Packaging ru

Slide1: 

Семинар-тренинг Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии Отель Tallink City Таллинн, Эстония Дата: 15 - 19 октября 2007 г. Фармацевтические разработки

Фармацевтические разработки: 

Фармацевтические разработки Фармацевтическая упаковка Докладчик: Саймон Миллс Email: Simon.n.mills@gsk.com

Введение: 

Выбор наиболее подходящей первичной упаковки Блистерные упаковки Контейнеры & крышки Общий обзор Флаконы Блистерные упаковки Продукты для ингаляции / интраназального введения Регулирование США, ЕС, Фармакопейное Экстрагируемые / вымываемые Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата Введение

Slide4: 

Защита Условия испытаний на стабильность характеристик Коммерческие имидж рыночные требования/тенденции дозировка/соблюдение пациентом схемы лечения данные о безопасности/фальсификации производство экономика - COG ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ Законодательные Например, Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки Совместимость УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки Регуляторные Корпоративные Глобальная Политика Качества

Slide5: 

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДВИЖУЩИЕ ФАКТОРЫ И БУДУЩИЕ ВЫЗОВЫ : Влагочувствительные препараты, повышающие барьерные требования Новейшие системы доставки вещества Акцент на скорость при сбыте Контроль расходов/ ресурсов сферы исследований & разработок – необходимы многочисленные исследования стабильности Глобальные – региональные – местные упаковки Борьба с фальсификатами, незаконной международной торговлей Фармакогеномика – индивидуализированные препараты Демографические изменения – стареющее население УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

Slide6: 

Некоторые факторы обладают территориальной специфичностью, например: Окружающая среда Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки США – прямой эквивалент отсутствует Представление Например, для твердых лекарственных форм США предпочитают флаконы ЕС/RoW предпочитают блистерные упаковки Требования относительно защищенности от детей США Юридическое требование с несколькими исключениями ЕС/RoW Юридическое требование только в 4 странах-членах ЕС и для очень ограниченного перечня продуктов УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

Упаковка: СПВП: 

Упаковка: СПВП Скорость прохождения водяных паров (СПВП) сквозь стенку контейнера определяется: Толщиной стенки контейнера Проницаемостью материала упаковки Разницей в относительной влажности во внешней и внутренней среде Движущая сила для проникновения паров воды внутрь сквозь стенку контейнера Была определена теоретическая скорость проникновения паров воды сквозь стенку стандартного 60-cc флакона из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) при хранении при температуре 40C/относительной влажности 75%: Она равнялась поглощению 1 мг воды в сутки. Поэтому, даже если продукт упакован в условиях низкого содержания водяных паров, относительная влажность внутри контейнера вернется к равновесию на уровне 50% в течение 1 суток.

Упаковка: Влагопоглотители: 

Упаковка: Влагопоглотители Влагопоглотители использовались для контроля контакта продуктов с проходящей внутрь влагой. Влагопоглотители отличаются по поглотительной способности и скорости поглощения/впитывания прошедшей внутрь влаги. Силикагель очень эффективен в поглощении влаги при высокой относительной влажности, но сравнительно малоэффективен при низкой. Влагопоглотители на основе «молекулярного сита» (цеолита) – преобладает противоположный сценарий. Как следствие, при высокой относительной влажности нужно больше поглотителя типа «молекулярного сита», и тем выше требования к условиям для процесса упаковки. Поглотители типа «молекулярного сита» одобрены в ЕС для фармацевтических средств, но не FDA в США. На основании расчетной СПВП известных компонентов контейнера и скорости впитывания влаги поглотителями, можно определить количество поглотителя, необходимое для поддержания определенной относительной влажности на весь срок годности продукта.

Slide9: 

Барьерные свойства (типовая скорость проникновения паров жидкости (СППЖ) г/м2/сут 38°C/90%ОВ) «Холодный» алюминий 0.00 Aclar ® 33C 0.08 Aclar ® UltRx2000 0.11 - 0.12 Aclar ® 22C 0.22 Aclar ® SupRx 900 0.23 - 0.26 Aclar ® 22A 0.31 - 0.34 ПВХ/80г ПВДХ 0.31 Aclar ® Rx160 0.39 - 0.42 Aclar ® 33C 0.42 ПВХ/60г ПВДХ 0.47 - 0.6 ПВХ/40г ПВДХ 0.7 - 0.75 ПП 0.7 - 1.47 ПВХ 2.4 – 4 Aclar ® - зарегистрированная торговая марка Allied Signal УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

Упаковка: СПК: 

Упаковка: СПК Подобные соображения имеют значение при защите продуктов, лабильных по отношению к окислительной дегидратации. Проницаемость пластиковых контейнеров для проникновения кислорода была также оценена (СПК), итоги чего приведены здесь.

