Slide 1: ANTIVIRALES CEFA 2008 Dra. Soledad Mateos
Slide 2: CONCEPTOS GENERALES - Antivirales Campo de investigación relativamente reciente
Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromoléculas y los organelos del huésped
Toxicidad para la célula huésped.
Los fármacos más eficaces inhiben alguna acción enzimática
Virostáticos, se requiere la cooperación del sistema inmune.
Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no estén en
fase de replicación.
Slide 3: CONCEPTOS GENERALES - Antivirales Las mutaciones puntuales en el ácido nucleico viral pueden
ocasionar resistencia fármaco.
No se ha estandarizado los métodos para medir la sensibilidad in
vitro. Estudios basados en ensayos clínicos
La utilización óptima de los compuestos antivíricos requiere un
diagnóstico específico y oportuno
Slide 4: CLASIFICACIÓN MECANISMO DE ACCIÓN
fases de infección y replicación
inmunomoduladores y antiproliferativos PERFIL DE ACTIVIDAD
Slide 5: CLASIFICACIÓN inhibición de la síntesis de ADN inhibición de la síntesis proteica alteración de la fase de maduración proteica interferones aciclovir
foscarnet amantadina,
oseltamivir zidovudina, ganciclovir,
vidaravina, aciclovir análogos de los ácidos nucleicos bloqueo de la adhesión y penetración Inhibidor de proteasa
Slide 6: ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la
transcriptasa innversa (ITI)
Análogos No nucleosídicos
Nucleosídicos (ITIN) (ITINN)
zidovudina nevirapina
didanosina delaviridina
zalcitabina efavirenz
estavudina DPC 083
lamivudina Inhibidores de la
proteasa (IP)
saquinavir
ritonavir
indinavir
nelfinavir
amprenavir
lopinavir
tipranavir Inhibidores
de fusión enfuvirtide
Slide 7: ANTIRRETROVIRALES
Slide 8: ITIAN Inh Prot CD4 Gp120 Replicación del VIH. ENFUVIRTIDE
Slide 9: ITI - análogos nucleósidos Zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC). Para ser activos necesitan ser trifosforilados por quinasa
intracelulares. MA: inhibidores competitivos de los nucleósidos
trifosforilados intracelulares.
Compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR
Actúan como terminadores, impiden la unión de nuevos nucleósidos. Los ITRAN tienen 2000 veces más afinidad por la TR que por
la ADN polimerasas de los mamíferos. Efectos adversos: hematológicos, intolerancia digestiva,
lipodistrofia.
Slide 10: IP: inhibidores de la proteasa Saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV). Actividad frente a la aspartilo proteasa viral.
Estructura complementaria del sitio activo de la enzima,
inhibidor competitivo. Efectos adversos: nefrolitiasis, intolerancia digestiva,
intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular,
hiperlipidemia.
Slide 11: PAUTAS TERAPÉUTICAS
Slide 12: PAUTAS TERAPÉUTICAS
Slide 13: PAUTAS TERAPÉUTICAS META: prolongar la vida del paciente y su calidad de vida. Objetivos: reducción de la carga viral (< 20-50 copias/ml)
resconstitución del sistema inmune
adherencia al tratamiento No son curativos, no erradican la infección.
Pueden disminuir la carga viral y retrasar
la depresión inmunológica
Slide 14: PAUTAS TERAPÉUTICAS
Slide 15: INDICACIONES DE TRATAMIENTO- SEIC Diagnóstico de VIH primoinfección NO Decisión individualizada Tratar 2 ITRAN
+ 1 IP Valoración clínica
CD4 - carga viral No síntomas
CD4>500
CV<5000 No tratar Control
3-4 meses Tratar 2 ITRAN
+ 1 IP SI Control
3-4 meses No tratar
Slide 16: MECANISMO DE RESISTENCIA Tasa de error de TR 1/10000 copiados, 1/cada ciclo.
TR no posee mecanismo de reparación.
Mutaciones puntuales, deleciones, inserciones.
Cuasiespecies, algunas naturalmente resistentes.
