Idiopatik_Hiperkalsi uri

HİPERKALSİÜRİ : 

HİPERKALSİÜRİ Dr. Ahmet NAYIR İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı

Slide 2: 

Üriner kalsiyum atılımındaki artış olarak tanımlanan idiopatik hiperkalsiüri, çocuklarda %3-6 oranında görülen bir hastalıktır. Ürolitiaz ve nefrokalsinozu olan çocukların %28-79’unda neden hiperkalsiüridir. Hiperkalsiürisi olan çocukların %5’inde ürolitiaz, %57 ‘sinde mikrokalküller (renal kalikslerde <3 mm hiperekojenik noktalar) bildirilmektedir.

Hiperkalsiüri ve Genetik : 

Hiperkalsiüri ve Genetik Taş oluşturmada genetik predispozisyon vardır. Genler yaklaşık olarak % 50 oranında idrar kalsiyum atılımını belirler. Hiperkalsiüri polijenik geçişlidir. Hiperkalsiürisi olan çocuklarda ürolitiazisin ailedeki prevalansı %46-69’dur.

Böbrek Taşı ve Genetik : 

Böbrek Taşı ve Genetik Diyet ile ilgili bilinen faktörler kontrol altında ise böbrek taşı oluşması için en büyük risk faktörü bir aile üyesinde böbrek taşı olmasıdır. Resnick M, Pridgen DB, Goodman HO (1968) Genetic predisposition to formation of calcium oxalate renal calculi. N Engl J Med 278:1313–1318

Hiperkalsiüride Etkileşim : 

Hiperkalsiüride Etkileşim Kemik Sindirim sistemi Böbrek

Hiperkalsiüride Etkili Hormonlar : 

Hiperkalsiüride Etkili Hormonlar 1,25-dihidroksivitamin D3 (1,25-(OH)2D3 Paratiroid hormon (PTH) Kalsitonin Fibroblast growth faktör (FGF-23)

İdiopatik Hiperkalsiüri : 

İdiopatik Hiperkalsiüri İdiopatik hiperkalsiüri ve tekrarlayan kalsiyumoksalat taşı olan ailelerde otozomal dominant geçiş bildirilmektedir. Coe FL, Parks JH, Moore ES (1979) Familial idiopathic hypercalciuria.N Engl J Med 300:337–340

İdiopatik Hiperkalsiüride Genetik Kalıtım : 

İdiopatik Hiperkalsiüride Genetik Kalıtım

Absorptif Hiperkalsiüri : 

Absorptif Hiperkalsiüri İnsan soluble adenylate cyclase (sAC) geni divalent katyon ve bikarbonat sensorünü etkilemektedir. Bu sensörün fonksiyonu hiperkasiüriyi etkilemektedir. Hiperkalsiürik böbrek taşı ile ilişkili human soluble adenylyl cyclase (SAC) gen lokusu içeren kromozom 1q23.3-q24 yer almaktadır. Ağır absorptif hiperkalsiürisi olan ailelerde 1. kromozomdaki bu lokusta anlamlı bir LOD skoru 3.3 gösterilmiştir. Reed BY, Heller HJ, Gitomer WL, Pak CY (1999) Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q23.3-q24. J Clin Endocrinol Metab 84:3907–3913

VDR geni ile ilgili Hiperkalsiüri : 

VDR geni ile ilgili Hiperkalsiüri Vitamin D receptor (VDR) geni içeren kromozom 12q12-q14 Scott P, Ouimet D, Valiquette L, Guay G, Proulx Y, Trouve ML,Gagnon B, Bonnardeaux A (1999) Suggestive evidence for a susceptibility gene near the vitamin D receptor locus in idiopathic calcium stone formation. J Am Soc Nephrol 10:1007–1013

VDR geni ile ilgili Hiperkalsiüri : 

VDR geni ile ilgili Hiperkalsiüri Vitamin D Receptor (VDR) polimorfizmi ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. VDR gen ve hiperkalsiürik nefrolitiaz arasında ilişki gösterilmiştir. VDR polimorfizmi kemik dansitesini saptamada ve kalsiyum homeostazını belirlemede önem kazanmaktadır. Daha çok resoptif tip bir hiperkalsiüriye neden olduğu gösterilmiştir. Dokuda VDR protein düzeyinin belirlenmesi önemli olabilir. Bu bağlamda idiopatik hiperkalsiürili hastalarda periferik kandaki monositlerde artmış VDR protein düzeyi saptanmıştır. Favus MJ, Karnauskas AJ, Parks JH, Coe FL:Peripheral blood monocyte vitamin D receptor levels are elevated in patients with idiopathic hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4937–4943.