Разработка упаковки: 

Разработка упаковки Была определена теоретическая скорость проникновения кислорода сквозь стенки стандартного 30-cc флакона из ПЭВП при хранении его в плотно запечатанном контейнере : Она равнялась поглощению 0.2 mMol кислорода в год В дополнение к проникновению сквозь стенки контейнера, ключевой уязвимой точкой любой системы, включающей контейнер с крышкой, является крышка. При завинчивающихся крышках утечка может быть значительной. Таким образом, для лекарственных форм, лабильных к окислению, необходима кислородонепроницаемая герметизация, и индукционно запечатанные теплоизолированные контейнеры при этом особенно полезны. Уровень кислорода в свободном пространстве под крышкой над продуктом может быть значительным, и упаковка в инертной атмосфере, хотя и выполнима, является проблематичной.

Slide12: 

В чем состоит Первоначальное Намерение? Для новых продуктов используется предпочтительный ряд вариантов упаковки / материалов Согласовано между R&D и заводом Материалы идентичны во всем мире Полностью соответствует стратегиям закупок и поставок Безопасные/защищенные поставки Минимальное использование ресурсов R&D Поддерживается перенос поставок в пределах завода (идентичное на идентичное) Упаковка: Первоначальное Намерение

Slide13: 

МАТЕРИАЛЫ (иерархия выбора на основании стабильности продукта) Материал предпочтителен непрозрачный белого цвета, при отсутствии конкретного рыночного требования о прозрачности (например, в США, Японии) Использование Aclar® следует ограничить теми заявками, где «холодный» материал технически или коммерчески неприемлем в связи с размером продукта или упаковки, например, если продукт крупного объема (дальнейшее руководство будет сформулировано) Aclar® - зарегистрированная торговая марка Honeywell Inc Упаковка: Первоначальное намерение – Блистерная база

Slide14: 

Снижение сложности Стандартизация и рационализация компонентов Меньшее количество смен моделей на заводах Снижение потребности в ресурсах R&D, Отделы разработки упаковки, Отделы Закупок, Заводы применяют решение «типового» подхода для большинства продуктов Гибкость между заводами без усиления регуляторной деятельности Уменьшение риска Рост прибыли без увеличения затрат В настоящее время Будущие Первоначальное Намерение: Флаконы и крышки - преимущества

Упаковка: Флаконы: 

Флакон Стеклянный тип III (для твердых материалов) тип I (для ингаляционных растворов) Пластиковый Полиэтилен низкой плотности (ПЭНП) Полиэтилен высокой плотности (ПЭВП) Полипропилен ПП Полиэстер ПЭТ, ПЭТГ Циклоолефина кополимер (ЦОК) Упаковка: Флаконы

Упаковка: Крышки: 

Пластиковые – без подкладки или подложенные, ЗД (защищенные от детей), НР (непрерывная резьба), закрытие щелчком Металлические - завинчивающиеся, ROПП Подкладка – пробка, поделочный картон, пенополиэтилен; сформирована в уплотнитель Продукт содержит материалы/покрытия: ПВДХ, Saran, Saranex, Melinex, пенополиэтилен, Винил, пеноПВХ Индукционная тепловая герметизация Упаковка: Крышки

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка: 

ТЕРМОФОРМНЫЕ БЛИСТЕРЫ Пластиковое основание Блистер формируется с помощью нагревания Барьер «от высокого к низкому» Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка Контактные слои продукта : Для ПВХ или ПВХ/Aclar® = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = Теплоизоляционный лак

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка: 

Фольга-ламинат – например, OPA/фольга/ПВХ, или OPA/фольга/ПП Фольга покрытия БЛИСТЕРЫ, СФОРМИРОВАННЫЕ «ВХОЛОДНУЮ» Блистер формируется механически (без нагрева) Высокий барьер Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка Контактные слои продукта : Для основы = ПВХ (или ПП) Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка: 

