3Megaloblastik anemili çocuğa yaklaşım.

Views:
 
Category: Entertainment
     
 

Presentation Description

No description available.

Comments

Presentation Transcript

Megaloblastik anemili çocuğa yaklaşım: 

Megaloblastik anemili çocuğa yaklaşım 2008-2009 Dr. Yusuf Ziya ARAL ADÜ Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD

Kobalamin absorbsiyonu: 

Kobalamin absorbsiyonu Yiyeceklerdeki kobalamin intrasellüler enzimler tarafından serbestlenir. Tükrük ve midede bulunan HAPTOKORRİN (R protein)’e bağlanır. Pankreatik proteazların etkisiyle kobalamin haptokorrinden ayrılır ve mide parietal hücre ER’unda üretilen intrensek faktör ile kompleks oluşturur.

Kobalamin absorbsiyonu-2: 

Kobalamin absorbsiyonu-2 İF-B12 kompleksi kalsiyum aracılığıyla terminal ileumdaki spesifik reseptörlere (CUBAM= Kubilin +Amnionless) bağlanır ve endositoz ile eritrositlere geçer. Bu kompleks eritrosit içinde lizozomlarda ayrışır ve serbest kalan B12 Transkobalamin II (TC-II)’ye bağlanarak portal dolaşıma girer.

DİYETLE ÖNERİLEN ALIM: 

DİYETLE ÖNERİLEN ALIM 0-6 ay: 0.4 mc g /gün 7 -12 ay : 0.5 mc g /gün 1-3 yaş: 0.9 mc g /gün 4 - 8 yaş: 1.2 mc g /gün Adolesan: 2.4 mc g /gün Erişkin: 2.4mc g/gün Gebelik: 2.6 mc g /gün Laktasyon: 2.8 mc g /gün 100 m l süt: 0.35mcg 100 g of peynir: 1.51mcg/gün 1 yumurta: 0.56 mcg

Makrositik anemi + Megaloblastik eritropoez nedenleri: 

Makrositik anemi + Megaloblastik eritropoez nedenleri I. Vitamin B12 eksikliği II. Folik asit eksikliği III. Vitamin B12 ve Folat bağımsız A. Nükleik asit sentezinin edinsel anormalliği Pürin anologlerı (Azathiopurine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, asiklovir) Pirimidin anologları (5-FU, cytarabine, 5-azacytidine, zidovudine) Diğer ilaçlar (hidroksikarbamid, siklofosfamid, prokarbazin) Arsenik zehirlenmesi B. Nükleik asit sentezinin konjenital anormalliği Orotik asidüri Lesh Nyhan sendromu C. Kopleks ya da bilinmeyen mekanizma Antikonvülzan tedavi Kronik alkol kullanımı Protein enerji malnutrisyonu MDS Eritrolösemi (AML-M6) CDA tip 1 ve 3 Tiamin yanıtlı megaloblastik anemi .

Makrositik anemi + normoblastik eritropoez: 

Makrositik anemi + normoblastik eritropoez Kronik alkol kullanımı MDS Hipotiroidi Kronik akciğer hastalığı(hipoksili) Kronik karaciğer hastalığı Kronik hemolitik anemi Antikonvülzanlar Myeloma Aplastik anemi Fizyolojik Yenidoğan Gebelik

B12 vitamini eksikliği nedenleri: 

B12 vitamini eksikliği nedenleri I. Yetersiz alım Diyetsel : vejeteryanlar, veganlar, malnutrisyon, fenilketonüri diyeti Maternal eksiklik (anne sütünde eksikliğe yol açar) II. Absorbsiyon bozukluğu İntrensek faktör eksikliği 1. Konjenital intrensek faktör eksikliği 2. Juvenil pernisyöz anemi 3. Otoimmun poliendokrinopatili juvenil pernisyöz anemi 4. IgA eksiklikli juvenil pernisyöz anemi 5. Gastrik mukoza hastalığı a)Koroziv b)Gastrektomi

B12 vitamini eksikliği nedenleri-2: 

