Fisiopatologia del tessuto muscolare Dr D'Inzeo S 2012

Views:
 
Category: Education
     
 

Presentation Description

No description available.

Comments

Presentation Transcript

PowerPoint Presentation:

Fisiopatologia del tessuto muscolare Dott.ssa Sonia D ’ Inzeo

PowerPoint Presentation:

SARCOLEMMA : membrana plasmatica; SARCOPLASMA : citoplasma.

PowerPoint Presentation:

Bande Scure Filamenti spessi, 15 nm x 1,5 µm, Miosina . Bande Chiare Filamenti sottili, 7 nm x 1 µm, Actina .

Composizione molecolare del sarcomero:

Composizione molecolare del sarcomero Miosina (filamento spesso) Actina (filamento sottile) Disco Z Linea M Titina Tropomodulina Nebulina Disco Z

PowerPoint Presentation:

Malattie neuromuscolari: definizione Si definiscono malattie muscolari quelle condizioni patologiche caratterizzate da sintomi e segni attribuibili ad alterazioni biochimiche, elettrofisiologiche o anatomo-patologiche dei costituenti dell ’ unità motoria . - Motoneurone - Placca neuromuscolare - Fibre muscolari (o relativi tessuti interstiziali)

Patologie muscolari:

Patologie muscolari Miopatie primarie : l ’ evento patologico colpisce direttamente le fibre muscolari; Distrofie muscolari, canalopatie, malattie mitocondriali. Miopatie secondarie : l ’ evento patologico colpisce tessuti diversi ed il tessuto muscolare subisce il danno perché a contatto con essi; Miopatie disendocrine, tossiche da alterazione dei nervi periferici. Miopatie associate ad alterazioni dei motoneuroni : Sclerosi laterale amiotrofica, miastenia grave Miositi : alterazioni di natura prettamente infiammatoria, spesso su base autoimmune.

PowerPoint Presentation:

Distrofie muscolari Malattie muscolari degenerative pure ed ereditarie Patologia Ereditarietà Locus crom. Prot. Alterata Duchenne/Becker rec./sesso Xp21 distrofina Emery-Dreifuss rec./sesso Xp28 emerina Distrofia miotonica autos. domin. 19q13.2/3 miotonina PK Distrofia congenita autos. rec. (varie) vari merosina/n.n. Facio-scap.-omer. autos. domin. 4q35 - Scap.-peron. autos. domin. 12 - Distrofia cingoli autos. rec./domin. vari vari/n.n. Miopatie distali autos. rec./domin. vari - Oculo-faringea autos. domin. 14q11.2/13 - Oftalmoplegia est.prog. autos. domin. mitocondriale - Miopatie primarie

PowerPoint Presentation:

Duchenne e di Becker Emery-Dreifuss Cingoli Facio-scapolo-omerale Distale Oculofaringea Distribuzione del deficit di forza in diversi tipi di distrofia muscolare (DM)

PowerPoint Presentation:

Le Distrofie Muscolari Gruppo eterogeneo di malattie determinate geneticamente e caratterizzate da: progressiva degenerazione dei muscoli scheletrici che si manifesta con grave debolezza e atrofia; distruzione di singole cellule muscolari su un lungo arco di tempo. La lesione può interessare anche il miocardio, i muscoli lisci e tessuti non muscolari (testicolo e cristallino).

PowerPoint Presentation:

In tutte le distrofie si osserva la progressiva distruzione delle cellule muscolari e l ’ analisi istologica rivela: variazione delle dimensioni delle fibre muscolari; le miofibrille perdono le classiche striature e possono mostrare segni di necrosi e d i infiltrazione macrofagica; sostituzione di queste aree di necrosi con tessuto adiposo e connettivo fibroso.