Фольга покрытия Фольга-ламинат –– например, OPA/фольга/ПВХ ТРОПИКАЛИЗОВАННЫЙ БЛИСТЕР Термоформный блистер плюс «холодный» лоток При открытии лотка, срок употребления определяется первичным термоформным блистером Высокий барьер перед употреблением Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка Пленка – например, ПВХ, ПВХ/ПВДХ Контактные слои продукта: Для ПВХ = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

Slide20: 

Ингалятор с дозированной подачей препарата Небулы Упаковка: Продукты для ингаляционного и интраназального введения Порошковые ингаляторы Интраназальные

Slide21: 

Упаковка: Основные регуляторные требования - США Руководство для индустрии, Контейнерные системы для упаковки препаратов для применения у людей и биопрепаратов Руководство для индустрии, Изменения к одобренным полным и сокращенным заявкам на утверждение нового ЛС

Slide22: 

Упаковка: Основные регуляторные требования - ЕС CPMP/QWP/4359/03 – Руководство по пластиковым материалам непосредственной упаковки – только для пластиков Руководство по требованием к файлу для заявок типа 1A и 1B ВАЖНО : ЕС НЕ имеет консолидированного руководства по контейнерам/крышкам (сравн. FDA)

Slide23: 

Регулируется FDA и CPMP (CHMP) Исходное заявление о безопасности Определяет: приемлемое исходное сырье приемлемые вспомогательные вещества и технологические добавки ограничения по остаткам ограничения по вымываемым веществам (например, конкретный лимит миграции) Основывается на: Приемлемом или переносимом суточном приеме в ПИЩЕ ВАЖНО: США и ЕС не используют одинаковые методы расчета Упаковка: Одобрение по контакту с пищей - Значимость

ЭКСТРАГИРУЕМЫЕ И ВЫМЫВАЕМЫЕ ВЕЩЕСТВА: ТЕОРИЯ: 

ЭКСТРАГИРУЕМЫЕ И ВЫМЫВАЕМЫЕ ВЕЩЕСТВА: ТЕОРИЯ Много ссылок на рекомендации FDA Включены в руководства CPMP 3AQ10a и CPMP/QWP/4359 Взаимодействие упаковки и продукта Миграция клеящего вещества (адгезива) этикетки Взаимодействие между API и экстрактивными веществами упаковки – получившееся соединение является примесью

Разработка упаковки: 

Разработка упаковки Цель Обеспечить своевременный и надежный отбор первичной упаковки для клинических исследований и коммерческих поставок. Рекомендуемый подход: Там, где это возможно, использовать ограниченный ряд стандартных, с хорошо известными свойствами упаковочных материалов и упаковок Обеспечить тщательное тестирование, изучение свойств и понимание этих отобранных упаковочных материалов и упаковок.

Этап I – FTIH и Этап II - Клинические поставки: 

Этап I – FTIH и Этап II - Клинические поставки Цель Отбор упаковок для клинических поставок Наш подход: Обычно используются ограниченный ряд стандартных упаковок с хорошо известными свойствами, например, флаконы из ПЭВП для твердых лекарственных форм инертные упаковки - например, ламинированные фтористой смолой инъекционные заглушки Хорошее понимание тех упаковок и материалов, что отобраны для обеспечения соответствия регуляторным и фармакопейным требованиям Функциональные способности материала хорошо известны Выбор упаковки поддерживается результатами тестирования на стабильность для каждого продукта

Этап II – III, Разработка коммерческой упаковки: 

Этап II – III, Разработка коммерческой упаковки Цель: Идентификация, разработка и тестирование вариантов коммерческой упаковки Подход: 3. Рабочее тестирование на стабильность 2. Выбор и тестирование материала 1. Идентификация вариантов упаковки 6. Базовое тестирование на стабильность 5. Выбор упаковки 4. Определение контролей

Slide28: 

Идентификация вариантов упаковки проводится для достижения соответствия: Свойствам продукта - например, лекарственной форме, физической и химической устойчивости Потребностям продукта в защите - например, в зависимости от чувствительности к газам и влаге, термостабильности, фотостабильности, химической совместимости и т.д. Клиническим требованиям - например, схеме дозировки, титрационной дозировке, способу применения, при потребности в дозаторе Требованиям пациента - например, специфические требования применения, исследования применения пациентами препаратов Коммерческим требованиям - например, представлению на рынке, размерам упаковки, потребностям конкретного рынка,, требования к применению пациентами Производственным требованиям - например, мощности оборудования, критическим показателям процесса, Регуляторным требованиям - например, регуляторное и фармакопейное соответствие 1. Идентификация вариантов упаковки

