AINES BAJA CAL.

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AINES:

AINES

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO:

CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO Respuesta neuroendócrina / Respuesta general de Stress Respiratorias Cardiovasculares Gastrointestinales Urinarias Musculosqueléticas .

Respuesta general de Stress:

Respuesta general de Stress Endocrina/Metabolica  ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1  insulina Flujo hidroelectrolítico Retención de H 2 O y Na +

Efectos Respiratorios:

Efectos Respiratorios CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilación/perfusión  Movilidad Neumonia hipostásica  Vol. Minuto  Capacidad vital  CRF  Ventilacion alveolar Atelectasias V/Q inadecuado Dolor Agudo

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Efectos respiratorios Daño ventilatorio Espasmo muscular Debilidad muscular Supresión de la tos Colapso lobular Infeccion/Neumonia Dolor Agudo Hipoxemia

Efectos cardiovasculares:

Efectos cardiovasculares Hiperactividad Simpática Vasoconstricción Coronaria  Ansiedad y Dolor Isquemia Angina pectoris IAM  FC,  RVP,  TA,  output cardiaco Isquemia Dolor Agudo

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Efectos en circulación periférica  Flujo sanguineo visceral  Retorno venoso  Trombosis venosa/embolismo Dolor Agudo

Efectos Gastrointestinales y Urinarios:

Efectos Gastrointestinales y Urinarios Urinarios Gastrointestinales Hiperactividad simpática  Actividad esfinter urinario Retención urinaria  S ecrecionesIntestinales  Tono esfinteriano musculo liso  Motilidad intestinal Dolor Agudo

Efectos Musculoesqueléticos:

Efectos Musculoesqueléticos  Sensibilidad de receptores periféricos  Espasmo muscular Hiperactividad simpática Dolor Agudo

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Efectos musculoesqueléticos(cont.)  Movilidad Metabolismo muscular disminuido Atrofia muscular Perdida de la función muscular normal Vasoconstricción refleja Dolor Agudo

Efectos en los sistemas de transmisión del dolor:

Efectos en los sistemas de transmisión del dolor  Nocicepción periférica  Excitabilidad nerviosa Dolor prolongado Dolor Crónico Daño en los sistemas de transmisión espinal Dolor Agudo Hiperalgesia 1aria y 2aria Alodinia

Efectos Psicológicos:

Efectos Psicológicos Dolor Agudo Ansiedad Depresión Insomnio

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Otros efectos Retardo en la reparación del trauma Inmunosupresión Hipercoagulabilidad

Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor:

Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor Satisfacción y confort del paciente Movilización temprana  Estadia hospitalaria  Costos

Los derechos de los pacientes:

Los derechos de los pacientes Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnóstico y tratamiento del Dolor. Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado. Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor

En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).:

En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).

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Acción Farmacológica AINE Opioides Analgesia Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central Eficacia* Moderada Intensa Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados. Dolores viscerales o dolores intensos. Otras Acciones Antitérmica. Antiinflamatoria. Antiagregante. Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

Clasificación Según su estructura química:

Clasificación Según su estructura química Aines básicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines enólicos y cetónicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines ácido carboxílicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenámico, Ac Niflúmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.

AINEs- Clasificación s/grupo químico:

AINEs- Clasificación s/grupo químico SALICILATOS ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagésicos-antipiréticos pero NO antiinflamatorios

AINEs- Clasificación s/grupo químico:

INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACÉTICOS o FENILACÉTICOS DICLOFENAC SÓDICO ACECLOFENAC AINEs- Clasificación s/grupo químico

AINEs- Clasificación s/grupo químico:

AINEs- Clasificación s/grupo químico FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENÁMICO PIRROLACÉTICO KETOROLAC PIRANOACÉTICO ETODOLAC

AINEs- Clasificación s/grupo químico:

AINEs- Clasificación s/grupo químico Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2)

AINEs- Clasificación s/grupo químico:

AINEs- Clasificación s/grupo químico Derivados del ácido propiónico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS ( Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCÍCLICOS OXAPROZIN

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Grupo Farmacológico Fármaco prototipo ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico Enólicos Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Acético Indolacético Indometacina Pirrolacético Ketorolaco Fenilacético Diclofenaco Piranoindolacético Etodolaco Propiónico Naproxeno Antranílico Ácido mefenámico Nicotínico Clonixina NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida Alcalonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol

Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX:

Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas COX Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib ; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs :

Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs Absorción y biodisponibilidad: Los AINEs ácidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorción. La absorción de varios AINEs ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes H2. Unión a proteínas plasmáticas: Los AINEs ácidos poseen una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones clínicamente importantes se producen a este nivel.

