PATOGENESIS DHF

PatogenesisDemam Berdarah Dengue : 

1 PatogenesisDemam Berdarah Dengue Alex Chairulfatah Bag. Ilmu Kesehatan Anak FK UNPAD/RSHS

Virus Dengue (DV) : 

2 Virus Dengue (DV) 1954 : ARBOVIRUS : grup A (Alphaviruses) grup B (Flaviviruses) 1974 : ICTV : Arboviruses - Fam : Togaviridae - Genus : Alphaviruses Flaviviruses 1977 : ICTV : Genus baru : Rubiviruses Pestiviruses 1985 : ICTV, rekomendasi Togaviridae Study Group Flaviviruses bukan genus ? Family

Slide 3: 

3 Flaviviruses : - 65 spesies a.l. - DV - YF virus - JBE virus - West Nile virus - dll - Reaksi silang tinggi berpengaruh pada uji serologi Variasi DV : - Berhubungan dengan patogenitas, epidemiologi (finger print) - Topotipe : contoh DV-1 punya 8 topotipe - Genotipe - Subtipe

Pertahanan tubuh terhadap infeksi DV : 

4 Pertahanan tubuh terhadap infeksi DV Respons non spesifik : - Interferon oleh fibroblast - Monosit - Aktivasi NK-cells Respons adaptif/spesifik : Sel T : - Sitotoksik - Produksi sitokin : bila berlebih, merusak Sel B : pembentuk antibodi

Fungsi antibodi : : 

5 Fungsi antibodi : Netralisasi : terutama mencegah perlekatan DV dengan sel tubuh Aktivasi komplemen : - complement mediated cytolysis - bila berlebihan merusak sel tubuh Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity

Patogenesis : : 

6 Patogenesis : Negara berkembang sarana kurang - D/ serologi saja - Studi PA kurang Definisi kasus tidak seragam Masa sakit pendek Hewan : belum memuaskan ? Kelainan sentral : Ujung-ujungnya : Peningkatan permeabilitas vaskular dengan akibat kebocoran plasma, hipovolemia, syok Abnormal haemostasis akibat : vaskulopati, trombositopenia, koagulopati, dengan akibat manifestasi perdarahan

Slide 7: 

7 Berbagai penelitian menunjukkan adanya faktor : Virus Tuan rumah Tidak berdiri sendiri Mana yang lebih dominan : masih belum jelas Faktor lain : reaksi silang dengan flavivirus lain

1. Faktor Virus : 

8 1. Faktor Virus Infektivitas DV : - afinitas perlekatan dengan sel tubuh, dicegah dengan A.B. netralisasi - Replikasi RNA virus : mutant lebih cepat Sel target/jaringan target : Inokulasi subkutan/intradermal RES/fibroblast 24 jam kel. limfe regional Viremia Gejala klinis Sel-sel tertentu : monosit, fibroblast Jaringan tertentu : - Hati (terutama sel Kupfer) - Ginjal - Otak - Limpa

CYTOPATHIC EFFECT (CPE) : 

9 CYTOPATHIC EFFECT (CPE) Efek langsung terhadap sel-sel yang terinfeksi Supresi hemopatik : trombositopenia Kerusakan hati : - serum transaminase ? - nekrosis sel hati Monosit : - produksi IL-1b dan TNF-a kebocoran plasma - plasminogen activator inhibitor perdarahan

Virulensi virus : : 

10 Virulensi virus : Diduga makin virulens, gejala makin berat Variasi genotip dan fenotip berhubungan dengan virulensi Virulensi meningkatkan : tropisme, pertumbuhan virus dan CPE Penelitian epidemiologi dan molekular epidemiologi : belum sepenuhnya mendukung ada faktor lain

2. Faktor Tuan Rumah : 

11 2. Faktor Tuan Rumah 2.1. Faktor Ekstrinsik (respons imun) 2.1.1. Previous Immunologic Experience : a. Infeksi DV sebelumnya (Sequential Dengue Infection) b. Infeksi flavivirus lainnya c. Infeksi pada bayi yang secara pasif menerima Ig transplasental

Slide 12: 

12 Sequential Dengue Infection Infeksi DV pada penderita yang telah terinfeksi DV lain sebelumnya akan menjadi berat Bukti epidemiologi : 1. DBD terjadi di daerah yang mempunyai multiserotipe DV, dan wabah awal di daerah terpencil berupa demam dengue (DD) 2. DBD mengenai masyarakat lokal, orang asing : DD 3. Uji serologis : infeksi sekunder Kelemahan : 1. Manifestasi DBD/DSS pada infeksi primer 2. Uji serologi biasanya retrospektif 3. Kegagalan menegakkan diagnosis infeksi primer

Slide 13: 

13 b. Infeksi DV pada penderita yang terinfeksi flavivirus lain, misal JBE, YF, WN - Lebih banyak penelitian in vitro - Peran belum jelas c. Infeksi DF pada imunitas passive transplacental Bukti : 1. DHF/DSS pada anak < 1 tahun : infeksi primer 2. Pada anak tersebut : - < 3 bulan : jarang - Puncak kasus : 7 – 8 bulan - Mendekati 1 tahun : jarang

Slide 14: 

14 2.1.2. Antibody Dependent Enhancement (ADE) of Infection Terjadi pada : - Infeksi sekunder atau setelah infeksi flavivirus lain - Infeksi primer pada bayi dg. imunitas transplasental Bila titer antibodi netralisasi telah turun, walau antibodi non netralisasi belum turun : - memudahkan infeksi DV - meningkatkan replikasi DV - meningkatkan tropisme - pembentukan antibodi berlebih Beberapa uji vaksin memperlihatkan efek ADE ini. Pasca vaksinasi : AB netralisasi ? infeksi alami DV manifestasi berat % epitope untuk antibodi netralisasi : rendah

Slide 15: 

15 2.1.3. Kompleks Imun dan Aktivasi Komplemen Infeksi sekunder : titer antibodi (reaksi anamnesi) Antibodi + DV/Antigen V Kompleks Imun Sel/jaringan target Aktifasi Komplemen Kerusakan jaringan/sel : - trombositopenia - kebocoran kapiler - perdarahan Mekanisme kontrol belum jelas

Slide 16: 

16 Bukti penelitian : Kompleks imun dan aktivasi komplemen ditemukan pada penderita menjelang syok Kadar C3, C4, C5 menurun sedangkan kadar C3a dan C5a meningkat, yang berhubungan dengan derajat penyakit Imunoglobulin dan komplemen ditemukan pada biopsi ginjal Kelemahan : Antigen DV tidak ditemukan pada biopsi ginjal Kompleks imun dan aktivasi komplemen ditemukan pada beberapa penderita D.D. Sulit menerangkan terjadinya DBD pada infeksi primer

Slide 17: 

17 2.1.4. Faktor T-cells Kebocoran kapiler yang mendadak dan perbaikan yang cepat Kerusakan endotel yang minimal Penelitian terhadap sitokin yang a.l. diproduksi sel T : TNF-a, IL-2, IFN-g Kebocoran plasma Masalah lain : Sitokin yang beredar menginduksi produksi sitokin lain ? kadar sitokin makin ? ? penyakit makin berat

Slide 18: 

18 2.1.5. Lain-lain Reaksi silang antara antibodi dengan plasminogen menimbulkan gangguan koagulasi ? perdarahan 2.2. Faktor Intrinsik - Umur - Gender - Genetik (HLA) - Penyakit kronis : asma, DM, anemia - Nutrisi : obesitas

Slide 19: 

INFEKSI VIRUS DENGUE DEMAM ANOREKSIA MUNTAH2 MANIFESTASI PERDARAHAN HEPATOMEGALI PENINGKATAN PERMEABILITAS KAPILER TROMBOSITOPENIA Kebocoran plasma : Hemokonsentrasi Hipoproteinemia Efusi pleura Asites HIpovolemia Syok Anoksia Meninggal Asidosis G.I. bleeding DIC Dehidrasi Dikutip dari Suchitra (1993)