PowerPoint Presentation:

La distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker sono legate ad una alterazione genetica (mutazioni, delezioni o microdelezioni) del gene della distrofina localizzato nella regione Xp21. Mutazioni di gene che codificano per altre proteine dette sarcoglicani, sono ritenute responsabili delle distrofie muscolari dei cingoli, vengono ereditate sia con modalità autosomica dominante (tipo1) che recessiva (tipo2) Le distrofie muscolari di Duchenne e di Becker

PowerPoint Presentation:

La malattia esordisce precocemente, tra il terzo ed il quarto anno di vita con i seguenti sintomi: difficoltà di deambulazione e ad alzarsi da terra, difficoltà a salire le scale, difficoltà a correre, andatura anserina, tendenza a cadere; perdita progressiva della forza muscolare : i pazienti cessano di deambulare intorno ai 12 anni; degenerazione progressiva dei muscoli prossimali della coscia e del bacino; il QI è di 70-80%, ma la difficoltà maggiore riguarda la capacità di parlare; la sopravvivenza media è di 20 anni : le cause di morte sono infezioni respiratorie e broncopneumopatie ab ingestis o cardiomiopatia. Distrofia muscolare di Duchenne

PowerPoint Presentation:

Segno di Gower positivo Manovra di Gower

PowerPoint Presentation:

Che successivamente diventa pseudoipertrofia , perché il tessuto muscolare viene sostituito da tessuto adiposo iniziale ipertrofia dei polpacci

PowerPoint Presentation:

Distrofia Muscolare di Duchenne La trasmissione è recessiva legata all ’ X , per cui i maschi si ammalano mentre le femmine eterozigoti di solito sono asintomatiche , anche se una piccola parte delle portatrici presenta forme leggere della malattia. Incidenza : 1:3300 maschi nati vivi La malattia si manifesta tra 3 e 5 anni. DMD è la più comune forma di distrofia muscolare dell ’ infanzia

PowerPoint Presentation:

Patogenesi molecolare Fisiopatologia del tessuto muscolare Delezioni “ in frame ” producono una proteina parzialmente funzionale, priva di un segmento interno  FENOTIPO LIEVE BMD 5% dei casi dovuti a duplicazioni di uno o più esoni mutazioni puntiformi (es. C3304Y impedisce alla distrofina di legarsi al beta-destroglicano) DISTROFINA 65% delezioni del gene per la distrofina che possono coprire uno o più esoni  delezioni “ non frameshift ” causano il troncamento della proteina che è instabile e viene degradata  FENOTIPO GRAVE DMD

PowerPoint Presentation:

Distrofia muscolare di Becker considerata una forma più benigna , risulta clinicamente meno grave, esordio più tardivo (5-25 anni), decorso più lento ; la DMB è recessiva legata all ’ X ed è dovuta al deficit di distrofina da delezione, mutazione o duplicazione in frame del gene DMD (Xp21.2) incidenza tra 1/18.000 e 1/31.000 maschi frequenza approssimativamente 10 volte inferiore a quella di Duchenne. porta ad incapacità a deambulare verso i 27 anni e a morte tra 40 e 50 anni QUADRO CLINICO Crampi durante l ’ esercizio fisico Piede cavo Alterazioni cardiache (cardiomiopatia dilatativa)

PowerPoint Presentation:

È una variante allelica della distrofia di Duchenne, in cui mutazioni dello stesso gene producono una ridotta quantità di distrofina che, risultando alterata ( “ troncata ” ), non è in grado di mantenere l ’ integrità del sarcolemma.

PowerPoint Presentation:

grossa proteina del citoscheletro, localizzata nel versante citoplasmatico della membrana plasmatica , espressa soprattutto nel muscolo scheletrico e in piccole quantità nel cervello; proteina che media l ’ ancoraggio del citoscheletro di actina delle fibre muscolari striate alla membrana basale, grazie ad complesso glicoproteico di membrana detto DAG (Glicoproteine Associate alla Distrofina) Distrofina proteina di forma bastoncellare, che lega ad una estremità l ’ actina ed all’altra la sintrofina, glicoproteina di membrana che è in contatto con la matrice extracellulare.