Interacciones de importancia:

Interacciones de importancia Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación . Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación.

t½ de eliminación:

t½ de eliminación Esta es la principal diferencia farmacocinética entre los diversos AINEs ácidos. La duración de acción de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, está relacionada a su t½ de eliminación.

Eliminación:

Eliminación El principal mecanismo de eliminación de los AINEs ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal. Pero tanto estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINEs ácidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes

Interacciones en la excreción:

Interacciones en la excreción Hiperuricemia. Se produce por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, además, inhibir la reabsorción del ácido úrico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosúricas a dosis más altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.

Interacción en la Excreción:

Interacción en la Excreción Metotrexato . Además de aumentar la fracción libre de metotrexato en plasma, los AINEs ácidos compiten por la eliminación del antineoplásico. La combinación de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato , con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs ácidos pueden llegar a usarse simultáneamente en pacientes con artritis reumatoidea . Si un paciente con cáncer requiere analgésicos mientras está recibiendo el metotrexato o los días siguientes, no debe recibir AINEs ácidos: el paracetamol , los opiáceos y los glucocorticoides son alternativas válidas y eficaces (según la indicación del AINEs ).

Interacciones en la excreción:

Interacciones en la excreción Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida ): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de acción. Los AINEs ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo prolongar la duración del efecto diurético.

Mecanismos de acción de los AINEs:

Mecanismos de acción de los AINEs Mecanismos periféricos Mecanismos centrales

Mecanismos de accion a nivel periférico :

Mecanismos de accion a nivel periférico 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica. 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos , fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.

Mecanismos de accion a nivel periférico:

Mecanismos de accion a nivel periférico 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico-GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

Mecanismos de accion a nivel periférico:

Mecanismos de accion a nivel periférico 4) Inhibición de citoquinas , fármacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulación de encefalinas endógenas.

Efectos centrales:

Efectos centrales Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión.

Efectos centrales:

Efectos centrales Down-regulation de los receptores NMDA. Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios .

Efectos centrales:

Efectos centrales La COX 2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. Se vincula a la COX su acción agonista en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con la plasticidad a nivel del SNC. Así como las PG s están involucradas en el proceso doloroso, tienen también otros numerosos roles fisiológicos.

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL :

EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras actúen. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL

Hipótesis actual sobre Inflamación:

Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando el peritoneo (después de una inyección de ác. Acético que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce . Hipótesis actual sobre Inflamación células migratorias ( M A C R Ó F A G O S ) LA INJURIA -> (LIBERAN) -> -> (MOVILIZA) -> -> (ACTÚAN EN) -> células residentes -> (LIBERAN) -> citoquinas mediadores clásicos -> (IMPACTAN EN) -> células receptoras dolorosas.

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AINE S INJURIA CELULAR ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA KININOGENO BRADIKININA Estímulo nóxico potente PGE AMINAS ADRENERGICAS FOSFOLIPASA A 2 FNT  CITOCINAS CICLOOXIGENASA Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS ENDOPEROXIDOS PGF 2  PGD PGI PGE 2 BLOQUEO HISTAMINA Sensibiliza NOCICEPTORES AMP C GMPc Deprime Sensibiliza Adenilciclasa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC OXIDO NITRICO + + Induce liberación Mod. de O. Ceraso REACCIONES ALÉRGICAS CORTICOIDES

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Tabla 1. Mediadores inflamatorios. Quimiokinas C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6 Autacoides PGE 2 ; PGF 2Alfa ;Histamina; Bradikinina. Neurotransmisores Sustancia P Radicales libres NO; O 2 - ; HOCl - SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR

SEGUNDOS MENSAJEROS:

AMPc ----GMPc SEGUNDOS MENSAJEROS El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en el organismo. Dentro de la neurona primaria del Dolor, también son antagonistas biológicos. Esta sería una neurona sin dolor, con un equilibrio estático.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..:

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc.. Aquí se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgésico y también parte del proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolor:

Neurona con dolor El aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensación dolorosa.

NOCICEPTOR:

NOCICEPTOR Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensación dolorosa.