Hiperkalsiüri ve Genetik Geçiş : 

Hiperkalsiüri ve Genetik Geçiş Hiperkalsiüri ile ilgili başka genler de gösterilmiştir. 9q33.2-q34.2 lokusunda bir gen ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Wolf MT, Zalewski I, Martin FC, Ruf R, Muller D, Hennies HC, Schwarz S, Panther F, Attanasio M, Acosta HG, Imm A, Lucke B,Utsch B, Otto E, Nurnberg P, Nieto VG, Hildebrandt F (2005) Mapping a new suggestive gene locus for autosomal dominant nephrolithiasis to chromosome 9q33.2-q34.2 by total genome search for linkage. Nephrol Dial Transplant 20:909–914

CASR ve Hiperkalsiüri : 

CASR ve Hiperkalsiüri CASR geni calcium-sensing receptor proteinini kodlar. CASR plasma membranında G-protein-içeren bir reseptördür.

Calcium-Sensing Receptor Mutasyonu ve Hiperkalsiüri : 

Calcium-Sensing Receptor Mutasyonu ve Hiperkalsiüri CASR proteini paratiroid bezde, ayrıca belirli tubulüs bölgelerinde, kemikte, gastrointestinal sistemde ve tiroidde kalsitonin-salgılayan C hücrelerinde bulunur. Ekstrasellüler kalsiyum sensörü olarak bu ortamlarda kalsiyum düzeyini PTH sekresyonunu düzenleyerek sağlar. PTH uyarılınca tubulüslerde fosfatüriyi artırır, 25-hidroksivitamin D’in 1,25-dihidroksivitamin D’ye dönüşümünü hızlandırır ve distal kıvrımlı tubülde kalsiyum emilimini artırır. CASR mutasyonları sensörün ayar düzeyini değiştirir. Ayar düzeyi yükselirse familial hipokalsiurik hiperkalsemi (FHH) olur. Aksine ayar azalırsa yani sensör çok daha hassas hale gelirse ailevi hipokalsemi ve hiperkalsiüri gelişir. Bu mutasyon nefrokalsinoz ve nefrolitiaz ile seyreder.

TRPV5 : 

TRPV5 TRPV5 bir renal epitel kalsiyum kanalıdır. Kalsiyum aktif reabsorpsiyonununda kontrol elemanı olarak görev alır. TRPV5 geni olmayan farelerde ağır hiperkalsiüri görülür. TRPV5 insanlarda da renal hiperkalsiüri için aday genlerden kabul edilmektedir.

Kalsiyum : 

Kalsiyum En büyük kalsiyum deposu kemiklerdir. (molar düzeyde) İkinci havuz ekstrasellüler sahadır. (millimolar düzeyde) Üçüncü bölüm intrasellüler alandır. (μm düzeyde)

Kalsiyum ve Sodyum İlişkisi : 

Kalsiyum ve Sodyum İlişkisi Renal tubulüste kalsiyum emilimi sodyum emilimi ile ilişkilidir. Hiperkalsiürinin diyet ile tedavisinde bu konu çok önemlidir.

Hiperkalsiüri Sınıflaması : 

Hiperkalsiüri Sınıflaması Absorptif Renal Resorptif Pak CY, Kaplan R, Bone H, Townsend J, Waters O (1975) An simple test for the diagnosis of absorptive, resorptive and renal hypercalciuria. N Engl J Med 292:497–500

Hiperkalsiüri Tipleri Ayırımı : 

Hiperkalsiüri Tipleri Ayırımı a) Paratiroid bezi renal hiperkalsiüride uyarılır. Absorptif tipte ise normal ya da baskılanmıştır. Renal hiperkalsiüride böbrekten kaçak vardır. Absorptif tipte yoktur. İntestinal kalsiyum emilimi absorptif hiperkalsiüride primer olarak vardır. Renal hiperkalsiüride ise paratioid uyarılması sonucu sekonder olarak oluşur. Renal hiperkalsiüride kalsiyum emilimi muhtemelen paratiroid hormon-depandan 1,25-dihydroxyvitamin D sentezine bağlıdır. Absorptif hiperkalsiüri vitamin D-indepandan da olabilir. e) Renal hiperkalsiüride, paratiroid hormon salınması kemik yoğunluğu azalmasına ve negatif kalsiyum dengesine neden olabilir. Absorptif tipte ise bu yoktur.