PowerPoint Presentation:

Ipotesi strutturale : La distrofina funge da ponte tra l ’apparato contrattile intracellulare e la matrice extra-cellulare , soprattutto a livello delle regioni miotendinee, sottoposte a forte stress meccanico durante la contrazione muscolare. In assenza di distrofina, inoltre, anche tutte le proteine del DAG diminuiscono ; pertanto la mancanza di distrofina produce un difetto al supporto strutturale della membrana, rendendola più suscettibile a rotture durante l ’ attività contrattile. Modello dell ’ aggregazione dei canali: La distrofina organizza il citoscheletro, che a sua volta è responsabile dell ’aggregazione dei canali ionici e dei recettori per i neurotrasmettitori. Ruolo della distrofina

PowerPoint Presentation:

Distroglicano interagisce con Laminina-2 e Perlecano (Epitelio basale) Il complesso glicoproteico attraversa la membrana plasmatica e permette l ’ interazione tra la matrice extracellulare (laminina-2) ed il citoscheletro (distrofina). Distroglicano fa parte integrante di un complesso glicoproteico che ha la funzione di mantenere la stabilità e l ’ integrità muscolare.

PowerPoint Presentation:

La mancanza della proteina nella DMD facilita la lacerazione delle fibre al ripetersi della contrazione entrata di Ca2+ NECROSI

PowerPoint Presentation:

La diagnosi di laboratorio di entrambe le distrofie si basa sulla determinazione dei livelli dell ’ enzima creatina fosfochinasi (CPK) , che in genere è tra le 20 e 100 volte superiore alla norma. CPK  nelle fasi precoci CPK  nelle fasi successive, col progredire della distruzione muscolare. Indagini strumentali elettrodiagnostiche : Elettromiografia Velocità di conduzione La diagnosi molecolare di entrambe le distrofie si basa sullo studio qualitativo e quantitativo della distrofina su prelievi bioptici di muscolo . La diagnosi viene sospettata in base a : quadro clinico, storia familiare, esami di laboratorio . DIAGNOSI

PowerPoint Presentation:

Colorazione della distrofina sul contorno delle fibre muscolari di soggetto sano. Distrofia di Duchenne: assenza di distrofina Western blotting : File 1-2: distrofia di Becker Fila 3: normale espressione di distrofina Fila 4: distrofia di Duchenne Distrofia di Becker: ridotta colorazione delle fibre IMMUNOISTOCHIMICA DI BIOPSIA MUSCOLARE La biopsia muscolare mostra alterazioni e la completa assenza della distrofina.

PowerPoint Presentation:

Farmacologica : CORTISONICI (PREDNISONE, DEFLAZACORT). TERAPIA Effetti negativi : determina ritenzione idrica con incremento della pressione arteriosa; può concorrere all ’ insorgenza di una cataratta precoce; può facilitare l ’ incremento ponderale; può avere effetti psichici negativi (difficoltà di concentrazione, aumento della sonnolenza, difficoltà a controllare le emozioni). Va associato il calcio per ridurre il rischio di osteoporosi. Effetti positivi : migliora la funzione respiratoria; determina un aumento della massa muscolare e della forza muscolare; non modifica i livelli sierici del CPK. Chirurgica : prevenzione delle contratture, ritardo nella perdita della deambulazione, stabilizzazione del rachide. Nelle fasi tardive: respirazione assistita. Fisica : iniziata a 3-4 anni, può prolungare la fase ambulatoriale di malattia. Si basa sul ricorso, non di programmi di esercizio attivo (inutili quando il bambino cammina ancora), ma all ’ impiego di idonei tutori.

PowerPoint Presentation:

Le cellule satelliti sono accanto alle fibre

PowerPoint Presentation:

L ’ invenzione riguarda una nuova popolazione di cellule staminali presenti nel mesoderma, identificate con il nome di “ mesangioblasti ” . Si tratta di una popolazione multipotente isolata da tessuto di origine embrionale, fetale, perivascolare adulto sia umano che murino.

PowerPoint Presentation:

- Deficienza di -sarcoglicano o -sarcoglicano causa ARMD ( Autosomal Recessive Muscular Disease ) - Deficienza di -sarcoglicano causa SCARMD ( Severe Childhood Recessive Muscular Dystrophy ) - Deficienza di  2 -laminina causa CMD ( Congenital Muscular Dystrophy ) DISTROFIE MUSCOLARI DA DIFETTI IN PROTEINE ASSOCIATE ALLA DISTROFINA

Distrofia muscolare dei cingoli:

Distrofia muscolare dei cingoli Si conoscono almeno due forme : LGMD1 – Tipo 1 : autosomica dominanti LGMD2 – Tipo 2 : autosomica recessiva L ’ ALTERAZIONE MOLECOLARE È A CARICO DEI SARCOGLICANI Le alterazioni caratteristiche sono  l ’ aumento della CPK sierica  alterazioni elettromiografiche di tipo miopatico Le distrofie muscolari dei cingoli ( L imb Girdle Muscolar Dystrophy, LGMD) r appresentano un gruppo eterogeneo di miopatie ereditarie caratterizzate da progressive alterazioni, geneticamente determinate, che colpiscono soprattutto i muscoli del cingolo pelvico e/o scapolare esordiscono di solito tardivamente in età infantile o nell ’ adolescenza. CLASSIFICAZIONE DELLE LGMD

PowerPoint Presentation:

Sindrome di Steinert: distrofia miotonica ad insorgenza tardiva (metà della vita) i sintomi sono evidenti dopo la 3° decade alcuni segni possono evidenziarsi già nella 2° decade. DM inizialmente coinvolge i muscoli distali delle estremità e solo più tardi la muscolatura prossimale precoce coinvolgimento della testa e del collo ptosi e limitazione dei movimenti extraoculari facies caratterizzata da atrofia dei masseteri, degli sterno-cleidomastoidei e dei muscoli temporali fronte aggrottata calvizie frontale La malattia è detta multisistemica per l'interessamento di diversi organi (cuore, apparato digerente, apparato respiratorio, sistema endocrino, ecc).

PowerPoint Presentation:

voce debole, monotona e nasale, difficoltà a parlare per debolezza di laringe e faringe; miotonia: contrazione prolungata di certi muscoli dopo percussione o stimolazione elettrica e ritardo di rilascio dopo contrazione volontaria (stretta di mano); la miotonia può precedere la debolezza muscolare di molti anni; biopsia muscolare: cambiamenti non specifici. Variabilità del calibro delle fibre e presenza dei nuclei al centro delle fibre

Distrofia Miotonica: alterazione molecolare:

Distrofia Miotonica: alterazione molecolare Malattia genetica, autosomica dominante. GENE (cromosoma 19q13.2-13.3): codifica per miotonina protein chinasi (DMPK) . ALTERAZIONE : aumento delle sequenze ripetitive delle triplette GTG, normalmente 9-37, fino a 44-3000. 3 generazioni in una famiglia affetta Il grado di severità aumenta in ciascuna generazione  ANTICIPAZIONE . La nonna è affetta in grado lieve, la madre presenta un viso piccolo con limitate espressioni facciali, il bambino presenta un grado di malattia più severo: ad insorgenza precoce con bocca di forma triangolare semiaperta. Il bambino ha più di 1000 copie ripetute di trinucleotide. 37-50 >1000 50-150

PowerPoint Presentation:

PATOGENESI Nella distrofia miotonica si ha una alterazione molto particolare, in quanto si ha un aumento delle triplette presenti in una regione non codificante del gene DMPK sul cromosoma 19. L ’ RNA messaggero che si forma nei pazienti con DM1 è quindi un RNA alterato, troppo lungo che non riesce ad uscire dal nucleo e vi forma degli aggregati. Le conseguenze di questo comportamento sono : 1. una minor sintesi della proteina DMPK 2. effetto tossico del RNA accumulato nel nucleo della cellula.

PowerPoint Presentation:

Miopatie congenite ipotoniche Ipotonia del lattante o sindrome del bambino floscio: sindrome molto comune che riconosce cause diverse. Può essere: sintomo iniziale di una malattia neuromuscolare; espressione di una paralisi cerebrale infantile; manifestazione di una malattia del connettivo o di un malattia metabolica; il segno aspecifico di una malattia acuta; essere “ fisiologica ” come nel bambino prematuro; distinguibili dalle distrofie, perché non hanno un andamento progressivo; l ’ereditabilità è variabile; molti tipi sono compatibili con lunga speranza di vita, altri causano disabilità per le malformazioni scheletriche. L ’ INQUADRAMENTO DEL LATTANTE IPOTONICO RICHIEDE : • Anamnesi • Osservazione di atteggiamenti e posture • Esame obiettivo generale • Esame motoscopico • Esame muscolare (trofismo e consistenza) • Ricerca dei riflessi osteotendinei (ROT) • Valutazione del tono, della forza muscolare, del trofismo

PowerPoint Presentation:

Miopatie congenite ipotoniche Miopatia nemalinica: presenza all ’ interno delle fibre muscolari di caratteristici corpi a bastoncello costituiti da actina , da alterazioni delle dimensioni delle fibre muscolari. Di questa malattia esistono forme a trasmissione autosomica dominante e una ad eredità autosomica recessiva. In tutte le forme esiste debolezza diaframmatica, talora anche cardiomiopatia progressiva . Miopatia “central core” : malattia autosomica dominante caratterizzata da aree di disorganizzazione miofibrillare povere di mitocondri , danneggiati da una elevata concentrazione intracitoplasmatica di ioni Ca2+. La forma neonatale comporta ipotonia a carico delle regioni prossimali degli arti, ritardo nello sviluppo motorio. GENE MUTATO : RYR1 (cromosoma 19q13,1) IPERTERMIA MALIGNA La NM si associa a 7 geni implicati nella funzione e nella struttura dei filamenti sottili dei muscoli : NEB (2q22), TPM2 (9p13), TPM3 (1q21.2), ACTA1 (1q42.13), TNNT1 (19q13.4), CFL2 (14q12) e KBTBD13 (15q22.31). Kathryn North et al., 2002

PowerPoint Presentation:

Il termine canalopatia indica tutte quelle affezioni nelle quali il difetto che provoca la malattia consiste in una alterazione mutazionale delle componenti proteiche dei canali ionici del muscolo  alterazione del funzionamento della cellula muscolare. Le sindromi principali si manifestano con attacchi improvvisi e reversibili di paralisi e flaccidità ( paralisi periodica ), con anormalità del rilassamento muscolare ( miotonia ) e con affaticabilità . Es: paralisi periodica ipocaliemica che si verifica principalmente nelle donne, legata a bassi livelli di potassio nel siero, legata ad alterazioni del canale del calcio ; paralisi periodica ipercaliemica più frequente nell ’ infanzia e nell ’ adolescenza, scatenata dopo un periodo di attività dall ’ aumentata concentrazione di potassio nel siero, dovuta ad una alterazione del canale del sodio . Miopatie con alterazione di proteine dei canali ionici (CANALOPATIE)

PowerPoint Presentation:

malattia ereditaria in cui l ’ esposizione ad alcuni farmaci, specialmente quelli usati in anestesia, provoca persistente contrazione muscolare, aumento del metabolismo ed ipertermia, che può essere fatale. malattia è causata da difetti del gene che codificano per un canale di rilascio del calcio del reticolo endoplasmatico, detto recettore della rianodina: tale alterazione può essere associata ad altre miopatie congenite. Miopatie con alterazione di proteine dei canali ionici (canalopatie) Ipertermia maligna

Miopatie mitocondriali:

Miopatie mitocondriali Gruppo di malattie caratterizzate dalla presenza di una mutazione a livello del DNA mitocondriale . Poiché il DNA mitocondriale è ereditato dal citoplasma delle cellule della linea germinale materna (oocita), la trasmissione di tali malattie avviene per ereditarietà matrilineare . poliplasmia ereditarietà matrilineare elevato tasso di mutazione eteroplasmia effetto soglia

Miopatie mitocondriali:

Miopatie mitocondriali II I III IV V

Miopatie mitocondriali:

Miopatie mitocondriali La lesione del muscolo scheletrico è caratterizzata dalla presenza di fibre rosse contenenti un gran numero di mitocondri alterati, le fibre assumono un particolare aspetto detto fibre rosse stracciate. L ’epilessia mioclonica è una patologia associata alla presenza di fibre rosse stracciate, trasmessa per via materna associata a ritardo mentale mioclono, atassia e sordità progressiva. Ragged Red Fibers (tricromica) Ematossilina-eosina: CPEO

PowerPoint Presentation:

Malattie mitocondriali: oftalmoplegia esterna progressiva Definizione : forma più comune di malattia mitocondriale, caratterizzata da: ptosi (asimmetrica) oftalmoplegia esterna progressiva disfagia disartria deficit di forza degli arti Eziopatogenesi : AD a trasmissione materna sporadiche per delezioni singole del mt-DNA ( ragged red fibers alla biopsia muscolare) - Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) -

PowerPoint Presentation:

MIOPATIE METABOLICHE DISORDINI DEL METABOLISMO LIPIDICO Deficit di carnitina Deficit di Carnitino-palmitoiltransferasi II (CPT II) Deficit di acil-CoA deidrogenasi a lunga catena (VLCAD) DISORDINI DEL METABOLISMO GLICIDICO: Deficit di Miofosforilasi (Malattia di McArdle) Deficit di Fosfofruttochinasi (associazione con anemia emolitica) Deficit di Maltasi acida : Ipostenia prossimale e deficit respiratorio 2 presentazioni cliniche debolezza muscolare progressiva episodi di debolezza acuta e reversibile affaticamento mialgie ipostenia e rabdomiolisi

PowerPoint Presentation:

Affaticamento precoce : dopo pochi minuti nelle glicogenosi dopo diverse ore nelle lipidosi. Crampi da esercizio muscolare: nelle glicogenosi , picco dopo poche ore; se si continua l ’ esercizio contrattura dolorosa e rabdomiolisi. nelle lipidosi , mialgie (ma non contratture dolorose) anche al di fuori dell ’esercizio: nel digiuno, col freddo, infezioni, anestesia. Rabdomiolisi: Aumento di CK, urine scure, rischio di insufficienza renale.

PowerPoint Presentation:

La miastenia gravis (spesso abbreviata in MG , dal greco myastheneia, “ debolezza muscolare ” , μύς - muscolo, ά - privativo, σθενος - forza, e dal latino gravis, "grave ” ) è una malattia neuromuscolare caratterizzata da debolezza muscolare fluttuante e affaticabilità . È una delle malattie autoimmuni meglio conosciute, e gli antigeni e i meccanismi della malattia sono stati identificati con precisione. La debolezza muscolare è causata da anticorpi circolanti che bloccano i recettori colinergici postsinaptici o le proteine MuSK ( muscle-specific tyrosine kinases ) della giunzione neuromuscolare, inibendo l'effetto stimolante del neurotrasmettitore acetilcolina. La miastenia è trattata con farmaci immunosoppressori e con farmaci anticolinesterasici. MIOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI DEI MOTONEURONI

PowerPoint Presentation:

L'inizio della malattia può essere rapido e improvviso. I sintomi spesso non vengono riconosciuti immediatamente; alcuni pazienti ricevono una diagnosi corretta soltanto dopo più di un anno dall'esordio della malattia. In molti casi, il primo sintomo evidenziabile è la debolezza dei muscoli oculomotori, il paziente si lamenta quindi di vederci doppio (diplopia). In altri casi i primi segni possono essere la difficoltà nella deglutizione e la voce nasale che può diventare quasi incomprensibile. MIOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI DEI MOTONEURONI

PowerPoint Presentation:

POLIMIOSITI (PM): colpiscono solo il muscolo DERMATOMIOSITI (DM): interessano cute e muscolo ; Sia la polimiosite che la dermatomiosite sono associate alla presenza di auto-anticorpi miosite-specifici MIOSITE INFETTIVA (miosite focale interstiziale) è causata da alcuni agenti patogeni come miceti, parassiti, batteri o virus. MIOPATIE INFIAMMATORIE o MIOSITI Papule di Gottron Eritema Sono miopatie caratterizzate da una infiammazione del muscolo documentata tramite esame istologico della biopsia muscolare. Nelle miopatie infiammatorie idiopatiche si osserva una alterazione del sistema immunitario normalmente deputato a difendere l'organismo dagli attacchi esterni. In queste malattie esso attacca erroneamente le cellule muscolari innescando l'infiammazione e danneggiandole. La miosite coinvolge di solito il muscolo striato e solo raramente quello cardiaco.

authorStream Live Help