Slide29: 

Контактирующие с продуктом материалы выбраны так, чтобы соответствовать глобальным и местным регуляторным требованиям. Контактирующие с продуктом материалы - в частности, пластики, -утверждены как соответствующие значимому регулированию по контакту с пищей - например, США, ЕС и т.д. Установлено соответствие требованиям фармакопеи - например, USP, Ph Eur, JP Проведено тестирование функциональной способности -, например, проницаемости для влаги или света Установлены химические свойства - например, проведены исследования экстрагируемых и вымываемых веществ, особенно для парентеральных, офтальмологических и ингаляционных продуктов Проведена токсикологическая оценка экстрагируемых и вымываемых веществ Достичь максимума знаний и понимания об упаковке и продукте и коммерческой экономической эффективности путем применения ограниченного ряда Первоначальных намерений и предпочтительных упаковочных материалов там, где это возможно. 2. Выбор и тестирование материала

Slide30: 

Рабочее тестирование на стабильность применяется для: Понимания и изучения стабильности выбранного варианта упаковки Прогнозирования степени долгосрочной стабильности Подтверждения защищенности продукта или потребности в более защищающей упаковке - например, потребность в: Использовании влагопоглотителей для защиты от влаги Более высоких барьерных свойствах блистерных пленок или потребность в слое фольги/блистерах из фольги Защитной внешней оболочке Подтверждения совместимости Идентификации и изучения взаимодействия между паковкой и продуктом Это ключевые данные для окончательного выбора варианта упаковки. 3. Рабочее тестирование на стабильность

Slide31: 

Данные тестирования материала и продукта используются для определения критических свойств в отношении качества и процесса для самой упаковки и процесса упаковывания - например, Необходимость контроля относительной влажности в процессе упаковывания Необходимость заполнения свободного пространства над продуктом инертным газом Тестирование целостности наружного слоя Необходимость тестирования экстрагируемых веществ в качестве стандартного контроля Производственные контроли/спецификации для компонентов упаковки и поставщиков - например, спецификации размерности и функциональной способности, производственная необходимость «чистой комнаты» и т.д. Производственные контроли для процесса упаковки 4. Определение контролей

Slide32: 

Данные предыдущих этапов, вместе с клиническими требованиями, требованиями пациента, коммерческими и производственными требованиями используются для определения и согласования упаковок, предназначенных для рыночного применения. Базовое тестирование на стабильность проводится на отобранных для рынка упаковках, с целью: Подтверждения совместимости и стабильности продукта Поддержки подачи продукта на регистрацию 5. Выбор упаковки 6. Базовое тестирование на стабильность

Этап 3 – Запуск: 

Этап 3 – Запуск Между Этапом 3 и Запуском Определяется вторичная упаковка Важно: Если ВУ нужна для защиты продукта, она будет определена вместе с первичной упаковкой и включена в базовое тестирование стабильности Определяется формат представления на рынке, графика, информационные листки пациента Определяется линия поведения, проводятся инженерные и технические испытания компонентов упаковки и оборудования Проводится любая необходимая валидация процессов упаковывания

Изменения упаковки? : 

Изменения упаковки? Рекомендуемая цель: Избегать изменений упаковки между Базовым тестированием стабильности и Запуском, применяя подход «качество за счет дизайна» к выбору упаковки и понимание стабильности и упаковки. Однако, изменения могут произойти и на поздней стадии - например, в связи с… Непредсказуемыми результатами Базового тестирования стабильности: Выявление новых примесей Требования относительно более жестких ограничений спецификации Перечисленные факторы склонны вызывать необходимость в улучшении защищенности упаковок, например, Включение влагопоглотителя во флаконные упаковки Необходимость более высокобарьерных (например, фольга/фольга) блистерных упаковок Используя упаковочные материалы и упаковки Первоначального намерения, мы стремимся достичь детального понимания наших материалов, чтобы свести к минимуму воздействие изменения и иметь легко доступные, с хорошо изученными свойствами варианты упаковки.

Итоги : 

Итоги Выбор наиболее подходящей первичной упаковки Блистерные упаковки Контейнеры и крышки Общий обзор Флаконы Блистерные упаковки Продукты для ингаляции / интраназального введения Регулирование США, ЕС, Фармакопейное Экстрагируемые / вымываемые Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА?