e femore I TIPO: Post-menopausale -donne -primi 10-15 anni dopo la menop. -fratture frequenti: polso e femore -da terapia corticosteroidea protratta - da ipercorticosurrenalismo - da insufficenza gonadica - da ipertiroidismo - da acromegalia - da iperparatiroidismo - da diabete - da malassorbimanto www.aldocasto.it

Patogenesi della Osteoporosi in Eta’ Postmenopausale : 

5 Deficienza Estrogenica Aumentata Perdita Ossea Diminuita Produzione di PTH Diminuita Produzione di 1,25(OH)2D Diminuito Assorbimento di Calcio Patogenesi della Osteoporosi in Eta’ Postmenopausale Perdita Ossea www.aldocasto.it

Patogenesi della Osteoporosi in Eta’ Senile : 

6 Patogenesi della Osteoporosi in Eta’ Senile Deficit di Vitamina D Diminuita Produzione di 1,25(OH)2D Diminuita Assorbimento di Calcio Aumentata Produzione di PTH Aumento del riassorbimento osseo Perdita Ossea www.aldocasto.it

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7 Vertebrale ->50% delle fratture osteop. -dopo 50 età -2/3 rimane non diagnosticato Femore (anca) - 1/6 delle fratture -importante effetto sulla mortalità Polso (F. Colles) -1/5 delle fratture osteop. -frattura + frequente < 70aa Conseguenze dell’Osteoporosi Fratture www.aldocasto.it

Incidenza delle Fratture osteoporotiche nella popolazione femminile : 

8 Incidenza delle Fratture osteoporotiche nella popolazione femminile Cooper, et al. Trends Endocrinol Metab. 1992;3:224-229. www.aldocasto.it

Patogenesi delle Fratture dell’Anca : 

9 Caduta (=impatto sull’anca) Mancanza di Riflessi Protettivi Mancanza di tessuto molle a dissipare l’energia d’urto Fragilita’ Ossea Intrinseca Osteoporosi Osteomalacia Lunghezza Asse Femorale Insufficiente riparazione del danno da fatica Frattura dell’Anca Patogenesi delle Fratture dell’Anca www.aldocasto.it

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0 30 7 15 13 18 22 16 14 16 27 31 25 21 15 Numero di pazienti fratturate rispetto al livello vertebrale interessato T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 L1 L2 L3 L4 Pensa ad una frattura vertebrale quando c’e’: Rachialgia Diminuzione dell’ altezza Precedenti fratture Harris et al. JBMR 2000; 15(Suppl 1): S226 (poster F388). Fratture vertebrali www.aldocasto.it

La lotta contro l’osteoporosi è una lotta contro il tempo. Il rischio di fratture aumenta in un solo anno : 

La lotta contro l’osteoporosi è una lotta contro il tempo. Il rischio di fratture aumenta in un solo anno *p<0.05, vs. pazienti senza fratture vertebrali pregresse 1 donna su 5 in menopausa, che ha subito una frattura vertebrale ne subirà un’altra entro 1 anno Lindsay et al. JAMA 2001; 285: 320-23. Percentuale (%) di pazienti www.aldocasto.it

Il rischio aumenta gia’ il primo anno dopo una frattura vertebrale : 

1 donna su 5 avra’ un’altra frattura vertebrale entro un anno Lindsay et al. JBMR 2001; 16(S1): 294 Il rischio aumenta gia’ il primo anno dopo una frattura vertebrale 1 donna su 4 avra’ un’altra frattura osteoporotica (vertebrale o non vertebrale) entro un anno Lindsay et al. JAMA 2001; 285: 320-23 www.aldocasto.it

Studio Johnell – Osteoporosis Int 2001 : 

Studio Johnell – Osteoporosis Int 2001 Aumento del rischio immediatamente a seguire una frattura vertebrale Analizzati 13.4 milioni di ricoveri (Svezia 1987- 1994) 28.869 pazienti diagnosi di frattura vertebrale (60% da trauma lieve) Questi pazienti sono stati seguiti per alcuni anni e si e’ visto che avevano un rischio di rifratturarsi piu’ alto nei primi anni immediatamente successivi alla frattura vertebrale www.aldocasto.it

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Il rischio fratturativo e’ piu’ alto nei primissimi mesi dopo una frattura vertebrale www.aldocasto.it

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Il rischio fratturativo e’ piu’ alto nei primissimi mesi dopo una frattura vertebrale www.aldocasto.it

Meccanismo di azione dei Bisfosfonati azotati : 

Meccanismo di azione dei Bisfosfonati azotati Differenze biochimiche tra i bisfosfonati azotati www.aldocasto.it