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Modificado de Prof. S. Ferreira Neurona sin dolor (equilibrio estático) Neurona con dolor Neurona CON ANALGESIA : (equilibrio dinámico)

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L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE GMPc) NO Sintetasa NO Guanilciclasa GMPc Fosfodiesterasa Inactivación ARGININA

DONADORES DE GMPc:

DONADORES DE GMPc Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensación dolorosa y la célula vuelve a un equilibrio, no estático pero dinámico.

El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina. También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS). :

El oxido nítrico es un gas simple que se libera por la conversión de L-Arginina en L-citrulina. También se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononúcleotido, flavin adenina dinucleótido, tetrahidrobiopterina y NADPH La enzima que cataliza esta reacción es la oxido nítrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido nítrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS).

La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.:

La última (iNOS) es también denominada inducible o tipo macrófago, es inducida por la liberación endógena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotóxicas y citostáticas para las células blanco1,2. Se produce en macrófagos, PMNs, músculo liso y endotelio vascular.

El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno, dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiológicos.:

El óxido nítrico por ser un radical libre se une al oxígeno , dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido nítrico puede difundir hacia las células subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiológicos.

El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculación gástrica. Por lo cual es un factor muy importante para la protección de la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto. Se concluyo que los medicamentos que producían una liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica. :

El NO incrementa el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculación gástrica. Por lo cual es un factor muy importante para la protección de la mucosa gástrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto. Se concluyo que los medicamentos que producían una liberación del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gástrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y daño de la mucosa gástrica.

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Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2 COX-1 COX-2 Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Riñón. Su interacción con los aines es diferente de la COX-2 Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A 2 . Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estímulos inflamatorios en: Macrófagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Células endoteliales. Endotoxinas (IL 1 , FNT  ) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibición por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina .

MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO:

MECANISMO DE ACCIÓN PERIFÉRICO Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX 2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX 1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que drogas que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio.

Acciones farmacológicas de los AINES:

Acciones farmacológicas de los AINES Analgésicos • Antipiréticos • Antiinflamatorios • Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

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Antiagregación plaquetaria D o l o r F i e b r e AAS  dosis Ibuprofeno Acción Corta Naproxeno Acción larga Inflamación crónica Inflam. Aguda leve Situaciones particulares Indometacina Lumbalgia en EASN AR refractaria A A S Ibuprofeno Paracetamol ( . ) Excepto en pediatría ( . ) A A S Ibuprofeno Paracetamol OBJETIVO TERAPEUTICO

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Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX) Acido arquidónico PGG 2 Actividad de ciclooxigesa por la COX PGH 2 Actividad de peroxidasa por la COX PGF 2  PGD 2 PGE 2 PGI 2 TXA 2

Prostaglandinas y su actividad fisiológica:

Prostaglandinas y su actividad fisiológica Actividad/Propiedades Producida in varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas  Activación plaquetaria  agregación plaquetaria intravascular  contracc del musculo lisoen arterias y bronquios  agregacion plaquetaria Vasodilatación  liberación de renina en el riñón Prostaglandina PGE 2 Thromboxane A 2 Prostacyclin (PGI 2 )

Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC.:

Otros roles fisiológicos de las prostaglandinas en el SNC. Están involucradas en: El ciclo del sueño. La termorregulación. El control de la liberación de la hormona luteinizante. Pueden tener efectos anticonvulsivantes.

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La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas: 1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago. 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

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Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) Acido Araquidónico COX-1 (Constitutiva) COX-2 (Inducible) Estómago Intestino Riñón Plaquetas Foco de Inflamación: Macrófagos Sinoviocitos Células endoteliales (–) (–) AINEs Mecanismo de Acción (–) IECOX2

Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que esté tomando. :

Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, por inhibir la síntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que esté tomando. Agregacion Plaquetaria

Agregacion Plaquetaria:

Agregacion Plaquetaria A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.

FIEBRE:

FIEBRE La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos cuadros se caracterizan por la formación de citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirético de estos fármacos.

INFLAMACION:

INFLAMACION La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor.

INFLAMACION(cont):

INFLAMACION(cont) La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatación con incremento de la permeabilidad capilar. Subaguda : hay infiltración de leucocitos y células fagocíticas hacia el sitio de la lesión. Crónica o proliferativa : donde ocurre fibrosis y regeneración tisular. En la inflamación están involucrados múltiples mediadores, son muy importantes las moléculas de adhesión: las selectinas (E, P y L), moléculas de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1).

INFLAMACION:

INFLAMACION Otras moléculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las moléculas de adhesión se ha comprobado que los AINES inhiben la expresión o la actividad de algunas de estas moléculas de adhesión. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES específicos contra dichas moléculas .