B12 vitamini eksikliği nedenleri-2 B.İnce barsakta absorpsiyon bozukluğu Spesifik B12 vitamini malabsorbsiyonu Anormal İF Imerslund-Grasbeck sendromu Şelasyon yapıcı ajanların alımı (EDTA, fitatlar) 2. B12 malabsorbsiyonunu da içeren generalize malabsorbisyona yol açan barsak hastalıklar İntestinal rezeksiyon (stenoz, volvulus..) Crohn hastalığı Terminal ileum tüberkülozu Terminal ileum lenfosarkomu Pankreas yetmezliği

B12 vitamini eksikliği nedenleri-3: 

B12 vitamini eksikliği nedenleri-3 f) Zollinger Ellison sendromu Celiac hastalığı, Tropikal sprue HIV enfeksiyonu Gastrik asiditeyi azaltan uzun süreli ilaç kullanımı Neonatal NEC 3. B12 vitamini ile yarışma İnce barsakta bakteriyel aşırı artış (divertikül, anastomoz ve fistüller, kör barsak, multipl striktür, skleroderma, aklorhidri, gastrik trichobezoar) Diphyllobothyrum latum, Giardia lamblia, P. falciparum, S. stercoralis)

B12 vitamini eksikliği nedenleri-4: 

B12 vitamini eksikliği nedenleri-4 III. Defektif B12 transportu Konjenital TCII eksikliği Geçici TCII eksikliği Parsiyel TCI (R-binder protein eksikliği)

B12 vitamini eksikliği nedenleri-5: 

B12 vitamini eksikliği nedenleri-5 IV. B12 vitamini metabolizması bozuklukları A. Konjenital 1. Adenozil kobalamin eksikliği (CblA, CblB) 2. Metilmalonil CoA mutaz eksikliği 3. Metilkobalamin eksikliği (Cbl E, CblG) 4. Kombine adenozilkobalamin ve metilkobalamin eksikliği (CblC, CblD, CblF) B.Edinsel 1. Karaciğer hastalığı 2. Malnutrisyon 3. İlaç (absorpsiyon ve/veya utilizasyon bozukluğu): PAS, Kolsişin, Neomisin, Etanol, oral kontraseptif, metformin)

Konjenital pernisyöz anemi: 

Konjenital pernisyöz anemi OR İF sentezi azalmış veya fonksiyonu anormal Asit salgısı normal, histoloji normal, parietal hücre antikoru yok, endokrin bozukluklarla ilişkili değil 1 yaş civarında semptomlar belirginleşir Güçsüzlük, irritabilite, anoreksi Dil düz, kırmızı, ağrılı Ataksi, parestezi, hiporefleksi, babinski, klonus

Juvenil pernisyöz anemi: 

Juvenil pernisyöz anemi İMMUNOLOJİK BOZUKLUK sözkonusu Gastrik mukoza atrofisi Aklorhidri İF ve parietal hücreye karşı antikor Kütanöz kandidiyazis, hipoparatiroidi,diğer endokrin değişiklikler

Kobalamin taşıyıcı proteinler: 

Kobalamin taşıyıcı proteinler HAPTOKORRİNLER: TC0, TCI,TCIII, R protein, Kobalofilin. Benzer yapıda ama glikolizasyonları farklı. Dolaşımdaki B12’nin %80-90’nını taşır TRANSKOBALAMİN: Transkobalamin II. Dolaşımdaki B12’nin %10-20 sini taşır. Kullanılacağı hücreye alınabilmesi için gerekli!

Transkobalamin ( TC-II) eksikliği: 

Transkobalamin ( TC-II) eksikliği 3-5 hafta OR Büyüme geriliği, ishal,kusma Progressif pansitopeni Megaloblastik Kİ HÜCRESEL ve HUMORAL İMMUN YETMEZLİK Nörolojik hastalık (semptomların başlangıcından yıllar sonra) Homosistinüri ve Metil malonik asidüri Normal serum kobalamin seviyesi

Haptocorrin (Transkobalamin I, R binder) eksikliği: 