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OH OH | | O = P – O – P = 0 | | OH OH Capace di inibire l’aggregazione e la dissoluzione dei cristalli di fosfato di calcio. L’uso farmacologico del pirofosfato non è attuabile a causa della sua rapida idrolisi enzimatica sotto l’azione delle pirofosfatasi, PIROFOSFATO www.aldocasto.it

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OH OH | | O = P – O – P = 0 | | OH OH OH R1 OH | | | O = P – C – P = 0 | | | OH R2 OH PIROFOSFATO BISFOSFONATI La sostituzione dell’atomo di Ossigeno contenuto nella struttura base del pirofosfato (P-O-P) con un atomo di Carbonio (P-C-P) ha dato origine ad una nuova classe di farmaci (differenti per i radicali R1 e/o R2) www.aldocasto.it

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CH CH 3 3 P P C C P P O O O HO HO OH OH HO Cl Cl Cl P C P O O O O HO HO OH OH OH HO CH CH 2 2 HO HO CH 2 2 NH NH 2 2 P P C C P P O O O HO OH OH OH HO CH 2 HO CH 2 2 CH 2 2 NH 2 2 P P C C P P O O O O HO HO OH OH OH OH HO HO CH CH 2 2 HO HO CH CH 2 2 N N CH CH 3 3 (CH (CH 2 2 ) ) 4 4 CH CH 3 3 ETIDRONATO PAMIDRONATO ALENDRONATE IBANDRONATO RISEDRONATE CLODRONATO P C P P O O O HO OH OH OH HO HO OH OH CH 2 2 N ZOLEDRONATO N N N N CH CH 3 3 C P P HO HO OH OH O O OH P P HO HO OH OH O O P P C C P P O O HO HO OH OH OH OH HO HO OH OH O O OH OH OH- P – O – P –OH OH OH R1 R2 I bisfosfonati che nel radicale R2 includono un gruppo aminico (pamidronato, alendronato, risedronato,neridronato) hanno un meccanismo d’azione diverso e sono in generale molto più potenti. www.aldocasto.it

Aree funzionali dei bisfosfonati azotati : 

Aree funzionali dei bisfosfonati azotati O O = = P P OH OH OH OH OH R I gruppi fosfonati “agganciano” l’osso -OH si lega all’osso tramite Ca2+ dell’idrossiapatite R e’ differente fra i bisfosfonati R determina le differenze di inibizione del FPP-S e di accumulo nell’osso FPP-S= farnesil pirofosfato sintetasi Russell RGG. Ann NY Acad Sci 2006;1068:367-401 Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003;9:2643-58. www.aldocasto.it

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osteoclasti RIASSORBIMENTO lining cell ********************** ********************** * * * * * * bisfosfonato I bisfosfonati hanno una forte affinità per il tessuto osseo e in particolare per le aree sottoposte a riassorbimento. In queste aree infatti manca lo stato “protettivo” delle lining cells (osteoblasti quiescenti che ricoprono tutte le superfici ossee) www.aldocasto.it

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Meccanismo di inibizione degli osteoclasti da parte dei bisfosfonati azotati HMG-CoA mevalonato FPP GGPP squalene colesterolo I BP inibiscono FPP-S Rho Rac Rab Ras L’inibizione di FPP-S impedisce i processi biologici alla base del riassorbimento osseo Adattato da Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003;9:2643-58. Bisfosfonati FPPS BP FPP-S= farnesil pirofosfato sintetasi Ebetino F.H. et al. JBMR 2002 www.aldocasto.it

MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE E DEGLI AMINO-BISFOSFONATI EFFETTI SUL RIASSORBIMENTO OSSEO : 

MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE E DEGLI AMINO-BISFOSFONATI EFFETTI SUL RIASSORBIMENTO OSSEO www.aldocasto.it

L’accumulo e la diffusione nell’osso sono diversi fra i bisfosfonati : 

Bisfosfonati con minore accumulo nell’osso (es Risedronato) Maggiore diffusione nell’osso Minore accumulo Bisfosfonati con maggiore accumulo nell’ osso (es Alendronato) Minore diffusione nell’osso Maggiore accumulo Adattato da Nancollas GH, et al. Bone 2006;38:617–627 BP BP BP Superficie dell’osso BP BP BP L’accumulo e la diffusione nell’osso sono diversi fra i bisfosfonati www.aldocasto.it

Elementi fondamentali dell’attività anti-riassorbitiva del bisfosfonato : 