Efectos adversos:

Efectos adversos Uso prolongado úlcera gástrica, hemorragia digestiva, disfunción hepática y renal. Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos tóxicos e interacciones Interfieren con los efectos antihipertensivos de diuréticos, bloqueadores ß adrenérgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2º o 3º trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus

Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs :

Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs Mecanismo complejo LOCAL : al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula parietal y la protección del moco GENERAL: es la más importante􀃆 se relaciona con la inhibición de COX (relacionada con la concentración plasmática) La ↓de la síntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienes que favorecería la aparición de lesiones ulcerosas ≅ 40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples, sobre todo en antro, sintomáticas o no.

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Comparación de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs . Droga Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando ibuprofeno como referencia Riesgo relativo (IC 95%) Ibuprofeno 1,0 Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5) Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0) Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3) Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7) Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1) Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9) Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1) Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9) Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2) Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4) Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)

Prevención úlceras inducidas por AINEs:

Prevención úlceras inducidas por AINEs • Misoprostol: • Antihistamínicos H2 • Omeprazol • Evitar uso indiscriminado • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

Prevención úlceras inducidas por AINEs::

Prevención úlceras inducidas por AINEs: Misoprostol • Eficacia: efecto protector demostrado en ECC • Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto Contraindicado en embarazo: puede producir aborto

Prevención úlceras inducidas por AINEs: :

Prevención úlceras inducidas por AINEs: Antihistamínicos H2 • Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica (metanáilsis). Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas Omeprazol • Nuevos estudios-20 mg más efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI

Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: :

Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES : Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo. >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa) Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresión del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interactúa con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversión de fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico, con déficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter pylori . Habito de fumar Consumo de alcohol.

Efectos indeseados:

Efectos indeseados • AINEs y embarazo : ↑ riesgo de abortos espontáneos e hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) 􀀹 Insuficiencia renal : causa poco frecuente, pero evitable, de IRA sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) 􀀹 Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac (Thérapie 2001, 56: 51-55) 􀀹 Asma inducida por AAS: Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 􀀹 Hipertensión arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto antihipertensivo 􀀹 Discrasias hemáticas: 􀀹 Alergia y anafilaxia: Asma inducida por AAS Med Clin (Barc) 2001,117: 274-275 • Efecto indeseado grave no inmunoalérgico “reacción pseudoalérgica” • Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs

Indicaciones:

Indicaciones La indicación de estos principios activos es el tratamiento del dolor de intensidad leve a moderada, no visceral. En cuanto a la capacidad de proveer analgesia hay una relación dosis-efecto.

Paracetamol:

Paracetamol Tiene alta biodisponibilidad por vía oral. Alcanza la Cmax en aproximadamente 30 a 60 minutos. Su distribución es uniforme en prácticamente todos los líquidos corporales. Su unión a proteínas plasmáticas es variable y sólo un 20 a 50%. Su t½ es de 2 horas y se elimina por biotransformación. El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina en las primeras 24 hs luego de haber sufrido conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína (3%), resultado de la reacción con glutatión.

Intoxicación aguda con Paracetamol:

Intoxicación aguda con Paracetamol Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda9 Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico). Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol). NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-

Dosificación :

Dosificación En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día. La dosis máxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutation (por ejemplo, doxorrubicina ). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia hepática. En niños, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.

Salicilatos:

Salicilatos La aspirina ( AAS ) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX ; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis debido en parte a sus características farmacocinéticas (ver antiagregación plaquetari a) . El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2 ;. . Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS , la t½ de eliminación del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito ( AS ) y no a AAS .

Acciones y efectos del AAS y del AS :

Acciones y efectos del AAS y del AS Analgesia: La brindan para dolores leves a moderados por acción a nivel periférico, aunque posiblemente exista algún efecto directo a nivel central. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracteriza a los opiáceos. Antipiresis: Se consigue de forma rápida (a dosis terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es, fiebre medicamentosa (ver luego). Antiagregación plaquetaria: A pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicación terapéutica en la profilaxis de los accidentes tromboembólicos.

Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y dosis :

Salicilatos-Aplicaciones terapéuticas y dosis Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día. El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día. También se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensión inducida por el embarazo en la que estaría involucrado un exceso de TxA2 . La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/día.

Indometacina:

Indometacina Se comporta como un inhibidor irreversible no selectivo de la COX . La indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y a semejanza de otros AINEs , Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos. Las acciones analgésicas de la indometacina se desarrollarían a nivel central y periférico. Como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque agudo de gota ocupa los primeros lugares. Su efecto es más precoz que el de la colchicina , aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.