İdiopatik Hiperkalsiüri : 

İdiopatik Hiperkalsiüri 1a. Artmış intestinal kalsiyum absorpsiyonu (tip 1 absorptif hiperkalsiüri) 1b. Artmış 1,25-(OH)2D3-etkili kalsiyum absorpsiyonu (tip II absorptif hiperkalsiüri) 2a. Azalmış renal kalsiyum absorpsiyonu (renal hiperkalsiüri) 2b. Azalmış renal fosfor absorpsiyonu (tip III absorptif hiperkalsiüri) 3. Artmış kemik resopsiyonu (resorptif hiperkalsiüri)

Hiperkalsiüri Tipleri : 

Hiperkalsiüri Tipleri Hiperkalsiuri kompleks ve polijenik bir olaydır. Bazı olgularda absorptif ve renal formlar zaman içinde görülen tek bir hastalığın farklı yansımaları olabilir.

Hiperkalsiüri ve D Vitamini : 

Hiperkalsiüri ve D Vitamini Sağlıklı kişilerde normal kalsiyum diyeti ile birlikte 1,25-(OH)2D3 alınması intestinal kalsiyum emilimine ve idrarda kalsiyum atılımında artışa neden olmaktadır. Bu sonuç idiopatik hiperkalsiüride ana anahtarın kalsitriol olduğunu göstermektedir. Maierhofer WJ, Lemann J Jr, Gray RW, Cheung HS (1984) Dietary calcium and serum 1,25-(OH)2-vitamin D concentrations as determinants of calcium balance in healthy men. Kidney Int 26:752–759

Hiperkalsiüri ile Birlikte Osteoporoz : 

Hiperkalsiüri ile Birlikte Osteoporoz İdrar kalsiyum atılımı kemiklerden kalsiyum kaybına yol açmaktadır. Asplin JR, Donahue S, Kinder J, Coe FL (2006) Urine calcium excretion predicts bone loss in idiopathic hypercalciuria. Kidney Int 70:1463–1467 Hiperkalsiürik nefrolitiazlı olguların kemik yoğunluğu normokalsiürik taş hastalarına göre daha düşük bulunmuştur. Vezzoli G, Rubinacci A, Bianchin C, Arcidiacono T, Giambona S, Mignogna G, Fochesato E, Terranegra A, Cusi D, Soldati L (2003) Intestinal calcium absorption is associated with bone mass in stone-forming women with idiopathic hypercalciuria. Am J Kidney Dis 42:1177–1183

Hiperkalsiüri ile Birlikte Osteoporoz : 

Penido ve ark. idiyopatik hiperkalsiürüsü olan çocukların%35’inde kemik mineral yoğunluğunun düşük olduğunu saptamışlardır ve bu bulgu hiperkalsiüriyle birlikte hipositratürisi olan çocuklarda daha belirgin bulunmuştur. Penido MG, Lima EM, Marino VS, et al. Bone alterations in children with idiopathic hypercalciuria at the time of diagnosis. Pediatr Nephrol 2003;18:133–139. Hiperkalsiüri ile Birlikte Osteoporoz

Slide 27: 

Çocukların 11’inde (%55) kemik mineral yoğunluğu normal 9’unda (%45) kemik mineral yoğunluğu azalmış bulundu. Kemik mineral yoğunluğu azalan çocukların 5’i (%25) osteoporotik, 4’ü (%20) osteopenik idi. Dr. Dicle Şener uzmanlık tezi

Hiperkalsiüri ve Sodyum : 

Hiperkalsiüri ve Sodyum İdrar sodyum ve kalsiyum itrahı arasında lineer bir korrelasyon mevcuttur. 1 mmol ( 40 mg) kalsiyum her 100 mmol ( 2.3 g) sodyum için idrarla atılır. Bu ilişki hem taş hastalarında, hem de normal kişilerde vardır. Diyetteki yüksek sodyum hiperkalsiüriye neden olur.