Haptocorrin (Transkobalamin I, R binder) eksikliği Serum B12 düşük, klinik bulgu yok. Myelopati görülebilir!!!! OD geçiş

Imerslund-Grasbeck sendromu: 

Imerslund-Grasbeck sendromu B12 emilim bozukluğu ve proteinüri ile karakterize Olguların çoğunda CUBAM reseptöründe bozukluk söz konusu Tedavi ile proteinüri düzelmez

B12’nin rol aldığı biyokimyasal reaksiyonlar: 

B12’nin rol aldığı biyokimyasal reaksiyonlar Homosistein +5 metil tetrahidrofolat Metyonin sentaz Metil kobalamin Metyonin+Tetrahidrofolat Metil malonil CoA Metil malonil CoA mutaz 5-deoksi adenozil kobalamin Süksinil CoA Homosistein: endotel hasarı MMA: metabolik asidoz ile ilişkili

Orotik asidüri: 

Orotik asidüri Yaşamın ilk yılında ortaya çıkar Pirimidin sentezi bozuk Gelişme geriliği, megaloblastik anemi, Orotik fosforibozil transferaz(OPT), orotidin 5-fosfat dekarboksilaz(ODC) eksikliği var Ağır normal B12,folat düzeyi, TCII megaloblastik anemi, eksikliği bulgusu yok, artmış üriner orotik asit atılımı Tanıyı konfirme etmek için enzim düzeyi çalışılmalı Tedavi: ÜRİDİNE 100-150 mcg/kg/gün

Lesh Nyhan sendromu: 

Lesh Nyhan sendromu Mental retardasyon, koreatetoz, spastik serebral palsi, self-mutilasyon, hiperürisemi ve gut ile karakterize. Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz geninde mutasyon nedeniyle Pürin sentezi bozuk Tedavide ADENİN verilir

Tiamin yanıtlı megaloblastik anemi: 

Tiamin yanıtlı megaloblastik anemi OR Megaloblastik anemi, sensorinöral sağırlık, diabetes mellitus, nadiren kardiyomiyopati, optik sinir atrofisi Defekt: Tiamin transport protein genin anormallik (1.kromozomda)

ADENOSİLKOBALAMİN ve METİLKOBALAMİN EKSİKLİĞİ: 

ADENOSİLKOBALAMİN ve METİLKOBALAMİN EKSİKLİĞİ Yaşamın erken haftalarında bulgu verir Nörolojik anormallik Büyüme geriliği,letarji,hipotoni Megaloblastik anemi, pansitopeni, hepatik disfonksiyon Metil malonik asidüri,homosistinüri

B12 eksikliği: Klinik Bulgular: 

B12 eksikliği: Klinik Bulgular Genel Bulgular Büyüme gelişme geriliği İştahsizlik Hipotoni Letarji Deride pigmentasyon artışı İrritabilite Güçsüzlük Taşikardi Kalpte sistolik üfürüm Hepatomegali GIS Bulguları Bulantı-kusma İshal Aftöz stomatit Glossit Generalize malabsorbsiyon

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-2: 

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-2 Hematolojik Bulgular Megaloblastik anemi MCV yüksek Makroovolositler Polikromazi Bazofilik noktalanma Cabot halkası(NonHb demir) Howell jolly cisimciği Nötropeni Trombositopeni Pansitopeni Nötrofillerde hipersegmentasyon Kİ: eritroid hiperplazi, megaloblastik değişiklikler,dev metamyelosit,dev çomak,megakaryosit çekirdeğinde hipersegmentasyon

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-3: 

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-3 Hematolojik bulgular olmaksızın belirgin kobalamin eksikliği olabilir!!! Megaloblastik eritroid hücreler apoptozise duyarlı…..inefektif eritropoez olur. LDH bilirubin ve demir artışı inefektif eritropoez bulgusudur.

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-4: 

B12 eksikliği: Klinik Bulgular-4 Nörolojik Bulgular Nöromotor gelişme geriliği Duyusal kayıplar Paraliziler Hafıza kaybı Hipotoni Koma Anormal hareketler ve tremorlar Kişilik değişiklikleri Depresyon Okul başarısında azalma Akademik performans azlığı SPİNAL KORDUN SUBAKUT KOMBİNE DEJENERASYONU Yetişkinlerdeki nörolojik sendrom İlk olarak vibrasyon ve pozisyon duyusu azalır

Nörolojik Bulguların Nedeni: 

Nörolojik Bulguların Nedeni S-adenozil metyonin azalması: Demiyelinizasyon olur. S adenozil metyonin, miyelinin bir parçası olan fosfatidilkolin üretiminde gereklidir Yağ asidi sentezi bozulması: Metil malonil CoA yağ asidi sentezinde malonil CoA’nın inhibitörü Beyin gelişimi bozulur….B12 DNA sentezi için gerekli tetrahidrofolatın üretimi içinde gereklidir. Sitokinlerin rolü: Myelinolitik bir sitokin olan TNF-alfa’ nın arttığı, Nörotropik bir sitokin olan EGF ve IL-6’nın azaldığı gösterilmiştir.

Nitrit oksit: 

Nitrit oksit Beyinde metiltransferaz enzim aktivitesi için gerekli olan B12 vitamininin aktif formunu inaktive eder.

Biyokimyasal Bulgular: 

Biyokimyasal Bulgular a) Serum Vitamin B12 düzeyi: normali: 200-900 pg/ml <200 ise düşük

Serum B12 seviyesi: 

Serum B12 seviyesi YALANCI DÜŞÜK Folat eksikliği Gebelik Oral kontraseptifler Multipl myeloma HIV enfeksiyonu Düşük haptocorrin seviyesi YALANCI YÜKSEK Yüksek haptocorrin seviyesi Myeloproliferatif hastalıklar Böbrek hastalığı Kobalaminin artmış doku salınımı Karaciğer hastalığı Transkobalamin eksikliği Transkobalamin polimorfizmi Kobalamin metabolizmasının doğuştan bozukluğu Kobalamin tedavisi alma Kobalamin analogları NO tedavisi Yüksek doz vitamin C İntestinal bakteriyel artış Metodolojik hata

Biyokimyasal Bulgular: 

Biyokimyasal Bulgular b)MMA ve homosistein yüksekliği MMA makrositoz veya anemi olmadan yükselir. Yüksek MMA seviyesi kobalamin, yüksek homosistein ise kobalamin veya folatın dokudaki eksikliğini gösterir. B6 eksikliğinde de homosistein yükselebilir.

Biyokimyasal Bulgular-2: 

Biyokimyasal Bulgular-2 c)LDH, Bilirubin, Demir, Transferrin satürasyonunda artış: İnefektif eritropoezi gösterir. Folik asidin hücre içine alınıp kullanılması da bozuk….folat artışı da saptanır.

TANI: 

TANI CBC: Makrositik anemi, nötropeni, trombositopeni, PY: oval makrosit, hipersegmente nötrofil Serum kobalamin düzeyi: Düşük olması önemli kriter, normal olması eksiklik olmadığını göstermez. Düşük eritrosit/serum folat düzeyi + normal yada artmış serum folat düzeyi……kobalamin eksikliğinin indirekt ve güçlü bir bulgusu

TANI-2: 

TANI-2 Serum kobalamin eksikliği dışında diğer fonksiyonel kobalamin eksikliği bulguları Hipersegmentasyon, yüksek plazma MMA, yüksek demir, LDH, bilirubin, TS Tanıda yaralanılan diğer testler: Holotranskobalamin II düzeyleri(kobalamin bağlanmış TCII)

TANI-3 Deoksiüridin supresyon testi: 

TANI-3 Deoksiüridin supresyon testi DNA sentezinin indirekt olarak metilkobalamin gerektiren metabolik yolunu test eder. Hücresel folat ve kobalamin eksikliği sonucu timidilat sentetaz aktivitesinin azalması ilkesine dayanır. Timidilat sentataz deoksiüridini timidilata dönüştürür. Kobalamin eksikliğini göstermede en duyarlı yöntem Dezavantajı: Uzmanlaşmış laboratuvarlarda yapılır. Kemik iliği aspirasyonu gerektirir. Deoksiüridine N-5-metil THF eklenmesi folat eksikliğini düzeltirken, kobalamin eksikliğini düzeltmez.

TANI-4 Schilling testi: 

TANI-4 Schilling testi 0.5-2 mcg radyoaktif vitamin B12 PO verilir 2 saat sonra 1000 mcg IM nonradyoaktif B12 yapılır (B12 binding protein doyurulur) 24 saat sonra idrarda ölçülür (normalde %10-35’i atılır. Malabsorbsiyon varsa test 1 hafta sonra İF eklenerek tekrarlanır. Düzelme olursa İF eksikliği

TEST DOZU TEDAVİ SONUÇLARI: 

TEST DOZU TEDAVİ SONUÇLARI Serum demiri 24 saat içinde %50 azalır. Retikülositoz 5-10. günlerde Trombositopeni, nötropeni….2 hafta içinde düzelir. Nötrofil lob sayısı 4 haftada normale döner. MMA ve homosistein düzeyi 2 hafta sonrasında düşmeye başlar (ancak 6 ay yüksek kalabilir)

Tedavi: 

Tedavi İlk 2-3 gün 10 mcg/gün, SC Sonra 1-2 gün 100 mcg/gün verilir. Ardından 1000mcg/gün 1 hafta Takiben 100 mcg/gün dozunda haftada bir 1 ay

Tedavi-2: 

Tedavi-2 Malabsorbsiyon: ayda bir SC 100 mcg 3 ay süreyle 2000 mcg dozunda B12 ayda bir 1000 mcg IM kadar etkili 2 haftada bir 1000 mcg PO … selektif B12 eksikliğinde etkili TCII eksikliği… Haftada 1-3 kez 1000 mcg IM yapmak gerekir.

Tedavi-3: 

Tedavi-3 Yüksek doz B12 ile tedaviye başlanırsa HİPOKALEMİ görülebilir!!!! (Hücre içine K geçişinin artması ile birlikte böbrekte K tutulmasının gecikmesi) B12 eksikliğinde folat verilmesi nörolojik bulguları kötüleştirir. Demans ve depresyon tedaviyle hızla düzelirken diğer nörolojik bulgular 6 ay üzerinde düzelir.

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ: 

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ

Folik asit eksikliği: 

Folik asit eksikliği Folatlar yeşil yapraklı sebzeler, meyveler, tahıllar ve sakatatlar (karaciğer, böbrek) gibi besinlerde fazla miktarda bulunur.

Folik asit eksikliği: 

Folik asit eksikliği Doğada folatlar poliglutamatlı formda olup monoglutamat türlerinden (folik asit) daha az etkin emilir. Barsaktaki fırçamsı kenarlardaki folat konjugaz aktivitesi poliglutamatların monoglutamata dönüşümünü arttırarak emilimi kolaylaştırır. Folik asit ince barsaktan emilip aktif enteropatik dolaşıma katılır.

Folik asit eksikliği: 

Folik asit eksikliği Plazmadaki folatın çoğu albümine gevşek olarak bağlanır. Folik asit biyolojik olarak aktif değildir. Dihidrofolat redüktaz ile tetrahidrofolata çevrilerek dokuya taşınır ve poliglutamatlanır. Vücut folat deposu kısıtlı olup megaloblastik anemi folatsız diyetten 2-3 ay sonra oluşur.

FOLAT ABSORBSİYONU: 

FOLAT ABSORBSİYONU

DİYETLE ÖNERİLEN ALIM: 

DİYETLE ÖNERİLEN ALIM Yaş mcg/gün Gebe Lak. 0-6 ay 65 7-12ay 80 1-3 150 - - 4-8 200 - - 9-13 300 - - 14-18 400 600 500

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri: 

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri Yetersiz alım Yetersiz veya kötü beslenme Pişirme metodu: uzun süreli kaynatma ile folat %40 azalır Maternal eksiklikler Keçi sütü ile beslenme (6mcg /litre) Fenilketonüri, maple syrup dieti Prematürite Absorbsiyonda defekt Kalıtsal Tropikal/nontropikal sprue İnfiltratif incebarsak hastalığı (Whiple, lenfoma) Gastrektomi İzole steatore Jejunal rezeksiyon Regional ileit Geniş spektrumlu antibiyotikler Post BMT İlaç: difenil hidantoin, primidon, barbitüratlar, oral kontraseptifler, cycloserine, metformin, etanol, dieter aminoasitler (glisin,metyonin

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri-2: 

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri-2 Artmış atılım Dializ Vitamin B12 eksikliği Karaciğer hastalığı Kalp hastalığı Artmış ihtiyaç Hızlı büyüme (prematüre, gebelik) Alkolizm Laktasyon Kronik hemolitik anemiler Diseritropoetik anemi Malign hastalıklar (lenfoma, lösemi) Hipermetabolik durum (enfeksiyon, hipertiroidi) Dermatitis herpetiformis, psöriazis, exfoliative dermatit Siroz

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri-3: 

FOLİK ASİT EKSİKLİĞİ nedenleri-3 Folik asit metabolizması bozukluğu Konjenital MTHFR eksikliği Glutamat formiminotransferaz eksikliği Dihidrofolat redüktaz eksikliği… Edinsel (yetersiz utilizasyon) Folat antagonistleri: Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri: Metotreksat, primetamin, Trimetoprim, pentamidin B12 eksikliği Alkolizm Karaciğer hastalığı (akut, kronik)

Folik asit eksikliği : Klinik: 

Folik asit eksikliği : Klinik Megaloblastik aneminin pik yaşı 4-7 aylarda olup, demir eksikliği anemisiyle birlikte görülebilse de genelde demir eksikliği anemisinden daha önce görülür. Aneminin olağan klinik bulgularının yanında bunlarda huzursuzluk, yetersiz kilo alımı ve kronik daire olabilir. İleri vakalarda trombositopeni nedeniyle kanamalar olabilir.

FOLATE EKSİKLİĞİNDE NÖROLOJİK BULGULAR: 

FOLATE EKSİKLİĞİNDE NÖROLOJİK BULGULAR Cerebral folat eksikliği Nöral tüp defekti Artmış homosistein düzeyine bağlı tromboz

Maternal folat eksikliği: 

Maternal folat eksikliği Nöral tüp defekti Prematürite Fetal büyüme geriliği Fetal kayıp

Tanı: 

Tanı Serum folat düzeyi: normal: 4-20 ng/ml 15 günde azalır. <3 ng /ml düşük Eritrosit folat. Normal:74-640 ng/ml 3-4 ay içinde azalır. Alkol, IV aminoasit, bazı antibiyotikler….serum folat azalmış, eritrosit folat normal olabilir.

Tanı-2: 

Tanı-2 FIGLU (formiminoglutamik asit) seviyesi: Figlu metabolizması için THF’a gereksinim vardır. Histidin yüklemesini takiben 24 saatlik idrar örneğinde yükselir (B12 eksikliğinde de artabilir!) MMA normaldir Homosistein seviyesi %80-90 yükselir Deoksiüridin supresyon testi

Tedavi: 

Tedavi Folik asit vermeden önce B12 eksikliği dışlanmalı Folat eksikliği tanısı konulduğunda folik asit 0.5-1 mg/gün dozunda oral veya parenteral verilebilir. Eğer spesifik tanı şüpheliyse düşük dozlarda folat ( 0.1 mg/gün) bir hafta tanı testi olarak kullanılmalıdır, çünkü hematolojik yanıt ilk 72 saat içinde beklenmektedir. Daha yüksek dozlarda folat (0.1 mg dan büyük) B12 eksikliğine bağlı anemiyi düzeltse de ilişkili nörolojik anormalliği ağırlaştırabilir.

Tedavi-2: 

Tedavi-2 Folik asit tedavisine (0.5-1 mg/gün) kesin hematolojik yanıt oluştuktan sonra 3-4 hafta daha devam edilmelidir. Multivitamin (0.2 mg folat içerir) ile idame tedavisi yeterlidir.