Indometacina-Farmacocinética:

Indometacina-Farmacocinética Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía digestiva y alcanza la Cmáx en 2 hs cuando se ingiere en ayunas. La unión a proteinas plasmáticas es de 90%. Tiene también una alta unión a los tejidos. Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las plasmásticas a las 5 horas de su administración. La concentración que alcanza en LCR es muy baja. Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos. Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulación enterohepática, y entre un 10 y 20 % del fármaco se excreta sin modificar por secreción tubular renal. La t½ de eliminación, de 2 a 6 hs, es variable debido a la circulación enterohepática.

Indometacina-Efectos tóxicos:

Indometacina-Efectos tóxicos De un 35 a un 50% de los pacientes que reciben dosis terapeuticas presentan sintomas indeseables. Un 20% debe abandonar su empleo. Todos los efectos adversos que aparecen con este farmaco están en estrecha relación con la dosis. Se han observado: trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras que pueden evolucionar a la perforación y hemorragia con trastornos anémicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental. Dentro de las reacciones adversas hematológicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplasica. Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones, el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina .

Indometacina-Contraindicaciones:

Indometacina-Contraindicaciones Está contraindicada en niños menores de 8 años y en pacientes con trastornos psiquiatricos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, nefropatías, enfermedades clorhidropépticas y en embarazadas y mujeres que amamantan

Indometacina-Aplicaciones terapéuticas :

Indometacina-Aplicaciones terapéuticas De uso limitado por sus efectos adversos, se la suele utilizar como antipirético en la enfermedad de Hodgkin , o en procesos febriles resistentes a otros tratameintos. Uno de los usos más aceptados y vigentes de la indometacina es en neonatología para controlar la insuficiencia cardíaca en neonatos causada por la persistencia del conducto arterioso . En estos casos se administran tres dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso cada 12 hs por vía endovenosa obteniéndose el cierre satisfactorio en más del 70% de los casos.

Indometacina-Dosis:

Indometacina-Dosis Dosis Deben comenzarse los tratamientos con no más de 25 mg (2 veces/día), subiendo la dosis (25 a 50 mg/día) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado, la aparición de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/día. No se requiere modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina

Diclofenaco:

Diclofenaco Es un inhibidor no selectivo de la COX , de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs .

Diclofenaco Farmacocinética :

Diclofenaco Farmacocinética Se absorbe rápidamente (aunque los alimentos pueden enlentecer el proceso) luego de su administración por vía oral. Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado efecto de primer paso. Su unión a las proteínas es del 99 % y su t½ plasmática es una de las más cortas, de 1,5 hs. A pesar de ello, la duración de acción en lesiones articulares es prolongada debido a que se acumula en el líquido sinovial. Su metabolismo es hepático siendo sulfo y glucuronoconjugado. Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el resto por bilis.

Diclofenaco Efectos adversos :

Diclofenaco Efectos adversos Además de compartir los efectos adversos comunes al resto de los AINEs a nivel gastrointestinal, se ha observado en el 10 a 18 % de los pacientes tratados un aumento reversible de las transaminas séricas. Si bien en muy pocas ocasiones se ha acompañado de hepatopatía, se recomienda interrumpir el tratamiento. También, se recomienda la determinación periódica de las transaminasas, especialmente en los primeros 2 meses de tratamiento. Otros efectos son reacciones alérgicas, edema por retención de líquido y efectos sobre el SNC. No se recomienda usarlo en la población pediátrica ni en las mujeres embarazadas o que amamantan.

Diclofenac-Aplicaciones terapéuticas :

Diclofenac - Aplicaciones terapéuticas Es útil para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor posoperatorio . Otros usos terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.

Ketorolaco:

Ketorolaco Es un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria.

Ketorolaco Farmacocinética :

Ketorolaco Farmacocinética Tanto por vía oral como por vía intramuscular, alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 minutos. Su biodisponibilidad oral está en el orden del 80 %. El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de metabolitos conjugados con glucurónico. La t½ de eliminación es de 5 hs.

Ketorolaco Efectos adversos:

Ketorolaco Efectos adversos Sus efectos adversos más comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas y somnolencia. Se han notificado efectos adversos gastrointestinales graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que no se recomienda para el manejo crónico del dolor e inflamación. Su uso continuo se limita a un perído total de 5 a 7 días.

Ketorolaco Indicaciones :

Ketorolaco Indicaciones Se utiliza como analgésico en los postoperatorios y en patologías con dolor agudo (por ejemplo cólico renal). También en forma de colirio para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional.

Derivados del ácido propiónico:

Derivados del ácido propiónico Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX . La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina , mientras que el ibuprofeno es equipotente. Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno , Ibuprofeno , Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno .

Ibuprofeno :

Ibuprofeno El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno . El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX y el R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático.

Ibuprofeno-Farmacocinética :

Ibuprofeno- Farmacocinética Luego de su administración por vía oral alcanza su pico plasmático en 2 hs. La unión a proteinas es del 99 %. Tiene metabolismo hepático, con la conversión de metabolitos hidroxilados y carboxilados. Tanto estos como los conjugados se eliminan en un 90 % por la orina. Su t½ de eliminación es del orden de las 2 hs. La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminación del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.

Ibuprofeno-Efectos adversos:

Ibuprofeno-Efectos adversos El ibuprofeno se encuentra en terapéutica desde hace más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros. Igualmente, sus efectos adversos más frecuentes se observan en el tubo digestivo, apareciendo sintomas de distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis. Otros efectos adveros son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis :

Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis El ibuprofeno se ha estudiado extensamente en un sinnumero de patologías que cursan con inflamación, dolor y/o fiebre. Es por ellos que se tienen esquemas posológicos diferenciados por edad y cuadro clínico. En general, en adultos y para el tratamiento del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como antipirético, las dosis son de 5 a 10 mg/kg por vía oral cada 6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 horas. En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30 a 40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg).

Naproxeno :

Naproxeno La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza en 3 hs. Su unión a proteinas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. Se metaboliza a nivel hepático por desmetilación en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. La t½ de eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos. Sus principales efectos adversos, además de los gastrointestinales, se presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina ) aunque de menor intensidad. También puede producir somnolencia, sudación, fatiga, ototoxicidad y depresión. Otros efectos descriptos son: reacciones dermatológicas, insuficiencia renal, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en tres tomas. En niños, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/día por vía oral divididos en 2 tomas

Dipirona :

Dipirona La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados muy usado en la Argentina. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. Actúa tanto a nivel central como periférico. A nivel periférico, por un lado y al igual que todos los AINEs es un inhibidor de la COX , y por otro, impide la facilitación de la activación de los nociceptores por sustancias hiperalgésicas (dentro de las que se incluyen las prostaglandinas). A nivel central, inhibiendo la biosíntesis de PG ya que la dipirona a diferencia de otros AINEs acídicos, penetra fácilmente al tejido cerebral. Por otra parte, en estudios experimentales se ha observado que la dipirona es más activo inhibidor de la síntesis de PG en microsomas del cerebro de conejos que en microsomas de riñón de conejos. La dipirona se absorbe en forma completa luego de su administración por vía oral. La absorción no es influenciada por los alimentos. Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática y condición de acetilador lento o rápido del paciente. Se biotransforma a nivel hepático a múltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.

Dipirona-Efectos adversos:

Dipirona-Efectos adversos Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico . La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico . Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado. Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Estas características plantean serias dudas sobre el origen anafiláctico de este cuadro. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol . No se ha podido demostrar que interactúe con los anticoagulantes orales.

Dipirona-Dosis:

Dipirona-Dosis Las dosis de dipirona en adultos es de 500 mg cada 4 a 6 horas por vía oral. Por vía parenteral la dosis única máxima internacionalmente aceptada es de 1.000 mg. En niños, la dosis es de 20 a 40 mg/kg/día po, im, iv, divididos en 3 dosis. No se recomienda el uso de asociaciones fijas con dipirona porque aumentaría el riesgo de toxicidad.

Piroxicam :

Piroxicam Se lo ha utilizado en el tratamiento a largo plazo en la patología osteoarticular crónica ya que, frente a indometacina y a AAS es mejor tolerado y tiene como ventaja su t½ de eliminación particularmente larga, lo que permite la administración mediante una sola toma diaria. Además de la síntesis de PG , bloquea la acción de los neutrófilos, de la proteoglucanasa y de la colagenasa del cartílago. Se administra por vía oral, alcanzando la Cmax a las 2 a 4 hs. Se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. La principal vía de transformación metabólica incluye la hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450. Tiene circulación enterohepática y se elimina en un 60 % por heces. Su t½ de eliminación es de 48 horas lo que hace prácticamente irreversible la inhibición de la COX (a pesar de ser un inhibidor reversible de la misma). Por esta elevada t½ de eliminación ser requieren 1 a 2 semanas para alcanzar el estado de equilibrio. En este tiempo también alcanzan el equilibrio las concentraciones plasmáticas y sinoviales (son iguales). El tenoxicam se diferencia del piroxicam por su t½ que alcanza las 70 horas aproximadamente.

Piroxicam-Ef.Adversos:

Piroxicam-Ef.Adversos Sus principales efectos adversos son los gastrointestinales (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de los pacientes). La dosis es de 10 a 20 mg, en una sola toma diaria. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina

Meloxicam :

Meloxicam Este AINEs , a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2 . De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea

Derivados del ácido antranílico:

Derivados del ácido antranílico Son conocidos, también, como fenamatos . Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico (que no se comercializa en Argentina) y niflúmico , el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina . Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX , excepto el ácido meclofenámico que es irreversible. El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual , pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs . Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas. Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez; máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750 mg/día.

Nimesulida :

Nimesulida Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2 . También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho más notable en la repuesta oxidativa de los polimorfonucleares y la liberación de mediadores de la inflamación. También bloquean la actividad de la metalo-proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida)

Nimesulida-Farmacocinética:

Nimesulida-Farmacocinética La nimesulida , administrada por vía oral se aborbe rápida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 hs. La biodisponibilidad por vía rectal es del 70 %. La unión a proteinas plasmáticas es mayor del 95 % y su t½ de eliminación es de 3 a 5 horas. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.

Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación :

Nimesulida-Efectos adversos-Dosificación La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descripto casos de toxicidad hepática grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente. Dosificación La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias.

Perfil farmacológico de los AINEs:

Perfil farmacológico de los AINEs Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol. Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs. Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno,  Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno. Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno,  Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco. Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco,  Piroxicam, Naproxeno y Sulindac. Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad):  Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida,  Ibuprofeno y Meloxicam.

Slide 119:

DOSIS PRESCRIPTA DOSIS ADMINISTRADA NIVEL SANGUINEO NIVEL EN TEJIDOS (BIOFASE Y OTROS) EFECTO TERAPEUTICO,TOXICO, o NULO Alteraciones en la medicación Incumplimiento del paciente Cambios en la receta VIA MODALIDAD DE ADMINISTRACION ABSORCION BIODISPONIBILIDAD UNION(PROTEINAS,ERITROCITOS,ETC) DISTRIBUCION FLUJO SANGUINEO REGIONAL PASAJE DE MEMBRANAS (Barreras,Transportes,etc) Interacción droga-receptor Respuesta hística(carácterística del paciente-características de la enfermedad) Efectos diferidos Tolerancia Interacciones

Prevención de la gastroenteropatía por AINEs:

Prevención de la gastroenteropatía por AINEs Prevención de la gastroenteropatía asociada al tratamiento con AINEs “clásicos” Cambios en dicha prevención acaecidos tras la aparición de los “coxibs”

Factores de riesgo de gastroenteropatía por AINEs:

Factores de riesgo de gastroenteropatía por AINEs Factor RR Complicación digestiva previa 4-5 Edad > 60 años 6 Dosis AINE > 2 la normal 10 Corticoides 5 Anticoagulantes 10-15 ACG, Am J Gastroenterol 1998

Factores de riesgo (II):

Factores de riesgo (II) Factor Evidencia Recomendación Historia previa ulcerosa Ib A HDA previa Ib A Edad mayor de 60 a. III B 2 AINEs concomitantes III B Dosis elevadas de AINEs III B Corticoides concomitantes III B Anticoagulantes concomitantes III B Enfermedad grave concomitante III B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 ¿Tipo de AINE?: no está claro si se evalúan dosis equipotentes AAS a dosis bajas también aumenta el riesgo Lanas et al. NEJM 2000

Relación entre H. pylori y lesión por AINEs:

Relación entre H. pylori y lesión por AINEs Evidencia Categoría Recomedación H.pylori y AINEs son factores independientes para complicación gastrointestinal III B La erradicación de HP reduce la aparición de UGD en pacientes que Precisan AINEs no COXIB Ib A La erradicación de HP no elimina la necesidad de gastroprotección en pacientes que precisan AINEs no COXIB y con otros factores de riesgo Ib A Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003

Nivel de recomendación de diferentes fármacos en la prevención de complicaciones por AINEs:

Nivel de recomendación de diferentes fármacos en la prevención de complicaciones por AINEs Misoprostol Ib A Omeprazol (otros IBP) Ib A Famotidina No Ranitidina No Acexamato de Zn No Antiácidos No Sucralfato No Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001

Lansoprazol vs misoprostol:

Lansoprazol vs misoprostol Graham DY, Arch Intern Med 2002 UGD por EDA a las 12 sem. %

COXIBs vs AINEs no selectivos:

COXIBs vs AINEs no selectivos N = 8059 (AR ó OA) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac 6 meses N = 8076 (AR) Rofecoxib vs Naproxeno 9 meses RR: 0,6 (0,4-0,9) RR: 0,5 (0,3-0,6) % pacientes /año

Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgo:

Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgo Recomendación N. Evidencia Grado No precisan gastroprotección: COXIB + edad avanzada Ib A COXIB + anticoagulantes (?) III B COXIB + corticoides Ib A COXIB + enf concomitantes III B Dosis altas de COXIB Ib A Hª previa de UGD por HP erradicado IV C Precisan gastroprotección: Hª previa de UGD no asociada a HP IIb B Hª previa de UGD por HP no erradicado Iib B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003

AINEs NE + IBP vs COXIBs:

AINEs NE + IBP vs COXIBs Chan FK, N Engl J Med 2002 HDA por UGD durante seguimiento %

Slide 130:

Sin Hª documentada de UGD previa CON factores de riesgo SIN factores de riesgo NO gastroprotección AINEs NE COXIB GASTROPROTECCION : Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h

Slide 131:

Con Hª documentada de UGD previa COXIB AINE convencional + gastroprotección Erradicación ¿HP? GASTROPROTECCION : Omeprazol 20 mg / día Misoprostol 200 ug / 6-8 h No eficaz Negativo Positivo ?

Farmacología de los AINEs:

Farmacología de los AINEs Daniel Fajardo Blanco Ibán Fernández Pérez Lorenzo A. Justo Cousiño Marcos Vila Cid

Introducción:

Introducción Los AINEs son un grupo heterogéneo de fármacos con efecto analgésico, antitérmico y antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los fármacos más utilizados en la actualidad. Reciben la denominación de AINE para diferenciarlos de otros antiinflamatorio; los corticoesteroides.

Mecanismos de acción:

Mecanismos de acción Inhibición de la producción de la enzima araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibición de la sínteis de prostaglandinas y tromboxanos Disminución del proceso inflamatorio. Algunos son inhibidores selectivos de la COX-2, otros en cambio actúan sobre ambas formas de la enzima.

Efectos :

Farmacología de los AINEs Efectos Analgésico. Antitérmico. Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria impiden formación de trombos menor vasodilatación y edema). Indicaciones Dolores musculares de mediana intensidad. Cefaleas. Dolores postoperatorios. Dolores postraumáticos. Cólicos renales.

Clasificación:

Clasificación Tipo Fármacos Efectos característicos Salicilatos Ácido acetil salicílico (AAS) Antiagragante plaquetario Paraaminofenoles Paracetamol Antipirético No efecto antiinflamatorio ni antiagregante Pirazolonas Metamizol , fenilbutazona Ligero efecto relajante muscular Derivados del ácido propionico Naproxeno, ibuprofeno Similares al AAS pero menos potentes Derivados del ácido acético Indometacina, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco Similares al AAS

Efectos adversos:

Efectos adversos Lesiones gastrointestinales. Alteración del Sistema Nervioso Central. Alteraciones de la función renal. Reacciones alérgicas. Reacciones hematológicas.

Puntos clave:

Puntos clave Actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Inhibición de la COX-1 y COX-2. Grupo heterogéneo de fármacos. Principalmente representados por el ácido acetil salicídico y el paracetamol. Producción de efectos adversos (gastrointestinales, alérgicos, renales).

Preguntas test:

Preguntas test ¿Cuál de los siguientes fármacos no es un AINE? A) Paracetamol B) Ácido acetil salicilico C) Morfina D) Ibuprofeno E) Naproxeno. 2.¿Cuál son los principales efectos de los AINES? A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirético. B) Antirreumático, inotrópico y antiinflamatorio. C) Analgésico, vasocontrictor y antiarritmico D) Antiinflamatorio, análgésico y antipirético E)Diurético, analgésico y antirreumático.

Preguntas test:

3. ¿Qué enzimas están implicadas en el mecanismo de acción de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa. Preguntas test