Presión selectiva frente a la exposición de fármacos.
Resistencia depende: alta tasa de replicación
alta carga viral
características del tratamiento
Slide 17: Determinación de la resistencia Métodos genotípicos: secuenciación e hibridación del genoma
vírico para identificar mutaciones puntuales. Rápidas, accesibles, más baratas.
No proporcionan información sobre el grado de resistencia. Métodos fenotípicos: miden la sensibilidad en cultivos celulares
brindan información cuantitativa.
Más lentos, y caros, requieren laboratorios especializados. Indicaciones: infección primaria
primer fallo terapéutico
múltiples fallos terapéuticos
embarazo
Slide 18: seminario integrado 2007
Slide 19: Familia Herpesviridae Gammaherpesvirinae:
Epstein barr (EBV)
Herpes virus 8 (HV8) Alfaherpesvirinae:
Herpes simplex tipo 1 y 2
Varicela zoster (VVZ) Betaherpesvirinae:
Citomegalovirus (CMV)
Herpes humano 6 y 7 (HH6 y7)
Slide 20: Genoma: ADN bicatenario
Cápside: icosaédrica
Tegumento
Envueltos Familia Herpesviridae Caracteristica:infecciones persistentes
latentes.
Slide 21: Familia Herpesviridae
Slide 22: Ciclo de replicación
Slide 24: Ciclo de replicación Aciclovir
Slide 25: Reactivación
Slide 26: Reactivación
Slide 28: Manifestaciones clínicas Herpes labial (HSV 1) Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV) Herpes Zoster (VZV) Gingivoestomatitis (HSV) Herpes Zoster (VZV) Varicela (VZV)
Slide 29: Manifestaciones clínicas Sarcoma de Kaposi
Slide 30: Antivirales frente a Herpes Aciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
MA: bloque la síntesis de ADN viral
y replicación, compitiendo con
dGTP. Previamente deben ser
Fosforilados por la timidinquinasa
viral
Mecanismo de resistencia.
-Producción nula o parcial de la
timidinquinasa.
Aplicaciones terapéuticas.
- infecciones graves (i/v)
- infección primaria
- recurrencias Ganciclovir: CMV
Uso clínico limitado por
su toxicidad.
Aplicaciones:
coriorretinitis por CMV
Infecciones sistémicas en
inmunodeprimidos
Slide 31: Antivirales frente a Herpes Valaciclovir: (HSV 1 y 2, VZV, VEB)
Biodisponibilidad 3 a5 veces superior a la del
aciclovirs
Aplicaciones terapéuticas.
- Herpes zoster
- recurrencia infecciones genitales
Slide 32: “LOS POPULARES” “LAS DIVINAS” Magui
Slide 33: VIRUS RESPIRATORIOS
Slide 35: Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir Amantadina actividad antivírica limitada a los virus de la gripe A, cuya replicación inhiben interfiriendo con la pérdida de su envoltura tras haberse producido la infección de la célula
Slide 36: Fármacos activos frente a Virus Influenza Oseltsamivir La NA esencial para la liberación del virus de las células infectadas y para su diseminación. La enzima escinde los residuos de ácido siálico terminal, destruyendo de esta forma los receptores que reconoce la hemaglutinina vírica.
El oseltamivir inhibidor de la NA actúan mediante inhibición competitiva y reversible del lugar activo de las neuraminidasas de los virus de la gripe A y B y tienen un efecto relativamente escaso sobre las enzimas de las células de los mamíferos.
Slide 37: VRS
Slide 38: Fármacos activos a frente a V.R.S Palivisumab
Slide 42: Replicación VHB + _ 1 ARN pregenómico ARNm + _ Intermediario ARN-ADN 3 2 4 ADNccc TR LAMIVUDINA
Slide 43: Fármacos activos frente a Virus Hepatitis Virus Hepatitis C: Virus Hepatitis B: Lamivudina (ITIN) 1año: reduce progresión fibrosis y niveles de transaminasas Interferón : bloqueo de la síntesis proteica.
Ribavirina: análogo nucleósido purínico.
Slide 44: GRACIAS