Elementi fondamentali dell’attività anti-riassorbitiva del bisfosfonato Potenza Legame con l’enzima FPP-S ed inibizione dello stesso Disponibilità Distribuzione Fine dell’azione Accumulo e diffusione nell’osso FPPS= farnesil pirofosfato sintetasi Ebetino FH, et al. J Bone Miner Res 2005;20(Suppl 1):S259, Ebetino F.H. et al. JBMR 2002 Kavanagh KL, et al. http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1YV5; Accessed 5-Dec-06 www.aldocasto.it

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OPG Osteoblasta/Cellule stromali M-CSF RANKL Linfociti T Cellule neoplastiche RANKL Precursore osteoclastico RANK RANK DIFFERENZIAZIONE Osteoclasta maturo www.aldocasto.it

POTENZA IN VITRO DEI BISFOSFONATI:(valutazione della dose necessaria per inibire l’enzima Farnesil PP Sintetasi) : 

Bisfosfonati IC50 (nM) 30 Incadronate Dunford et al, J Pharm Exp Ther 296, 235-242, 2001. POTENZA IN VITRO DEI BISFOSFONATI:(valutazione della dose necessaria per inibire l’enzima Farnesil PP Sintetasi) Struttura dell’enzima Farnesil PP sintetasi 5x www.aldocasto.it

Osteoporosi: classificazione : 

28 Osteoporosi: classificazione Osteoporosi Primaria Osteoporosi Secondaria: a malattie e/o fattori patogenetici noti II TIPO: Senile -uomini e donne -6°-7° decennio di vita -fratture frequenti: vertebre e femore I TIPO: Post-menopausale -donne -primi 10-15 anni dopo la menop. -fratture frequenti: polso e femore -da terapia corticosteroidea protratta - da ipercorticosurrenalismo - da insufficenza gonadica - da ipertiroidismo - da acromegalia - da iperparatiroidismo - da diabete - da malassorbimanto www.aldocasto.it

Corticosteroidi : 

Corticosteroidi Corticosteroidi - Ormoni steroidei prodotti dalla corticale del surrene Glucocorticoidi – intevengono nel regolare il metabolismo dei carboidrati Idrocortisone (cortisolo) principale glucocorticoide endogeno Mineralcorticoidi – regolano il bilancio elettrolitico Aldosterone principale mineralcorticoide endogeno Glucocorticoidi potenti soppressori dell’infiammazione utilizzati in terapia di patologie infiammatorie ed autoimmuni Orali: Prednisone Betametasone Metilprendisolone Inalatori Beclometasone Flunisolide Fluticasone Budesonide www.aldocasto.it

Struttura : 

Struttura Sito di modificazione strutturale per l’attivita’ glucocorticoide www.aldocasto.it

Come agiscono : 

Come agiscono Azione anti-infiammatoria e immunosoppressiva Inibizione della produzione di fattori umorali che regolano la risposta infiammatoria: Fattori vasoattivi e chemiotattici (es. citochine, complemento, interleuchine, TNF) Enzimi proteolitici e lipolitici Riduzione della migrazione extravasale dei leucociti e conseguente riduzione dell’edema infiammatorio Linfocitopenia: diminuzione del numerro di linfociti prodotti www.aldocasto.it

Il processo infiammatorioCome agiscono i glucocorticoidi : 

Il processo infiammatorioCome agiscono i glucocorticoidi INIZIAZIONE Tessuti danneggiati / invasi Risposta immunitaria (linfociti) RISPOSTA INFIAMMATORIA Rilascio di fattori chimici (citochine, complemento, interleuchine, TNF….) RISPOSTA LEUCOCITICA Fagocitosi Vasodilatazione Aumento di permeabilita’ dei vasi sanguigni Edema Coagulazione di sangue Produzione di pus RISOLUZIONE Riparazione dei tessuti Azione anti-infiammatoria Azione immunosoppressiva Attenuazione www.aldocasto.it

Effetti Sistemici : 

Effetti Sistemici Effetti catabolici sul muscolo (miopatia) e sull’osso (osteoporosi) Aumento gluconeogenesi e glucosio in circolo (diabete) Ridistribuzione lipidica Aumento secrezione gastrica (ulcera peptica) Alterato metabolismo del calcio (diminuito assorbimento, aumentata escrezione renale) Bilancio idrico alterato, ritenzione Na+, aumento peso corporeo Riduzione della risposta infiammatoria cellulare ed umorale Riduzione della risposta allergica (diminuzione di istamina) Effetti sul sistema nervoso centrale www.aldocasto.it

Patologie trattate con GC : 

Patologie trattate con GC P = prevalenza; E = eta’ di esordio; S = sesso; T = terapia corticosteroidea (prendisone os, beclometasone inal.) www.aldocasto.it

Artrite reumatoide : 

Artrite reumatoide Malattia sistemica cronica, infiammazione delle articolazioni, inizialmente periferiche, piccole articolazioni (mano) localizzazione simmetrica Dolore Gonfiore Rigidita’ articolare Perdita funzionalita’ Sintomi sistemici – febbre, debolezza, anoressia Deformita’ stabili Patogenesi: sconosciuta (ipotesi: infezione virale su pazienti predisposti geneticamente) Epidemiologia: prevalenza circa 1%, donne (3x), eta’ 25-55 anni Terapia corticosteroidea: 5-10 mg/die (fino a 20-40 mg/die per esacerbazioni acute) www.aldocasto.it

Polimialgia reumatica : 

Polimialgia reumatica Sindrome clinica debilitante (comprende anche artrite infiammatoria prossimale) Rigidita’ e dolore alle spalle, collo, muscoli pelvici Atrofia da disuso e deficit di forza Stanchezza, depressione Febbre Anoressia e perdita di peso Patogenesi: incerta, probabilmente infettiva Epidemiologia: prevalenza 13-27/100.000 persone / anno, eta’ > 50 anni, donne (2x) Terapia corticosteroidea: 10-20 mg/die primi 6 mesi mantenimento 5-7.5 mg/die normalmente fino ad un anno (ma puo’ essere estendibile per anni) www.aldocasto.it

Asma : 

Asma Ipersensibilita’ dell’albero tracheobronchiale che predispone a crisi parossistiche di restringimento delle vie aeree (broncospasmi) normalmente reversibili Dispnea (capacita’ polmonare forzata ridotta, intrappolamento aereo da ostruzione) Tosse e respiro sibilante Espettorazione Ipossia Patogenesi: infiammazione cronica delle vie aeree in risposta a stimoli diversi (allergeni, farmaci, sost. ambientali, agenti infettivi) Epidemiologia: prevalenza 4-5%, eta’ giovanile (50% comparsa <10 anni e 1/3 <40 anni) Terapia corticosteroidea: Episodi acuti 40-60 mg/die per os 7-10 gg Controllo profilattico – terapia inalatoria giornaliera long-term (beclometasone o equivalenti) Asma grave persistente > 1000 mg Asma moderata persistente 500-1000 mg Asma lieve persistente <500 mg Asma intermittente - www.aldocasto.it

BPCO (COPD) : 

BPCO (COPD) Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) bronchite cronica caratterizzata da ostruzione irreversibile cronica al flusso aereo e/o enfisema (ingrandimento degli spazi aerei distali con distruzione dei setti alveolari) Tosse persistente con espettorato mucoso Dispnea Cianosi (colorito bluastro della pelle) Gravi anomalie spirometriche Patogenesi: iperplasia e ipertrofia delle ghiandole mucipare, infiammazione ed edema bronchiale, fattori predisponenti: fumo, esposizioni professionali ed ambientali (inquinamento atmosferico), infezioni batteriche Epidemiologia: prevalenza variabile (stima 5% popolazione adulta, 15% anziani), uomini Terapia corticosteroidea (efficacia dibattuta): 30 mg/die per os prednisone 7-10 gg nelle riacutizzazioni terapia inalatoria dosaggi medi 600-1200 mg www.aldocasto.it

Morbo di Crohn : 

Morbo di Crohn Infiammazione cronica dell’intestino (prevalentemente intestino tenue e colon) Febbre Dolori addominali Diarrea (spesso ematica) Malassorbimento e stati di deperimento Complicanze: ostruzione intestinale (20-30%) Patogenesi: ignota (ruolo di fattori genetici, ambientali, infettivi, immunologici e psicologici) Paziente tipo: eta’ 15-35 anni, prevalenza variabile (20-40/100.000) in aumento, non diversa incidenza per sesso, incidenza familiare Terapia corticosteroidea: Iniziale: 45-60 mg/die prednisone per os (casi gravi EV), 2-3 mesi riduzione graduale Mantenimento: 10-15 mg/die www.aldocasto.it

Epatiti croniche : 

Epatiti croniche Patologie epatiche non virali nelle quali l’infezione e la necrosi epatica durano almeno per 6 mesi Da asintomatica a debilitante Astenia Ittero Complicanze cirrosi Patogenesi: da farmaci, autoimmuni Epidemiologia: prevalenza variabile (0.2-5%, spesso asintomatica), eta’ di esordio giovanile Terapia corticosteroidea: Iniziale 60 mg/die prednisone per 1 mese Mantenimento 20 mg/die almeno per 12-18 mesi www.aldocasto.it

Patologie diverse : 

Patologie diverse Lupus eritematoso sistemico Terapia corticosteroidea: iniziale alte dosi 1-2 mg/Kg/die per un mese, poi riduzione graduale (prevalenza donne, 5-15/100.000, eta’ 13-55 anni) Patologie dermatologiche Patologie neurologice degenerative Trattamento episodi acuti (endovena) Trattamento shock Condizioni allergiche gravi www.aldocasto.it

Patofisiologia della CIO: Effetti sull’osso : 

Patofisiologia della CIO: Effetti sull’osso Glucocorticoidi Osteoblasti Formazione dell’osso Attivita’ degli osteoclasti Riassorbimento osseo ¯ estrogeni ¯ testosterone ¯ androgeni surrenalici ¯ Osteoporosi ­ apoptosi ¯ assorbimento intestinale Ca++ ­ escrezione urinaria del Ca++ ¯ CALCEMIA ­ PTH * Lukert BP Ann Intern Med. 1990;112:352-364 www.aldocasto.it

Effetto della dose: GC orali : 

Effetto della dose: GC orali Van Staa TP et al, J Bone Miner Res 2000;15(6) 993-1000 0 1 2 3 4 5 6 2.5 mg/d prednisone 2.5-7.5 mg/d prednisone >7.5 mg/d prednisone Rischio Relativo www.aldocasto.it

Equivalenze terapeutiche GC orali : 

Equivalenze terapeutiche GC orali 20 25 5 4 4 2 0.75 0.75 0 5 10 15 20 25 30 Cortisolo Cortisone Prednisolone Triamcinolone Metilprednisolone Parametasone Betametasone Dexametasone Dosaggio equivalente a 5 mg di prednisone www.aldocasto.it

Farmacocinetica dei GC inalatori : 

Farmacocinetica dei GC inalatori www.aldocasto.it

Modalita’ di somministrazione nella terapia inalatoria : 

Modalita’ di somministrazione nella terapia inalatoria Aerosol tradizionali / nebulizzatori Aerosol-dosati (Metered-dose inhalers MDI) Propellente (CFC, fluoroalcani) Necessitano sincronia erogazione/inalazione Dosi variabili (agitazione bomboletta, posizione labbra, volumepolmonare e velocita’ di inalazione) Non dipendono da umidita’ Aerosol-dosati con attivazione del flusso inalatorio (breath actuated BA MDI) MDI con camere distanziatrici Migliorano deposizione polmonare Diminuiscono problemi orofaringei Erogatori di polveri Non necessitano sincronia Sono sensibili all’umidita’ Necessitano flussi inalatori forti www.aldocasto.it

Equivalenze terapeutiche GC inalatori : 

Equivalenze terapeutiche GC inalatori Efficacia relativa dipende da molti fattori Potenza molecolare relativa Fluticasone = Beclometasone (HFA) > Budesonide = Beclometasone (CFC) > Flunisolide Variabilita’ dovuta al tipo di somministrazione e livello di deposizione polmonare (dimensione particelle) Variabilita’ soggettiva e compliance www.aldocasto.it

Equivalenze terapeutiche GC inalatori : 

Equivalenze terapeutiche GC inalatori www.aldocasto.it

Effetti sull’osso -GC inalatori : 

Effetti sull’osso -GC inalatori Riconosciuto che la frazione di GC inalato assorbita a livello sistemico produce effetto sull’osso Non esiste consenso in letteratura sulla dose soglia lesiva per l’osso Goodman & Gilman Effetti modesti ma signifcativi anche a dosi > 500 mg di beclometasone Goldstein (Chest 99) Dose minima che produce singificativa perdita ossea ≥ 1000 mg beclometasone Range fra 500 - 1000 mg/die di beclometasone (o inalatori equivalenti) e’ ritenuto lesivo per l’osso www.aldocasto.it

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Osteoporosi indotta da Glucocorticoidi L’osteoporosi secondaria piu’ importante 0,5-1% della pop. adulta e’ in terapia GC Incidenza fratture 30-50% Aumento del rischio fratturativo gia’ nei primi 3-6 mesi Rischio fratturativo torna normale entro un anno dalla sospensione del trattamento La velocita’ e l’entita’ della perdita ossea sono correlati al dosaggio giornaliero ed alla dose cumulativa www.aldocasto.it

Rischio relativo di frattura vertebrale : 

Rischio relativo di frattura vertebrale 0 5 10 15 20 25 Donne in Postmenopausa Che usano corticosteroidi Uso di corticosteroidi Donne in Postmenopausa Senza fratture Adami, Reumatismo 2000 Donne in Postmenopausa Con fratture vertebrali RR=1 www.aldocasto.it

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