Hiperkalsiüri ve Protein : 

Hiperkalsiüri ve Protein Her 1 gram protein, idrarda kalsiyum atılımını 0.04 mmol (1.6 mg) artırır. Diyetteki protein ile kalsiyum atılımında artış taş hastalarında sağlıklı kişilere göre daha da fazladır. Wasserstein AG, Stolley PD, Soper KA, Goldfarb S, Maislin G, Agus Z (1987) Case-control study of risk factors for idiopathic calcium nephrolithiasis. Miner Electrolyte Metab 13:85–95

Hiperkalsiüri ve Diyet : 

Hiperkalsiüri ve Diyet Diyete bağlı hiperkalsiüri yüksek sodyum, protein ya da kalsiyum alınması, ya da potasyum ve fosforun az alınması ile ortaya çıkar. Bu kişiler alışkın oldukları beslenme ile hiperkalsiürik iken diyet koşullarının optimal uygulanması ile normokalsiürik olurlar.

Hiperkalsiüri ile Birlikte Ender Monogenik Hastalıklar : 

Hiperkalsiüri ile Birlikte Ender Monogenik Hastalıklar Pozitif aile anamnezi, akraba evliliği Büyüme gelişme geriliği Ağır rahitis Asit baz denge bozuklukları Elektrolit bozuklukları Böbrek fonksiyon bozukluğu Proteinüri Dismorfik görünüm Tedaviye direnç Hipertansiyon Ciddi osteoporoz

Slide 32: 

OD otozomal dominant, OR otosomal resesif, X-r X-bağlı resesif CASR calcium-sensing receptor; SLC12A1 solute carrier family 12, member 1; NKCC2 sodium–potassium–chloride co-transporter 2; KCNJ1 potassium channel, inwardly rectifying, subfamily J, member 1; ROMK renal outer medullary potassium channel; CLCNKB chloride channel Kb; BSND Barttin; CLCN5 chloride channel 5; OCRL1 oculo-cerebro-renal syndrome of Lowe 1; NPT2c/a sodium–phosphate co-transporter type 2c/a; SLC34A1/3 solute carrier family 34, member 1/3; PCLN1 paracellin; CLDN16/19 claudin 16/19; SLC4A1 solute carrier family 4, member 1; kAE1 kidney anion exchanger 1; ATP6B1 ATPase, H+ transporting (vacuolar proton pump), V1 subunit B1; ATP6N1B ATPase, H+ transporting, lysosomal V0 subunit a4

Slide 33: 

Hiperkalsiüri (24 saatlik idrarda kalsiyum >4) mg/kg ) Kan kalsiyum ve parathormon düzeyi ölç Hipokalsemik Normokalsemik Hiperkalsemik PTH düşük PTH normal PTH yüksek Plazma potasyum, fosfor, bikarbonat, klor, pH İdrar fosfor,glukoz, pH aminoasitüri ve düşük moleküler ağırlıklı proteinüri PTH Normal/ artmış PTH yüksek ADHH Plazma Mg düşük ise FHHN Hipokalemik Metabolik Alkaloz Hipolalemik Hipokloremik Metabolik Asidoz ve idrar pH>6 Renal Fankoni Sendromu Düşük plazma fosfor ve idrarda artmış fosfor atılımı Paratiroid tümör MEN 1, Familyal izole hiper-paratiroidi Bartter Sendromu dRTA Dent Hastalığı Lowe sendromu Herediter Hipofosfatemik Rahitis ile Hiperkalsiüri Hiperkalsiürili hastaya yaklaşım için önerilen algoritma Hipo- paratiroidi ADHH: Otozomal dominant hipokalsemi ile hiperkalsiüri FHHN : Familyal hipomagnezemi ile hiperkalsiüri ve nefrokalsinoz

Slide 35: 

Sadece semptomatik çocukların farmakolojik ilaçlar ile tedavisi önerilir. Nonfarmakolojik yöntemler her hastada uygulanabilir.

Semptomatik Hiperkalsiüri : 

Semptomatik Hiperkalsiüri Nonglomerüler hematüri (makroskopik ya da mikroskopik) Noninfeksiyöz dizüri Sık idrara gitme-dizüri sendromu (Frequency-dysuria syndrome) Abdominal ve lomber ağrı Ürolitiaz

Hiperkalsiürik Çocuklarda Başvuru Semptomları : 

Hiperkalsiürik Çocuklarda Başvuru Semptomları İdrar yapma semptomları ve gros hematüri (%28) İdrar yapma semptomları ve mikroskobik hematüri (%30) Sık idrar yapma (%21) Dizüri(%22) Sık idrar ve dizüri (%28)

Hiperkalsiüri ve Taş Oluşumu : 

Hiperkalsiüri ve Taş Oluşumu İdiyopatik hiperkalsiürisi olan çocuklarda ürolitiyazis riski çalışmalar arasında değişkenlik göstermiştir. Taş oluşumu 4-11 yıllık izlemde 0/33 (%0), 1-6 yıllık izlemde 9/58 (%16), 1-3 yıllık izlemde 4/30 (%13) ve 1-4 yıllık izlemde 8/60 (%13) olarak bulunmuştur. Gros hematürinin varlığı, ürolitiyazis açısından aile öyküsünün olması ve hiperkalsiüri düzeyinin daha yüksek bulunması ürolitiyazise doğru ilerleyiş için riski arttırmaktadır.

Hiperkalsiüri ve Üriner Enfeksiyon : 

Hiperkalsiüri ve Üriner Enfeksiyon Stajanović ve ark. İYE olan çocukların %21’inde hiperkalsiüri olduğunu bulmuştur. Normal çocuklarda bu oran %7’dir. Hiperkalsiüri olgularının%10’u ilk İYE ve %44’ü tekrarlayan İYE’de görülmüştür. Bıyıklı ve ark. tekrarlayan İYE olan çocukların %43’ünde hiperkalsiüri olduğunu bulmuşlardır. Tekrarlayan İYE olan çocuklarla yapılan bir çalışmada üriner sistemi normal ve idiopatik hiperkalsiürisi olanlarda üriner kalsiyum atılımının normal düzeylere getirilmesinden sonra %95’inde İYE görülmemiştir.

Hiperkalsiüri ve Hipertansiyon : 

Hiperkalsiüri ve Hipertansiyon Çeşitli klinik, epidemiyolojik ve hayvanlar ile yapılan çalışmalar yüksek kan basıncının kalsiyum metabolizması ile ilşkili olduğunu göstermektedir. Hiperkalsiüri-hipertansiyon ilişkisi, primer renal tübüler defektten (‘renal kalsiyum kaybı’ hipotezi) veya santral volüm ekspansiyonunun etkisine (‘santral kan volümü’ hipotezi) bağlı olabilir.

Slide 42: 

Dr. Dicle Şener uzmanlık tezi Hiperkalsiürili çocuklarda Kan Basıncı Evrelemeleri

Hiperkalsiüri ve Su İçilmesi : 

Hiperkalsiüri ve Su İçilmesi Hiperkalsiüride yeterli su içilmesi çok önem taşır. İçilen suyun sertlik derecesi önemlidir. Yumuşak sular tercih edilmelidir. Su pH’sı da önem taşır.

Hiperkalsiüride Diyet : 

Hiperkalsiüride Diyet Tuzdan fakir, günlük 2.0-2.4 gr protein içeren, kalsiyumdan kısıtlanmamış diyet uygulanır. Günde 3.0–3.5 g olacak şekilde 5-6 porsiyonda meyve ve sebze yenmelidir. Diyete uygunluk için idrar Na+/K oranı izlenmelidir. İdrar Na+/K oranı <2.5 olmalıdır.

Sitrat Tedavisi : 

Sitrat Tedavisi 4–6 haftalık izlemde hiperkalsiüri devam ediyor ise tedavi önerilir. Potasyum sitrat 1–1.5 mEq potasyum/kg/gün

Tiazid Tedavisi : 

Tiazid Tedavisi Eğer çocuk potasyum sitrat alamıyorsa ya da tedavi ile hiperkalsiüri kontrol altına alınamıyorsa thiazid diüretikler eklenir. Klorothiazid 15–25 mg/kg/gün ya da Hidroklorothiazid1.5–2.5 mg/kg/gün

Bifosfonat Tedavisi : 

Bifosfonat Tedavisi Bifosfonat ilaç olan alendronat, genetik olarak hiperkalsiürik ve taş oluşturan ve düşük kalsiyum diyeti alan sıçanlarda idrarla kalsiyum atılımını azaltır; bu da hiperkalsiürinin ortaya çıkmasında kemiğin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Hiperkalsiürili yetişkinlerde bifosfonatların faydalı olduğu gösterilmiştir . Freundlich ve Alon osteopeni ve hiperkalsiüri olan yedi çocuktan oluşan olgu serisinde bifosfonatların idrarla kalsiyum atılımını normal düzeye getirdiğini, kemik mineral içeriğinde ve üriner semptomlarda iyileşme olduğunu bildirmişlerdir.